JPS6212796A - １１−β置換ステロイドおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１１−β置換ヘテ・イド、その　　　　
：製法およびそれを含有する医薬または獣医薬組　　　
　：、、、に□６゜　　　　　　　　　　　　１本発明
化合物は次の式（１） 〔式中、 Ｒ１およびＲ２は共に水素であるかあるいはＲ１および
Ｒ２は一緒になってオキソ基または基−Ｃ■２を形成し
、 Ｒ５は［’！　１−（ｌ！６アルキル、０２−０５アル
ケニルおよび０２−Ｃ５アルキニルから選択され九〇−
６または０−７位における置換基であシ、 Ｒ４は基−（Ｃａ２）ｎ−Ａ−Ｚ［ただしｎは０または
１〜３の整数であり、 Ａは一つの結合であるかあるいはｃ　４−ｃ　７シクロ
アルキル環、フェニル環または０％　ＳおよびＮから選
択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する飽
和または不飽和複素単・環式環を表わし、そして Ｒ９の各々は独立して水素、０１−０６アルキルまたは
フェニルであるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが
結合している窒素原子と一緒になってＯ％ＢおよびＮか
ら選択される１個またはそれ以上のへテロ原子を含有す
る飽和複素ＲＩＱ、　Ｒ１１およびＲ１２の各々は同一
または相異なってもよく、それはｃ　１−ｃ　６アルキ
ルまたはフェニルである）、（、ｌ）基−０−（（！Ｈ
２）Ｉ）−Ｒ１３（ただしｐはＯｌたけ１〜５の整数で
あシそしてＲ９は前述の定義を有する）である　）また
は（、）ハロゲンあるいはハローＣＩ−０６アルキル基
である〕であシ、 Ｒ５はｃ　１−ｃ　６アルキルであシ、Ｒ６はヒドロキ
シでありそしてＲ７は水素、ｃｌ−ｃ６アルキル、Ｃ２
−ｃ５アルケニルまたは０２−Ｃ！　５アルキニルであ
るかあるいはＲ６およびＲ７は一緒になって基−ＣＨ２
を形成する〕 を有する。

また、本発明は式（１）の化合物の医薬上または獣医薬
上許容しうる塩並びに式（１）の可能なすべての異性体
およびそれらの混合物をも包含する。

本明細書中、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基
は分枝鎖状または直鎖状であることができる。ｃ　１−
ｃ　６アルキル基は好適にはＣ１−０５アルキルであシ
、特にメチルまたはエチルが好ましい。Ｃ２’−０５フ
ルケニル基はビニルまたはアリルであるのが好ましい。

ｃ　２−ｃ　５アルキニル基はエチニル、１−プロピニ
ルまたは２−プロピニルであるのが好ましい。

ハロゲン原子は塩素または弗素であるのが好適であり、
特に弗素が好ましい。

ハロー０１−０６アルキル基はり一７１０−またはトリ
ーハローｃ　１−ｃ　６アルキル基であるのが好適であ
シ、特にジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルが
好ましい。

Ｒ４の前記定義においてＡがＣａ−Ｉｃｙシクロアルキ
ル環を表わす場合、これはシクロＲンチルまタハシクロ
ヘキシルであるのが好ましい。

Ａが前述のような飽和または不飽和複素単環式環を表わ
す場合、それはピペリジルまたはピリジル基が好ましい
。

Ａが式（１）に関する前述の定義のようにシクロアルキ
ルまたはフェニルまたは複素単環式環である場合、２は
その環の任意の位置における置Ｒ９の各々は独立してＣ
１−ｃ６アルキルである）を表わす場合−これはＣ１く
４アルキル、特にメチだしＲ８およびＲ９はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって前述の複素単環式環
を形成する）を表わす場合これはピにラジニル、イミダ
ゾリジニル、モルホリノまたはピはリジンでを表わす場
合のＲ１５の定義に当てはまる。２がＲ１０％Ｒ１１お
よびＲ１２は同一であプそしてｃｌ　−ｃ６アルキル基
、特にメチルを表わすのが好ましい。

Ｒ３は０１−（！　６アルキル、特にメチルまたはエチ
ルであるのが好ましい。

Ｒ４は基−（ｃａ２）ｎ−Ａ−ｚ　であるのが好ましい
がただし式中、 １）　　ｎは１．２であるかまたは最も好適には３であ
シ％Ａが一つの結合であシそして２が基する）であるか
、あるいは ２）　　ｎが０であり、Ａがフェニルでありそして義を
有する）であるかまたは（ｉ＋）　−０−（ＯＨ２）Ｐ
−Ｒ１ｓ　　　　　’（ただしｐは１または′２であシ
そしてＲ１！は水の定義を有する）である）であるかあ
るいは（山）　　　　′ハロゲンまたはへローＣ１く６
アルキル基である。

ノである。好ましい一〇−（ＯＨ２）Ｐ−Ｒ１ｓ基はメ
トキ　　　　シ、アミノ−エトキシおよびリメチルアミ
ノー　　　　：“１“７１１・　　　　　　　　　　　
　　　；好ましいハロゲンは弗素でありそして好゛まし
　　　−□い２、。−８，−６ア２ヤ２１つ７．オ。７
ケ２　二：であシ最も好適にはトリフルオロメチルであ
る。　　　・好ましいＲ４の具体例としては例えばジメ
チル　　　□アミノプロピル、ジメチルアミノ−フェニ
ル、ジメチルアミノ−エトキシ−フェニル、メトキシ−
フェニルおよびトリフルオロメチル−フェニルを挙げる
ことができる。Ｒ５は好ましくハ、メチルまたはエチル
であり、特にメチルが好ましい。Ｒ７は好ましくはＣ１
〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ５アルケニルであるかま
たは最も好適にはＣ２−ｃ５アルキニルであり特に１−
プロピニルが好ましい。既に述べたように１本発明はさ
らに式（１）の化合物の医薬上または獣医薬上許容しう
る塩をも包含する。

これらの塩は無機または有機のいずれかの医薬上または
獣医薬上許容しうる酸との塩であることができる。無機
酸の例としては例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸お
よびシん酸を挙げることができ、有機酸の例としては酢
酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、）ん
ご酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、
メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸を挙げること
ができる。

本明細書における式中、長点線（川口）はα−配置すな
わち環の面の下にある置換基を示し、くさび影線（＜）
はβ−配置すなわち環の面の上にある置換基を示し、波
線（〜）は置換基がα−またはβ−配置または両者で存
在しうろことを示している。したがって式が波線（〜）
結合を伴う置換基を有する場合、その式はα−配置だけ
またはβ−配置だけの置換基を有する化合物を表わすこ
とができるか、あるいはその式はα−配置に置換基を有
する化合物およびβ−配置に置換基を有する化合物の両
方の化合物の混合物を表わすことができる。

本発明化合物の好ましい群は、式中Ｒ１およびＲ２が一
緒になってオキソ基を形成しｈ　Ｒ５がＣ１−０６アル
キルで６　り　％　Ｒ４が基−（ＯＬ（２）ｎ−Ａ−Ｚ
　（ただしｎは１〜３の整数であシ、Ａは一つの結合で
あ各々は独立して水素またはＣ１−０６アルキルである
）である）であり＊Ｒｓは０１−０２アルキルであＦ）
、Ｒ６はヒドロキシであプそしてＲ７は０１−Ｃ：　６
アルキル、Ｃ２−ｃ５アルケニルまたはＣ２−ｃ５アル
キニルである式（Ｉ）を有する化合物およびその医薬上
または獣医薬上許容しうる塩である。

本発明化合物の別の好ましい群は、式中Ｒ１およびＲ２
が一緒になってオキソ基または＝　ＣＨ２基を形成し、
Ｒ５がｃ　１−ｃ　６アルキルであり％Ｒ４が基−（Ｏ
Ｈ２）ｎ−Ａ−Ｚ　〔ただしｎは０であり、Ａは７エび
Ｒ９の各々は独立して水素またはＣ１−Ｃ！　ｌ、アル
キルである）あるいは（１）−０−（ｃＨ２）ｐ−Ｒ１
！ｌ（ただしｐは１または２であシそしてＲ１３は水素
または有する）である）あるいは（１ｉｉ）ハロゲンま
たはハロー０１−０６−アルキル基である〕であシ％Ｒ
５□がｃ　１−ｃ　２アルキルであり、　Ｒ４がヒドロ
キシでる　　　　ニジそしてＲ７がＣ１憫６アルキル、
０２−０５アルケニ　　　　”ルまたは０２−Ｃ５アル
キニルである式（Ｉ）を有する　　　　”化合物および
その医薬上または獣医薬上許容しうる塩である。

好ましい本発明化合物の具体例は以下のとお　　　　ｉ
ｊＤ”ｔ’あ、。　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｉト ロβ−メチルー１７β−ヒドロギシ−１７α−（１′−
プロビニル）−１１β−（４−ジメチルアミノ　　　　
：フェニル）　−４，５−９，１０−エストラジェン−
６−オン、 ６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロビニル）−１１β−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチル　　　　
□′アミノプロピル）　−４，５−９，１０−エストラ
ジェノー３−オン、 ６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フ
ロビニル）　−１１β−（４−）リフルオロメチルフェ
ニル）　−４，５−９，１０−二ストラリエンー３−オ
ン、 ６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロビニル）−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエ
トキシフェニル）　−４，５−９，１０−エストラジェ
ン−３−オン、 ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
　−４，５−９，１０−エストラジェン−３−オン、 ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）−１１β−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプ
ロピル）　−４，５−９，１０−エストラジェン−３−
オン、 ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フ
ロビニル）−１１β−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）　−４，５−９，１０−エストラジェン−３−オン
、 ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロビニル）−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエ
トキシフェニル）　−４，５−９，１０−エストラジェ
ン−３−オン、 ６β−メチル−１７β−ヒドロキシー１７α−（１−ソ
ロビニル）　−１１β−（４−メトキシフェニル）　−
４，５−９，１０−エストラジェン−３−オン、６β−
エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フロビニ
ル）　−１１β−（４−ｕメチルアミノフェニル）　−
４，５−９，１０−エストラジェン−６−オン、 ６β−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）−１１β−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチル　　　　
ｉアミノプロピル）　−４，５−９，１０−エストラジ
ェン−３−オン、 ６β−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フ
ロビニル）　−１１β−（４−）　ＩＪフルオロメチル
フェニル）　−４，５−９，１０−エストラジェン−３
−オン、 ６β−エチル−１７β−ヒドロキシー１７α−（１−プ
ロビニ゛ル）−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
エトキシフェニル）　−４，５−９，１０−エストラジ
ェン−３−オン、 ７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）　−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル
）　−４，５−９，１０−エストラジェン−３−オン、 ７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）−１１β−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプ
ロピル）　−４，５−９，１０−エストラジェン−３−
オン、 ７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１ニー
ソロビニル）　−１１β−（４−）　リフルオロメ　　
　　□チルフェニル）　−４，５−９，１０−エストラ
ジェン　　　　ニー３−オン、 ７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチル　　　　
［マ アミンエトキシフェニル）　−４，５−９，１０−ニス
　　　　丼トラジエンー３−オン、　　　　　　　　　
　　　　　　■７α−エチルー１７β−ヒドロキシ−１
７α−（１”□−フロビニル）　−１１β−（４−メト
キシラエニ　　　　′ル）　−４，５−９，１０−エス
トラジェン−３−オン、　　　１６β−メチル−３−メ
チレン−１７β−ヒドロ　　　　［（：。

ト キシ−１７α−（１−プロピニル）−１１β−（４ｉ１
ニージメチルアミノフェニル）　−４，５−９，１０−
工　　　　゛ストラジエン、 ７α−メチル−３−メチレン−１７β−ヒドロ　　　　
Ｉキシ−１７α−（１−プロピニル）−１１β−（４−
ジメチルアミノフェニル）　−４，５−９，１０−エス
トラジエ／。

そして適合する場合には上記化合物の医薬上または獣医
薬上許容しうる塩も包含される。

式（Ｉ）で表わされる化合物は次の弐〇）ｔ （式中Ｒ５、Ｒ４ｓ　Ｒ５％　Ｒ６およびＲ７は前述の
定義を有し、Ｒ’１ｊ？よび助は共に水素であるかまた
は一緒になって保護されたオキソ基または基−ｃｕ２を
形成する）で表わされる化合物を脱水し、そして所望に
より式（Ｉ）の化合物を式■の別の化合物に変換しセし
て／または所望によシ式（１）の化合物をその医薬上ま
たは獣医薬上許容しうる塩に変換しあるいは塩から遊離
化合物を得。

セして／または所望によυ式（１）を有する異性体の混
合物をその単一異性体に分離することからなる方法によ
って製造される。

弐〇）の化合物中、Ｒ′１および助が一緒になって保護
されたオキソ基を形成する場合、オキソ基はアセタール
またはチオアセタール例えばジメトキシアセタール、ジ
ェトキシアセタール、ジメチルチオアセクールまたはジ
エチルチオアセタールとしてかあるいはケタールまたは
チオケタール例えばエチレンジオキシケタールまたはエ
チレンジチオケタールとして、最も好まし　　　　□く
はエチレンジオキシケタールとして保護されうる。

弐〇）の化合物の脱水は例えば鉱酸、好適には濃酸例え
ば塩酸または硫酸であってもよい適当　　　　１゜な脱
水剤あるいはまたスルホン樹脂を用いて実施されうる。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１この反
応は不活性な有機溶媒好ましくは無水の溶媒例えばメタ
ノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサ
ン１にはＶｌｏｌ上ヘキサン中いて、約り℃〜約５０℃
で変化する温度好適には室温で実施されうる。

この反応が、式中Ｒ″１゛および助が一緒になって前述
の保護されたオキソ基を形成する式（…）の化合物にお
ける場合、脱保護は脱水と同時に進行する。

場合によシ式（１）の化合物を別の式（ＩＴ−の化合物
に変換することは以下の既知方法によって実施されうる
。

場合によシ行われる変換とは例えば式中Ｒ１およびＲ２
が一緒になってオキソ基を形成する式（１）の化合物の
式中Ｒ１およびＲ２が共に水素である式（１）の対応す
る化合物への変換であシ得る。この変換は例えば最初に
３−オキソ訪導体（式中□ Ｒ１およびＲ２が一緒になってオキソを形成する　　　
　１篭 式（１）の化合物）をメタノール中そして触媒とし　　
　　」ての三弗化硼素の存在下においてエタンジチオ　
　　　；−ルと反応させて対応する３、３−エチレンー
ジ　　　　１■ チオ−ケタールを得、ついでそれを既知方法に　　　　
（よって還元して式中Ｒ１およびＲ２が共に水素で　　
　　”ある式（Ｉ）の対応する化合物を得ることによっ
て　　　　′釘 実施されうる。特にチオケタールの還元に関す　　　　
ｉる有機化学で記載されている既知方法を使用し　　　
　５て例えば選択還元を得ることができる。例えばＲ，
Ｅ、■ｒｅｌｌｎ（１氏等による「：ｆ、　Ａｍｅｒ、
−ｍ、Ｂｏａ、　Ｊ１９５８、　ｆｉ、　４６０４に報
告された操作による液体アンモニア中のアルカリ金属例
えばＤｉ、ＮａまたはＸを用いたシ、あるいはり、Ｆ、
　Ｐｉｅθ゛θｒ氏による１″゛″、　Ｃｈｅｍ、“°
°°Ｊ二′′５．１９５“Ｋｉｉ［、。

の操作によるラネーニッケルを用いたりするととができ
る。

場合によシ行われる別の変換によれは、式中Ｒ１および
Ｒ２が一緒になってオキソ基を形成する式（［）の化合
物は式中Ｒ１およびＲ２が一緒になって基＝　Ｉ：！Ｈ
２を形成する式（１）の対応する化合物に変換されうる
。この変換は例えば式（φ）３ＰＣ＋）−（Ｈ４・Ｈａ
ｎ（→（式中φはフェニルまたは０１−Ｃ６アルキルで
あシそしてＨａＪｉ＋は臭素または塩素である）で表わ
されるウィツテイヒ試薬での処理により常套手段に従っ
て実施されることができる。

例えばその反応は不活性有機溶媒例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミｒ１またはヘキサメチル
ホスホルアミド中および例えば水素化ナトリウムまたは
カリウムｔ−ブトキシドであることのできる塩基の存在
下、約０℃から使用溶媒の還流温度の間の温度、好適に
は室温で操作しながら僅かに過剰のウィツテイヒ試薬を
使用して実施されうる。

また１式（１）の化合物を場合によ）その塩に変換する
ことおよび塩から遊離化合物を１造することは既知方法
に従って実施されうる。

異性体の混合物を単一異性体に分離するＫは常套手段例
えば分別晶出法またはクロマトグラフィー法に従うこと
ができる。

弐Ｑｌ）で表わされる化合物は １）式（１１） （式中、Ｒ’ｌ　、Ｒ’２、ＲミおよびＲ５は前述の定
義を有し、Ｒ′６はヒト９０キシでありセしてＲ’７は
水素、ｃ　１−ｃ　６アルキル、ｃ　２−（ｊ　５アル
ケニルまたは０２−Ｃ５’アルキニルである）を有する
化合物をＲ４部分含有の有機金属化合物（ここでＲ４は
前述の定義を有する）と反応させて式中Ｒ６がヒドロキ
シでらシそしてＲ７が水素、　Ｃｌ−０６アルキル、（
！２−ＯＳアルケニルまたは０２−Ｃ５アルキニルであ
る式（［Ｉ）を有する化合物を得、ついで所望によシ、
２）式中Ｒ６がヒドロキシであシそしてＲ７が水素であ
る弐〇）を有する化合物を酸化して次の式（転）（式中
Ｒ″１、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述の定義を
有する）を有する化合物を得、ついで３）式（■）を有
する化合物を式（舶メ→−ｏＨ３・ＨＩＬ／−）（ただ
しφおよびＨａｆｉは前述の定義を有する）を有するウ
ィツテイヒ試薬と反応させて式中Ｒ６およびＲ７が一緒
になって基−０Ｈ２を形成する弐〇）を有する化合物を
得ること からなる方法によって製造できる。

式（１）を有する化合物との反応のために使用されるＲ
４部分含有の有機金属化合物は例えば（Ｒ４）２ｃｕｂ
ｔ　ｔＱはＲ４ＩａｉまたはＲ４Ｍｇ！（ただし！　　
　　　’はハロゲン、好適には塩素、臭素または沃素で
ある）であることができる。

この反応は例えばＧ、　Ｔｅｕｔｓｈ氏による「Ｔｅｔ
ｒ。

Ｌｅｔｔ、Ｊ　２２，２０２１（１９７９）に記載ノ既
知方法に従）　　　　　’て第一銅塩の存在下で実施す
るのが好ましい。　　　　□式（ＩＶ）を有する化合物
を得るための、式中Ｒ６がヒドロキシであシそしてＲ７
が水素である式（ＩＩ）を有する化合物を場合により酸
化するのは既知酸化法に従って例えば室温でトリフルオ
ロ酢酸の存在下ジシクロへキシルーカルボジイミＶお　
　　　□よびピリジンを用いて実施されうる。式（ＩＩ
／）の　　　　□化合物と式（約３Ｐ←）−０Ｈ３・鼠
（−七表わされるウィン　　　　゛テイヒ試薬との間の
反応に関しては、式中Ｒ１およびＲ２がオキソ基を形成
する式（１）で表わされる化合物における類似反応につ
いて前述したのと同様の条件に従うことができる。

式（１）で表わされる化合物は式（Ｖ）（式中Ｒ’１　
ｓ　Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’６およびＲ１７は前述の
定義を有する）で表わされる化合物のエポキシＹ化によ
って一製造されうる。このエポキシド化反応は例えばり
、　Ｎｅｄｅｌｅｃ氏による［Ｂｕｌｌ、　８ｏｃ。

ｃｈｉｍ、Ｊ　Ｆｒａｎｃｅ　７，２５４８．（１９７
０）に報告のような既知方法に従って実施されうる。式
（Ｖ）で表わされる化合物は以下の工程 １）式（Ｖｌ） （式中Ｒ３およびＲ５は前述の定義を有し、Ｒ″６は遊
離またはエステル化されたヒドロキシであシそしてＲａ
７は水素である）で表わされる化合式３ （式中Ｒ５，Ｒ５、Ｒ’６およびＲ″７　は前述の定義
を有する）で表わされる化合物を得、 ２）式（■）の化合物中における遊離カルボニル基の保
護を行って式（■） （式中Ｒ５，Ｒ５，Ｒ’６およびＲ“７は前述の定義を
有しそしてＲａ１およびＲ’２　　は−緒になって保護
されたオキソ基を形成する）で表わされる化合物を得、
そして ３）場合により式（■）の化合物を式（Ｖ）の化合物に
交換すること からなる多段階操作によって得ることができる。

Ｒａ６がエステル化されたヒドロキシである場合それは
例えばｃ２−ｃ７脂肪族または芳香族カルボン酸例えば
酢酸または安息香酸でエステル化されつる。式（ＶＪ）
で表される化合物の臭素化および脱臭化水素化は既知方
法により、例えば臭素、ヒリジンヒドロブロマイドペル
プロマイドあるいはピリジン中のピロリジンヒドロブロ
マイドペルブロマイドと反応させついで適当な塩基で処
理することによって実施されつる。式（■）の化合物中
の遊離カルボニル基の保護は既知手段に従って実施され
つるが、ケタール化による保護を実施するのが好ましい
。例えば触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸および場合に
よりエチルオルトホルメートの存在下におけるエチレン
グリコールとの反応のような常套の条件に従う。

場合により行なう式（■）の化合物の式（Ｖ）の化合物
への変換には例えば次の変換がある。これらは任意の好
ましい順序で実施されうる。

＆）式中Ｒ＃６がエステル化されたヒドロキシである式
（■）の化合物を鹸化して式中Ｒ’６が遊離ヒドロキシ
でありｈ’ａｉが水素でアシ、そしてＲ’ｌおよびＲ’
２が一緒になって保護されたオキソ基を形成する式（Ｖ
）の化合物を得る、ｂ）上記ａ）で得られた式（ｖ）の
化合物を酸化して対応する１７−オキソ−誘導体を得、
ついでｘｉ′Ｉ　７（ただしｆ”　、はＣ１−０６アル
キル、０２〜Ｃ５アルケニルまたはＣ２”−’０５アル
キニルである）部分を有する有機金属試薬を用いて１７
−オキソ基に求核性付加を行って式中１Ｒ′６が遊離ヒ
ドロキシであシそしてＲ’７がｃｌ−ｃ６アルキル、ｃ
　２−（ｌ！５アルケニルまたはｃ２Ｓ−ｃ５アルキニ
ルでありセしてＲ１１およびＲ’２が一緒釦なって保護
されたオキソ基を形成する式（Ｖ）の化合物を得る、 ｃ）　　Ｒ’１およびＲ’２あるいはＲ１１およびＲ’
２により表わされる保護されたオキソ基での還元でＲ′
１およびＲ″２が共に水素である式（Ｖ）の化合物を得
るか、または ＋１）　　Ｒ’１およびＲ″２またはＲ’ｌおよびＲ１
２によシ表わされるオキソ基を脱保護しついで式（φ）
３ｐ←）−ＣＨ３・ＨａＡ（−）　（式中φおよびＨａ
Ａは前述の定程を有する）で表わされる化合物とのウィ
ツテイヒ反応を行って式中Ｈ１１・およびＲ’２が一緒
になって基−ＣＨ２を形成する式（Ｖ）の化合物を得る
。

前述のこれら変換は慣用の手順に従って既知方法によっ
て実施されうる。特に１例えば鹸化反応ａ）は既知方法
に従ってアルコール（例えばメタノール）媒体中アルカ
リ金属（例−えはリチウム、ナトリウムまたはカリウム
）水酸化物を用いて実施され得る。一方ｂ）　、　ｃ）
およびｄ）で示された各反応については類似反応に関し
て本明細書中に前述したのと同様の条件に従うことがで
きる。

特に、例えば式中Ｒ’６が遊離ヒドロキシであシそして
Ｒ’７が水素である式（Ｖ）を有する化合物の、対応す
る１７−オキソ誘導体を得るための酸化は（式■）の化
合物の製造について前述したのと類似の方法で実施され
うる。同様に、前記１７−オキソ基上での求核性付加は
例えば式％式％（ しａＬ′、およびＸは前述の定義を有する　）で０表わ
される有機金属試薬を用いて、式（ＩＩ［）の化合物と
類似有機金属化合物との間の反応について前述したのと
類似の方法で操作して実施されうる。

式（Ｍ）の化合物は式（Ｋ） ハ３ （式中Ｒ３，Ｒ５，Ｒ’６およびＲ′７は前述の定義を
有する）の化合物を、例えば前述のケタール化によって
保護することによシ得ることができる。

それぞれ式（Ｘａ）および式（ＸＩ））（Ｘａ）　　　
　　　　　（Ｘｂ） （式中Ｒ’ｊ、Ｒ’２．　Ｒ３，Ｒ５，Ｒ’４およびＲ
’７は前述の定義を有する）で表わされるΔ５　（１０
）およびΔ５（６）異性体の混合物が得られる。Δ５　
（１０）異性体は例えば分別晶出またはクロマトグラフ
ィーによシ混合物から分離され、ついで常套法でオ　　
　　□キソ基において脱保護される。

あるいはまた、式（■）の化合物は式（ＸＩ）（式中Ｒ
″１、Ｒ′２、朗、Ｒ５、Ｒ＃６およびＲ’７は前述の
定義を有する）を有する化合物を脱水しついでオキソ官
能基の保護基を除去することによシ得ることができる。

脱水は例えば日ｏａｎ２　、　ｐ２ｏ５およびジシクロ
へキシルカルボジイミドから選　　　　□択される脱水
剤を用いて、例えばピリジン、テ　　　　・トラヒドロ
フラン、メチレンクロライＶまたはベンゼンのような不
活性無水溶媒中で操作して　　　　□実施されうる。

オキソ官能基の保護基の除去は通常の方法で　　　　：
好ましくは穏和な条件下、例えばアセトン水溶液中の酢
酸またはぎ酸または蓚酸を用いて行うことができる。

式（ＩＸ）で表わされる化合物は既知化合物であるか（
Ｒ，Ｖｉｌｌｏｔｔｉ　、「：Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ
、　８ｏｃ、Ｊ８１゜４５６６　（１９５９）およびＪ
、　ＩＰ、　Ｇｒｕｎｗｅｌｌ、「Ｅｌｔｅｒｏｉｄａ
Ｊ２７、ゑ、７５９　（１９６５）　］あるいは既知方
法によって製造されうる。

また１式（Ｍ）で表わされる化合物は既知化合物である
かあるいは既知化合物から既知操作に従って製造されう
る。

本発明化合物は抗プロゲステロンおよび抗グルココルチ
コイド活性を示す。

本発明化合物は試験管内においては、ラビットの子宮の
プロゲステロン受容器およびラットの胸腺のグルココル
チコイド受容器に対して親和力を有することが見出され
たが、しかしながら生体内投与後は何ら拮抗作用を伴わ
ずにプロゲステロン拮抗質およびグルココルチコイド拮
抗質になることが見出された。

黄体ホルモン様活性および抗黄体ホルモン様活性はラビ
ットにおいてＭｅ　Ｐｈａｉｌの方法（Ｊ。

Ｐｈｙθ１０１．星、　１４５．１９３４　）　　に従
って子宮粘膜の増殖を測定することにより評価された。

化合物は、単独および標準投与量のプロゲステロンと一
緒に、異なった投与量において連続４日間投与した。

グルココルチコイドおよヒ抗りルココルチコイＶ活性は
ラットでＧ、Ｐ、　Ｇｕｔｈｒｉθの方法（］！：ｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ＩＪＩＺ、　１３９３．１９８
０　）に従って肝臓グリコーゲン蓄積試験において評価
された。　　　　□１４時間絶食させたラットを単独（
グルココルチコイド活性）および標準投与量のグルココ
ルチコイｒデキサメタンンと一緒（抗グルココル　　　
　□チコイド活性）のこれら化合物の異なる投与量で処
理しそして７時間後に殺害した動物中において肝臓グリ
コーゲンを評価した。

プロゲステロンはヒトの妊娠の確立および保持における
大切なホルモンであ）モしていくつかのホルモン起因性
腫瘍中に包含されている。

すなわち１本明細書化合物の抗プロメステロン活性のた
めにそれらは月経周期の黄体相中に投与する場合には月
経を誘発し、卵着床時に投与する場合には卵着床を防止
しそして妊娠初期に投与する場合には流産を誘発するの
に有用であシうる。

さらに、本発明化合物はホルモンの平衡失調の抑制に有
用であ〕、また例えば乳癌および子宮内膜癌のようなホ
ルモン起因性腫瘍の治療のための抗腫瘍剤として有用で
あシうる。

抗グルココルチコイド活性のために本発明化合物はまた
、例えばグルココルチコイＶ分泌過　　　　：多、老化
一般および高血圧症の治療にも有用で　　　　：ある。

本発明化合物は任意の適当な方法、例えば経口的、非経
口的（例えば静脈内注射または注入　　　　１または筋
肉内注射による）、膣内または局所的１： に投与できる。　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　］（□ 本発明化合物には経口投与が特に適切である。　　　　
；シ 何故外らば式（１）の化合物中のＣ−６ｔたはＣ−７［
１′ 位ＫＨ！＠換基が存在することにより経口ルート　　　
　［５“１”ｉ　＊　（［：　−ｇ　ｈ　、２．２５−
　ｂ　”ｔ’　、り　、２）・　　　　　１投与量は治
療すべき患者の体重、年令、状態　　　　□および病歴
に強く左右される。経口投与のため　　　　□の投与量
範囲は例えば数日間にわたシ１日につ　　　　き１■７
１社、１２ＬＬ−り００！！ｉｔｆ　１　（ｌｖ〜４０
０！？　　　　　、、あってもよい。

（・ 本発明の医薬組成物は通常、常套法に従って　　　　（
調製されそして薬学的に適当な形態で投与される。

例えば錠剤およびカプセルのような固形物経口剤形は活
性化合物と一緒に希釈剤例えばラクトース、テキストロ
ース、サッカロース、セルロース、コーンスターチおよ
び馬鈴薯殿粉、潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カ
ルシウムおよび／またはポリエチレングリコール類、結
合剤例えば殿粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、離解剤例えば殿粉、アルギン酸、アルギネート
、ナトリウム殿粉グリコレート、起泡剤混合物、染料、
甘味剤、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート類、
ラウリルスルフェート類および製剤に使用される一般に
無毒性であシかつ薬理学的に不活性な物質を含有しうる
。

前記製剤は既知方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、
糖コーティングまたはフィルムコーティング操作によっ
て製造できる。

経口投与用液体分散液は例えばシロップ、乳液および懸
濁液であることができる。

シロップは担体として例えばサッカロースまたはグリセ
リンおよび／またはマンニトールおよび／ｉたはソルビ
トールと一緒のサッカロースを含有することができ、特
に糖尿病患者に投与されるべきシロップは担体として、
グルコースに代謝されないかあるいは極く少量しかグル
コース例えばソルビトールに代謝されない物のみを含有
しうる。前記懸濁液および乳液は担体として例えば天然
ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、／−？クチン、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポ
リビニルアルコールを含有しうる。

筋肉内注射用の懸濁液または溶液は活性化合物と一緒に
薬学的に許容しうる担体、例えば滅菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール類例えばプロピレングリ
コールおよび所望によシ適当な量のリドカイン塩酸塩を
含有しうる。

膣内投与用錠剤は活性化合物と一緒に薬学的に許容しう
る担体例えばココアバター、ポリエチレングリコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性
剤またはレシチンを含有することができる。

局所用組成物例えばクリーム、ローションまたはＲ−ス
トは例えば活性成分を常用の油性または乳化性賦形剤と
混合することによって調製されうる。

以下に本発明を実施例によシ説明するが、本発明はそれ
らによって限定されるものではない。

実施例中、　ＴＨＥＩ’％ＤＭＥＩＯおよびＴＬＣの略
語はそれぞれテトラヒドロフラン、：）メチルスルホキ
シＶおよび薄層クロマドグ２フイーを表わす。

実施例　１ １９０−ピリジン中の１９−ツルー５α−ヒドロキシ−
６β−メチル−３−オキソ−１７β−ヒドロキシアント
ロスタン−５，３−エチレンジオ　　　　：キシー１７
−アセテート（１２，６９ｆ）のスラリーを外部浴で冷
却しついでその容器中に攪拌下１２．７ｄ　５ｏｃｘ２
を滴加し、温度を５℃以下に保持　　　　゛、え。６カ
。９７よ、ヤ。１ｏヤ１０Ｇ□□　　１；しついで水（
２００ｍ）を加えそしてその水性層　　　　□を酢酸エ
チルで数回抽出した。有機相を水洗し、　　　　□１ａ
２Ｅ１０４で乾燥しついで溶媒を除去して１４．２９の
粗６β−メチルー１７β−ヒドロキシ−５，１０−工　
　　　”□ストレン−３−オン−５，３−エチレンジオ
キシ−１７−７セテ）　［ＮＭＲ（ＯＤＣｊ！５）δ：
　０．８１（３Ｈ。

ｓ）、１．０５（３■、ａ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、
１９８（４Ｈ，ａ）、４．６６　（Ｉ　Ｈ。

ａａ）　：］を得た。

上記粗生成物を１３０−ジエチルエーテル中に溶解しそ
してその溶液を６４０−の６５％酢酸水溶液で熟理しつ
いで室温（２０℃）で２４時間攪拌した。反応混合物を
１．３４！の水で希釈しそして酢酸エチルで数回抽出し
た。

有機相を乾燥し、溶媒を真空中で除去しそして酢酸をシ
クロヘキサンとの共沸混合物で蒸留した。粗生成物を、
溶離剤としてジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン（１：１
）を使用してシリカゲル上で精製して７．８５　Ｆの綿
棒な油性６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−５，１０
−ニストレン−３−オン−１７−アセテート（ｎｕｎ（
ｃｎｃｌｇ）δ：α８４　（３Ｈ，θ、ｃ１ａ）、１．
０４（３Ｈ，ｄ、Ｃ！６）、加４（３■、８）、２．６
５（ＩＨ劃、Ｃ４）、２．９８（１１１，ａ、ａｎ）、
４．６５（ＩＨ，ａａ、０１７）　　）を得た。

同じ方法を使用して以下の化合物 ６β−エチル−１７β−ヒＶロギシー５，１０″″１ス
トレン−３−オン−１７−アセテート、６β−ｎ−プロ
ピル−１７β−ヒドロキシ−５，１０−ニストレン−３
−オン−１７−アセテート、６β−イノプロピル−１７
β−ヒＶロキシー５，１〇−ニストレン−３−オン−１
７−アセテートが製造された。

６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−５，１０−ニスト
レン−３−オン−１７−アセテート（７，１５９）を５
００−の乾燥ベンゼン中に溶解しついで５０ｆの塩基性
Ａ１２０Ｂを加えた。その混合物を加温して１時間還流
した。前記Ａｎ２ｏ５を戸遇しそして溶媒を除去すると
粗６α−メチルー１７β−ヒドロキシ−５，１０−ニス
トレン−３−オン−１７−アセテ−）（７，１ｆ）が得
られた。これを酢酸エチル：ｎ−へキサン（に１）を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィーＫかけて精製
すると４Ｆの純粋表６α−メチルー１７β−ヒドロキシ
−５，１０−ニストレン−３−オン−１７−アセテート
（油状物）が得られた。

実施例　２ 乾燥窒素雰囲気中、外部浴で冷却しながら操作して５８
０−の乾燥ピリジン中の６β−メチル−１７β−ヒドロ
キシ−５，１ｏ−ニストレン−３−オン−１７−アセテ
ート（ｚ８５り）の溶液に９．９ｆのピリジニウムヒド
ロブロマイドベルプロマイドを滴加した。この混合物を
１５分間攪拌しついで５０℃で加温しそして１時間攪拌
した。

反応混合物を５００ｐｊの水中で急冷し、９８％ａ２ｓ
ｏ４で声２の酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。゛
ついで有機相を乾燥し、溶媒を真空中で除去した。つい
で粗６β−メチルー１７β−ヒドロキシ−４，５−９，
１０−エストラジェン−３−オン−１７−アセテートを
、ジエチルエーテル　　　　：：ｎ−ヘキサン（６：４
）を使用しながらシリカゲル上でりｐマドグラフィーに
かけて４１２ｆの　　　　：純粋な６β−メチル−１７
β−ヒドロキシ−４，５′−９，１０−エストラジェン
−３−オン−１７−ア　　　　□セテートを白色結晶と
して得た。融点９７〜９９　　　　　′℃、σｖ（ｍｔ
ｏａ）λｍａｘ−３０にε−１９，４２９、〔αＩＤ−
−２１５°　　　　　）（０−１、ＣＨＣＬ３　）、Ｎ
ＭＲ（ＯＤ０１３）δ：０．９２（３Ｈ，ｓ）、１．０
４（３Ｊ（１）％　２ｎ２（３Ｈ・“ゝ・““３′８・
“０・５．７０（ＩＩ・°２・　　　　　；ｆ″ｌ＊ｎ
！！１Ｔｈｆｌ；Ｋｆｅ）？Ｊ！Ｔｆ）ｚｘ　）−５ｄ
ｘ　ｙ＠　　　　、□導体が製造された。

６β−エチル−１７β−ヒドロキシ−４，５−９，１０
１−エストラジェン−３−オン−１７−７セテー　　　
　□ト、 ６α−メチル−１７β−ヒドロキシ−４，５−９，１０
−エストラジェン−３−オン−１７−アセテート、 ７α−メチル−１７β−ヒトｏ−？シー４　、５−９．
１０−エストラジェン−３−オン−１７−アセテート、 ７α−エチル−１７／−ヒドロキシ−４，５−９，１０
−エストラジェン−３−オン−１７−アセテート、実施
例　３ １００−の乾燥ｃＨ２ｃｉ２中の６β−メチル−１７β
−ヒドロキシ−４，５−９，１０−エストラジェン−３
−オン−１７−アセテート（９，２ｆ　）の溶液に６．
３−のエチレングリコール、７．５ｍｇのオルトぎ酸エ
チルおよび０．２４ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加え
ついで混合物を４０℃で加温しそして１．５時間攪拌し
た。

反応混合物をトリエチルアミンで中和し、１００ゴの酢
酸エチルで希釈しそして飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し
乾燥した。ついで溶媒を除去して１０ｆの粗６β−メチ
ルー１７β−ヒドロキシ−５，ｆＯ−９，１１−エスト
ラジェン−３−オン−３，３−エチレンジオキシ−１７
，−アセテートを得た°。粗生成物を１５０ｄメタノー
ル中に溶解しそして６ｆ水酸化リチウムおよび５０−の
水で処理した。この溶液を室温で１．５時間攪拌しつい
で２Ｎ　ＨＣｆ！、で中和した。メタノールを留去しそ
して残留物を酢酸エチルで抽出した。

有機相を乾燥しついで真空中で蒸発して９．７１の６β
−メチル−１７β−ヒドロキシ−ｓ、１ｏ−９，１１−
エストラジェン−３−オン−３，３−エチレンジオキシ
を得た。６０−の乾燥ＤＭＳＯ／ベンゼン（１：１）混
合物中の＆４４ｆの粗６β−メチルー１７β−ヒドロキ
シ−５，１０−９，１１−エストラジェン−３−オン−
３，３−エチレンジオキシの溶液に１２．１　ｆのジシ
クロへキシルカルボジイミド、１．５７ｄのピリジンお
よびＣＬ７７−のトリフルオロ酢酸を加えついでその混
合物を２０℃で５時間攪拌した。酸化完了後（ＴＬＣモ
ニターによる）、混合物を９０ｄのベンゼンで希釈し、
固形物を吸引濾過しそして有機相を真空中で蒸発させた
。得られた粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけて（溶離剤としてジエチルエーテル：ｎ−ヘキ
サン：トリエチルアミン５０：５０：１２を使用）５．
７４ｆの純粋な６β−メチル−５，１０−９，１１−エ
ストラジェン−３，３−エチレンジオキシ−３，１７−
ジオンを得た。

Ｃａ）ｎ−＋−２６７°（ｃ＝１　、　ｃＨｃ４＝　）
、ｎＭｕ（ａＤａｌ！ｘ）δ：０．８８（５１１゜８）
、１．１２（３Ｈ，ａ）、五９Ｂ（４Ｈ，ｓ）、５．５
６（ＩＨ，ｍ）。

同様な操作に従って下記化合物が製造された。

６β−エチル−５，１０−９，Ｈ−エストラジェン−３
，３−エチレンジオキシ−３，１７−ジオン。

６β−プロピル−５，１０−９，１１−エストラリ二ン
ー３，５−エチレンジオキシ−３，１７−ジオン、　　
　　■６α−メチル−５，１０−９，１１−エストラジ
エ　　　　ｆｙ　−５，５−ｘｆｖｙジオ＋ｙ　−５，
１７−ジ：ｋｙ、　　　　　１６α−エチル−５，１０
−９，１１−エストラジエ　　　　］■ ノー３．３−エチレンジオキシ−３，１７−ジオン、　
　　　１７ａ−メチャー５．１０−９．１１−エユトラ
ジェ　　　　；７−　！１，３−　Ｚヶｖ７ジオヤー、
ｉ−ｓ、１７−ジオ７、　　　！７α−エチルー５．１
０−９．１１−エストラジエ　　　　”ノー３，３−エ
チレンジオキ７−３．１７−ジオン。

実施例　４ 乾燥ＴａＦ′（１２０ｍｇ）中のエチルマグネシウム　
　　　１プロマイｒの２．２Ｍ溶液中に塩化カルシウム
上　　　　□・で乾燥したメチルアセチレンを入れて、
３０℃で外部７−％″″″′浴１冷却し７がら２時間　
　　　ｉ［泡立た、た。つぃア乾燥アヤゴ、雰囲気下、
２１の混合物中に３５−の乾燥ＴＨｔＦ中ａ６ｆの６β
　　　　１）一メチルー５．１０−９．１１−エストラ
ジェン−３、３ｉ：−エチレンジオキシ−３，１７−ジ
オンの溶液を流加した。反応混合物を１時間攪拌しつい
で５００−の氷水／ＮＨ４Ｃ℃混合物中で急冷しそして
ジエチルエーテルで数回抽出した。

有機相を水洗し、乾燥しそして溶媒を除去した。粗残留
物を溶離剤として酢駿エチル：ｎ−ヘキサン（１０：９
０）を使用してＪ２０＝上で精製してａ７Ｆの純粋な６
β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロ
ピニル）　−３，３−エチレンジオキシ−５，１０−９
，１１−エストラジェン−３−オンを得た。〔α）Ｄ−
＋１６１°（ｃ−１，０ＦＩＯハ）、ｎｕｎ（ｅｎｃｐ
、ｓ）δ：０．８４（３Ｈ，ｓ）、１．０９（１，ａ）
、１．８３（３Ｈ，ｓ）、！ｂ９８（４Ｊｏ）、５．５
５（ＩＪｍ）。　　　　′同様な操作に従って下記の化
合物が製造された。− ６β−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フ
ロビニル）　−３，３−エチレンジオキシ−５，１０−
９，１１−エストラジェン−３−オン、６β−プロピル
−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−−７’ロピニル
）　−３，３−エチレンジオキシ−５，１０−９，１１
−エストラジェン−３−オン、６α−メチル−１７β−
ヒト′ロキシー１７α−（１−ソロビニル’）　−３，
３−エチレンジオキシ−５，１０−９，１１−エストラ
ジェン−３−オン、６α−エチル−１７β−ヒドロキシ
−１７α−（１−フロビニル）　−３，３−エチレンジ
オキシ−５ｊＯ，−９，１１−エストラジェン−３−オ
ン、７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１
−フロビニル）　−５，３−エチレンジオキシ−５，１
０〜９．１１−エストラジェン−３−オン、７α−エチ
ル−１７β−ヒＶロキシー１７α−（１−フロビニル）
　−３，３−エチレンジオキシ−５，１０−９，１１−
エストラジェン−３−オン。

メチ２アゞチ″の代わシにアゞチ′ンを用　　　　。

いる以外は同様な操作に従って下記の対応するエチニル
化合物が製造され□た。

６β−メチル−１７β−ヒＶロキシー１７α−エチニル
−３，３−エチレンジオキシ−５，１０−９，Ｉｆ−エ
ストラジエンー３−オン、 ６β−エチル−１７β−ヒｒロキシー１７α−エチニル
−３，３−エチレンジオキシ−５，１０−９，１１−エ
ストラジェン−３−オン、 ６β−プロピレン−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチ
ニル−３，３−エチレンジオキシ−５，１０−９，１１
−エストラジェン−３−オン。

６α−メチル−１７β−ヒＶロキシー１７α−エチニル
−３，３−エチレンジオキシ−５，１０−９，１１−エ
ストラジェン−３−オン、　　′ ６α−エチルー１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル
−３，３−エチレンジオキシ−５，１０−９，１１−エ
ストラジェン−３−オン、 ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−工　　　
　１チニルー３，３−エチレンジオキシ−５，１０−９
，１１。

−ｘ　Ｘ　）　９　、ｚ　ｙ　−３−オ７、　　　　　
　　　　　・□７α−エチルー１７β−ヒドロキシ−１
７α−エチニル−３，３−エチレンジオキシ−５，１０
−９，１１−エストラジェン−３−オン。

実施例　５ １ｏ　Ｏｓｄ　ｃａ２ｃｎ２中のるβ−メチル−１７β
−ヒト、ヤ７−１７゜（１−プ。ピ＝２）　−３，３−
エ　　　　エチレンジオキシ−５，１０−９，Ｈ−エス
トラジェ　　　　□ノー３−オフ　（７，７８ｆ　’）
の溶液を一り℃〜−１０ｃ’に冷却し、これを４．７８
ｆのｍ−クロ口過安息香１酸で少しずつ処理しそして４
５分間攪拌した。

ついで攪拌しながら４．６２ｆのに２ＣＯ４ｌを加え、
そ　　　　１のスラリーを放置すると３０分後に室温に
昇温　　　　″した。

固形物を涛過し、有機相を酢酸エチルで希釈　　　　□
し、そして５　ｒｉｂ　ＭａＨＣＯ３水溶液で洗浄しつ
いで乾燥し、溶媒を除去した。

溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルア
ミン（７０：３０：α２）を使用してシリカゲル上で粗
生成物をクロマトグラフィーにかけて五８５２の６Ｉｉ
−メチル−５，１０−α−エポキシド−１７β−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル）　−３，３−エチレ
ンジオキシ−９，１１−ニストレン−３−オンを得た。

〔α１１）−−１，１°（ｃ−１゜ＯＨ（！１５）、ａ
ｍＲ（ａｐｃＡｇ）δ：α８３（３Ｈ，ｓ）、１．１４
（３Ｊｄ）、１．８５（３Ｈ，ｓ）、！Ｌ９２（４Ｈ，
ｍ）、６．０４（ＩＨ，ｍ）。

同様な操作によシ、実施例４に記載の化合物の５．１０
−α−エポキシド誘導体を製造した。

実施例　６ ＴＨｙ（２４０ｄ）中のｐ−ジメテルアミノーフェニル
ーマグネシウムプロマイドの１Ｍ溶液を乾燥窒素雰囲気
下−３０℃に冷却しついでこれに１．２０ｆのＣｕＣＱ
を加えた。混合物を２０分間攪拌しついで一３０℃で外
部浴で冷却しながら８〇−ＴＨＦ中の１５ｆ　６β−メ
チル−５，１０−α−エポキシド−１７β−ヒドロキシ
−１７α−（１−プロピニル）　−３，３−エチレンジ
オヤシ−９，１１−ニストレン−３−オンの溶液を滴加
した。

温度を一３０℃に１時間保持しついで放置して室温に昇
温させた。混合物を５００−の氷冷Ｎシロ２溶液で急冷
しそして酢酸エチルで抽出した。その有機相を飽和Ｎａ
ｃｊ！水溶液で洗浄し、乾燥しそして溶媒を除去した。

粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル：
トリエチルアミン（６０：４０：０．２　）を使用して
シリカゲルカラム上で精製して１４．１Ｆのるβ−メチ
ル−５α、１７β−ジヒドロキシ−１７α−（１−フロ
ビニル）　−１１β−（４−Ｕメチルアミノフェニル）
　−３，３−エチレンジオキシ−９，１０−ニストレン
−３−オンを得た。〔α〕っ＝−１３°（ｃ＝１　、　
ｃａｃｒｔ八１１コへｍ（ＣＤＯｆｉ５）δ二（１４４
（３Ｈ，ｓ）、１．０５（３ａ、ａ）、１．９６（３Ｈ
，８）、２．９０（６Ｈ，ｓ）、４．００（４１，ｍ）
、　４．１６（１Ｆ１ｍ）、６．７０（２ＥＩ、ｄ）％
　７．１０（２Ｈ，ｄ）。

実施例　７ ＴＨｔｐ（８０ｍ）中の３−　（Ｎ、Ｎ’−ジメチルア
ミノ）−プロピルマグネシウムプロマイＶの冷却した１
Ｍ溶液に４０　ｄ　ＴＨＦ中に溶解したａ４０ｆのジメ
チルスルフィ）’−ＣｕＢｒ錯体を乾燥窒素雰囲気下で
加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌しついで２５ｍＴ
ＨＦ中の６β−メチル−５，１０。

α−エポキシド−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−
プロピニル）−３，３−エチレンジオキシ−９，１１−
ニストレン−３−オン（５Ｆ）の溶液を滴加した。

反応混合物を０℃で２時間攪拌し、ついで放置して室温
に昇温させそして２００−の水冷した２０チ塩化アンモ
ニウム溶液で急冷した。

この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し乾燥した。つ″′溶媒を減ＥＥ？
３＊Ｌ−’ｌ［Ｅ酸物６４７・ｚｔ’ｔ、　　　　１を
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて　　　ｌ［ シクロヘキサン：酢酸エチルニトリエチルアミ　　　　
１ン（５０°：５０：０．２）で溶離して五４ｆの６β
−１メチル−５α、１７β−ジヒドロキシ−１７α−（
１−！合 プロピニル）−１１β−（３−ＩＪ、Ｎ−ジメチルア　
　　１ミノプロピル”）　−３，３−エチレンジオキシ
−９，１０−ニストレン−３−オンを得た。ＮＭＲ（Ｃ
Ｄｄ５）　　　　’ム δ：ＣＬ４５（３Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，（１）、
１．９０（？ＩＨ，８）、２．２５（６ＦＩ、Ｂ＞％　
　　　　　’４、。。、４Ｈ２゜３．４．１５（ＩＨ，
ｍ）。　　　　　　　　　　！実施例　８１ 乾燥アルゴンの不活性雰囲気中においてＴＨＦ（４０ｍ
）中の１）−）リフルオ口メチル−フェニ　　　１ルー
マグネシウムブロマイドの１Ｍ溶液を一２５１℃に冷却
し、これに０．２２ｆのａｕｃｌを加えた。混　　　１
金物を１０分間攪拌し、これに２０１１１／乾燥’ｒＨ
ＩＦ中の６β−メチル−５，１０−α−エポキシド′−
１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−３
，３−エチレンジオキシ−９，１１−ニストレン−３−
オン（２，５ｆ）の溶液を滴加し、その間温度を一２５
℃に保持した。この溶液を９０分攪拌し、ついで反応混
合物を１００−の５　％　ＮＦ１４Ｃλ水溶液および氷
で急冷した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、
有機相を飽和塩水溶液で洗浄しついで乾燥させた。溶媒
を減圧で除去し、残留物を溶離剤としてメチレンクロラ
イド：メタノール（９０：　１０）を使用してシリカゲ
ルクロットグラフィーによシ精製して１．８ｆの６β−
メチル−５α、１７β−ジヒげロキシ−１７α−（１−
プロピニル）−１１β−（４−）　１，１フルオロメチ
ルフエニル）　−３，３−エチレンジオキシ−９，１０
−一エストレンー３−オンヲ得り。ＮＭＲ（ｃＤＩＩ＝
）δ：α４５（３Ｈ，ｓ）、ｔ［１４（３Ｈ，ａ）、１
．９６（３Ｈ，ｓ）、４．００（４Ｈ，ｍ）、４．１５
（ＩＨ，ｍ）％６．７１　（２Ｈ，ｄ）、７．１０（２
Ｈ，ｄ）。

実施例　９ １５−乾燥ＴＨＦ中のジメチルスルフィドＣ！ｕＢｒ錯
体（４，２Ｆ）の溶液に乾燥窒素雰囲気下、反応温度を
外部冷却浴で０℃に維持しながらＴＥＩＦ中の４−　（
Ｎ、Ｎ　−’３メチルアミノエトキシ）−７エ二ルマグ
ネシウムプロマイドの１Ｍ溶１４０−を滴加した。３０
分攪拌後２〇−乾燥ＴＨＦ中のるβ−メチル−５，１０
α−エポキシド−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−
プロピニル）　−３，３−エチレンジオキシ−９，１１
−ニストレン−５−オン（２，５ｙ　）の溶液を滴加し
た。反応混合物を０℃で１時間攪拌しついで１００−の
５チ氷冷塩　　　　□化アンモニウム溶液中に入れて急
冷した。この溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機相
を塩水溶液で洗浄しそして乾燥させた。ついでエーテル
を除去して粗生成物を得、これを溶離剤相　　　　：と
してｎ−ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン６０
：４０：０．１を用いてシリカゲル上で精製して純粋な
６β−メチル−５α、１７β−ジヒドロキシー１７α−
（１−プロピニル）−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノエトキシ−フェニル）−３，３−エチレンジオキ
シ−９，１０−ニストレン−５−オン（１，７５ｆ）を
得た。ｙＭＲ（ａＤａλ３）δ：α４６（３Ｈ，ｓ）、
１．０５（３Ｈ，（１）、１．９５（３Ｈ，ｏ）、２３
８（６Ｈ，Ｏ）、４．００（４Ｊｍ）、６．７５（２ａ
、ａ）、７．１０（２Ｊｄ）。

実施例　１０ ４００−メタノール中の６β−メチル−５α、１７β−
ジヒドロキシ−１７α−（１−−１’ロピニル）−１１
β−（４−ジメチルアミノフェニル）　−３，３エチレ
ンジオキシ−９，１０−ニストレン−５−オン（１ｔ３
ｙ）の溶液に１４−の濃塩酸を加え、その溶液を２５℃
で３０分間攪拌した。

脱ケタール化が終了し、その反応混合物を１０００ｄ’
ｊエチルエーテルで希釈し２ついで３５０　　　　　ニ
ーの１Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶液で中和した。　　
　　　ｔ有機相を分離し、水性層をジエチルエーテル　
　　　１で抽出した。有機抽出物を一緒にし、これを１
ａａＩ−水溶液で洗浄し９、乾燥しそしてエーテルを除
去した。残留物を溶離剤としてｎ−へキサン　　　　ｉ
墜 ：酢酸エチル（５０：５０）の混合物を用いてシリ　　
　　１カゲルカ２ム上で精製して９．２　ｆの純粋なる
／　　　　′−メチルー１７β−ヒドロキシー１７α−
（１−プ　　　　１０ビニル）　−１１β−（４−ジメ
チルアミノフエ　　　　１ト ニル）　−４，５−９，１０−エストラジェン−３−オ
　　　　・ｙ　ｔ−得り。［ｆｆ）、−＋１４９．５°
（Ｃ！−１、ｃａｃｉり、ａｖ（ｚｔｏＨ）　　　　　
１λｍａｘ−２６２．　ｇｓ＊１スフ６４、λｍａｘ＝
３０６．　　ｇ−１９，４０３、ＮＭＲ（ＯＤＯハ）δ
：α５５（３Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，＋１）、１．
８７（！Ｈ，日）、　　　　　　　　　′２．８８（６
Ｈ，ｓ）、４．５６（’ＩＨ，ｍ）、５．８０（ＩＨ，
ｓ）、６．６８（２ｕ、ａ）、７．０４（２Ｈ，（１）
。

実施例　１１ 実施例１０に記載の操作を使用し、実施例６．７．８お
よび９によって製造された適当な中間体から出発して以
下の化合物を得た。

６α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
　−４，５−９，１０−二ストラジエン−３−オン、 ６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）−１１β−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプ
ロピル）　−４，５−９，１０−エストラジェン−３−
オン、 ６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フ
ロビニル）　−１１β−（４−）　１７フルオロメチル
フエニル）　−４，５−９，１０−エストラジェン−３
−オン、 ６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエ
トキシフェニル）　−４，５−９，１０−エストラジェ
ン−３−オン、 ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−ゾ
ロビニル）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
　−４，５−９，１０−エストラジェン−３−オン、 ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロビニル）−１１β−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプ
ロピル）　−４，５−９，１０−エストラジェノ−３−
オン、 ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１□−
プロビニル）　−１１β−（４−トリフルオロメ　　　
　１：チルフェニル）　−４，５−９，１０−エストラ
ジェン−３−オン、 ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−７
゜ｇ＝、ａ）−１ｊ□（４−Ｍ、、−Ｕｉｆｙｖ　　　
□□アミノエトキシフェニル）　−４，５−９，１０−
ニス　　　ニド２ジエン−３−オン、 ６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−ソ
ロビニル）　−１１β＝（４−メトキシフェニル）　−
４，５−９，１０−エストラジェン−３−オン、６β−
エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロビニ
ル）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）　−４
，５−９，１０−エストラジェン−３−オン。

６β−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７５−（１−プ
ロピニル）−１１β−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプ
ロピル）　−４，５−９，１０−エストラジェン−３−
オン、 ６β−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フ
ロビニル）　−１１β−（４−トリ°フルオロメチルフ
ェニル）　−４，５−９，１０−エストラジェン−３−
オン ６β−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチル　　　ニ
アミノエトキシフェニル）　−４，５−９，１０−ニス
ｈ　ニア　Ｕ　ｘ　ｙ　−３−オ７、　　　　　　　　
　１７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１
ｉ−フロビニル）−１１β−（４−ジメチルアミノ　　
　ｊフェニル）　−４，５−９，ｊＯ−エストラジェン
−３−オン、 ７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）−１１β−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプ
ロピル）　−４，５−′ｑ、１ｏ−エスト５ジエンー３
−オン ７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フ
ロビニル）−１１β−（４−トＩＪフルオロメチルフェ
ニル）　−４，５−９，１０−エストラジェン　　　゛
−３−オン、 ７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α、−（ｉ　
　　　’−プロビニル）−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミンエトキシフェニル）　−４，５−９，ｊ［ｌ
−ｚスト−）ジエン−５−オン。

７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フ
ロビニル）−１１β−（４−ｙｌトキシ７工二ル）　−
４，５−９，１０−エストラジェン−３−オン、６β−
メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル−１１
β−（４−ｕメチルアミノフェニル）−４，５−９，１
０−エストラジェン−３−オン、６β−メチル−１７β
−ヒドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（３−Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノプロピル）　−４，５−９，１０−
エストラジェン−３−オン。

６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチ＝ル
ー１１β−（４−）　ＩＪフルオロメチルフェニル）　
−４，５−９，１０−エストラジェン−３−オン、 ６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル
−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシフェ
ニル）　−４，５−９，１０−エストラジ１ンー３−オ
ン ７α−メチル−１７β−ヒＦロキシー１７α−エチニル
−１１β−（４−ｕメチルアミノフェニル）−４，５−
９，１０−エストラジェン−３−オン、７α−メチル−
１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（３
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）　−４，５−９，
１０−エストラジェン−３−オン、 ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル
−１１β−（４−）リフルオロメチルフェニル）　−４
，５−９，１０−エストラジェン−３−オン１ ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル
−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシフェ
ニル）　−４，５−９，１０−エストラジェン−３−オ
ン、 ６β−メチル−１７β−ヒげクキシー１フα−エチニル
−１１β−（４−メトキシフェニル）−４，５−９，１
０−エストラジェン−３−オン、６β−エチル−１７β
−ヒＦロキシー１７α−エチニル−１１β−（４−ｕメ
チルアミノフェニル）−４，５−９，１０−二ストラジ
エン−３−オン、６β−エチル−１，７Ｉ−ヒドロキシ
−１７α−エチニル−１１β−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノプロピル）　−４，５−９，１０−エストラジェ
ン−３−オン。

６β−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル
−１１β−（４−）！ｊフルオロメチル７エ二ル）　−
４，５−９，１０−エストラジェン−３−オン、 ６β−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル
−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシフェ
ニル）　−４，５−ｑ、１ｏ−エストラジェン−３−オ
ン、 ７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル
−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−４，５−
９，１０−エストラジェン−３−オン、７α−エチル−
１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（３
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミツブ　　　　　□ロピル）　−
４，５−９，１０−エストラジェン−３−オン。

７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル
−１１β−（４−）リフルオロメチル７エ　　　　　・
ニル）　−４，５−９，１０−エストラジェン−３−オ
　　　　　□ン１ 貯 ′“−“−１７／−ｈ　）−”ｏ−？’／−１７“−”
　　　１チニルー１１β−（４−Ｎ、Ｈ−ジメチルアミ
ノエトキシフェニル）　−４，５−９，１０−エストラ
ジェノー５−オン％　　　　　　　　　　　　　　　　
　　［７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エ
チニル−１１β−（４−メトキシフェニル）−４，５−
９，１０−エストラジェン−３−オン。

実施例　１２ ４−ジメチルスルホキシド中の６α−メチル−１７β−
ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−１１β−（
４−ジメチルアミノフェニル）−４，５−９，１０−エ
ストラジェン−３−オン（１，１２ｆ）の溶液に、１０
−ジメチルスルホキシド１中２．３ｆトリフエニルホス
ホニウムヨーダイトおヨヒＱ、５２ｆカリウムｔｅｒｔ
−ブトキシドで製造されたイリド７−を流加した。この
溶液を不活性雰囲気中、室温で４時間攪拌しついで塩化
アンモニウム溶液で急冷しそしてジエチルエーテルで抽
出した。溶媒を除去し、粗生成物を溶離剤としてｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル（８５：　１５）を用いてシリカゲ
ル上で精製して（Ｌ６８ｆの純粋な６α−メチル−５−
メｆレンー１７β−ヒＶロキシー１７α−（１−プロピ
ニル）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）　−
４，５−９，１０−エストラジェンを得た。

同様にして実施例１１に記載の化合物の３−メチレン誘
導体特に ６β−メチル−３−メチレン−１７β−ヒドロキシ−１
７α−（１−プロピニル）−１１β−（４−ジメチルア
ミノフェニル）　−４，５−９，１０−エストラジェン
および ７α−メチル−３−メチレン−１７β−ヒドロキシ−１
７α−（１−プロピニル）−１１β−（４−Ｕメチルア
ミノフェニル−４，５−９，１０−エストラジェン が製造された。

実施例　１３ メタノール（２５ｍ）中の６β−メチル−１７β−ヒド
ロ’ｉ−／−１７α−（１−プロピニル）−１１β−（
４−ジメチルアミノフェニル）　−４，５−９，１０−
エストラジェン−３−オン（２，３５Ｆ）の溶液をエタ
ン−１，２−ジチオール（１−）および三弗化硼素（０
，７Ｆ）と反応させた。この混合物を室温で１時間攪拌
しついで蒸発させて３−チオケタールを得た。

２〇−乾燥ジエチルエーテルおよび５０１１ｔ液体アン
モニア中の粗６β−メチルー３−オキソ−３，３−エチ
レンチオケタール−４，５−９，１０−エストラジェン
（２，４９）の懸濁液にα５ｆのナトリウム金属を加え
、ついでこれに背合が危くなるまでエタノールを加えそ
してアンモニアを蒸発させた。

残留物を５０−の５チ塩化アンモニウム水溶液で処理し
ついでジエチルエーテルで抽出した。

溶離剤としてｎ−ヘキサ／：酢酸エチル（８０二２０）
を用いてシリカゲルカラム上で精製シテ　　　　・１．
３５Ｆの純粋な６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１
７α−（１−プロピニル）−１１β−（４−ジメチルア
ミノフェニル）　−４，５−９，１０−エストラジェン
を得た。

し 同様３操作に従″・実施例パに記載０”　　　。・エト
ラジエン−３−オン化合物の３−デオキソ　　　□一エ
ストラリエン誘導体特に７α−メチル−１７β−ヒーロ
キシー１７α−（１−プロピニル）　　　１−１１β−
（４−、ｊメチルアミノフェニル）−４，５−９，１０
−エストラジェンが製造された。

実施例　１４ １個あたシ０．１２０・ｔの重量を有しかつ５０岬　　
　□の活性物質を含有する錠剤は以下のようにして　　
　□：調製された。（錠剤１０，０００個あたシ）トラ
ジエン−３−オン ラクトース　　　　　　　　　　　　５００Ｆコーンス
ターチ　　　　　　　　　１８０ｆタルク粉末　　　　
　　　　　　　１５ｆステアリン酸マグネクウム　　　
　　　　　　　　　５ｆ６β−メチル−１７β−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル）−１１β−（４−ジ
メチルアミノフェニル−４，５−９，１０−エストラジ
ェン−３−オン、ラクトースおよび半量のコーンスター
チを混合し、ついでその混合物をメツシュサイズが０５
■の簡に通した。コーンスターチ（１ｏｙ）を温水（９
０ｓｄ）中に懸濁し、生成するぼ−ストを用いて粉末を
顆粒化した。１１粒を乾燥し、メツシュサイズが１．４
　ｗｍの篩を通して細分化した。ついで残留量のスター
チ、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを加え、注
意深く混合しそして処理して錠剤にした。

特許出願人　　ファーミタリア・カル口・エルバ・ソシ
エタ・ベル・アツイオ一二 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は共に水素であるかあるいはＲ＿１
   およびＲ＿２は一緒になつてオキソ基または基＝ＣＨ＿
   ２を形成し、 Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿５アル
   ケニルおよびＣ＿２〜Ｃ＿５アルキニルから選択された
   Ｃ−６位またはＣ−７位における置換基であり、 Ｒ＿４は基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ−Ｚ〔ただしｎは０
   または１〜３の整数であり、 Ａは一つの結合であるかあるいはＣ＿４〜Ｃ＿７シクロ
   アルキル環、フェニル環またはＯ、ＳおよびＮから選択
   される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する飽和
   または不飽和複素単環式環を表わし、そして Ｚは（ａ）水素、 （ｂ）基▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＲ
   ＿８およびＲ＿９の各々は独立して水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルまたはフェニルであるか、あるいはＲ＿８お
   よびＲ＿９はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
   つてＯ、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上
   のヘテロ原子を含有する飽和複素単環式環を形成する）
   、 （ｃ）基▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＲ
   ＿１＿０、Ｒ＿１＿１およびＲ＿１＿２の各々は同一ま
   たは相異なつてもよく、それはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル
   またはフェニルである）、 （ｄ）基−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｒ＿１＿３｛ただし
   ｐは０または１〜５の整数でありそしてＲ＿１＿３は水
   素または基▲数式、化学式、表等があります▼（ただし
   Ｒ＿８およびＲ＿９は前述の定義を有する）である｝ま
   たは （ｅ）ハロゲンあるいはハロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル
   基である〕であり、 Ｒ＿５はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、 Ｒ＿６はヒドロキシでありそしてＲ＿７は水素、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルケニルまたはＣ
   ＿２〜Ｃ＿５アルキニルであるかあるいはＲ＿６および
   Ｒ＿７は一緒になつて基＝ＣＨ＿２を形成する〕 で表わされる化合物およびその医薬上または獣医薬上許
   容しうる塩。 ２）式中Ｒ＿１およびＲ＿２が一緒になつてオキソ基を
   形成し、Ｒ＿３がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ＿
   ４が基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ−Ｚ｛ただしｎは１〜３
   の整数であり、Ａは一つの結合でありそしてＺは基▲数
   式、化学式、表等があります▼（ただしＲ＿８およびＲ
   ＿９の各々は独立して水素であるかまたはＣ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルである）である｝であり、Ｒ＿５がＣ＿１〜
   Ｃ＿２アルキルであり、Ｒ＿６がヒドロキシでありそし
   てＲ＿７がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿５ア
   ルケニルまたはＣ＿２〜Ｃ＿５アルキニルである特許請
   求の範囲第１項記載の式（ I ）を有する化合物および
   その医薬上または獣医薬上許容しうる塩。 ３）以下の化合物 ６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプ
   ロピル）−４，５−９，１０−エストラジエン−３−オ
   ン、 ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプ
   ロピル）−４，５−９，１０−エストラジエン−３−オ
   ン、 ６β−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプ
   ロピル）−４，５−９，１０−エストラジエン−３−オ
   ン、 ７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプ
   ロピル）−４，５−９，１０−エストラジエン−３−オ
   ン からなる群より選択される化合物およびその医薬上およ
   び獣医薬上許容しうる塩。 ４）式中、Ｒ＿１およびＲ＿２が一緒になつてオキソ基
   または＝ＣＨ＿２を形成し、Ｒ＿３がＣ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルであり、Ｒ＿４が基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ−Ｚ
   〔ただしｎは０であり、ＡはフェニルでありそしてＺは （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＲ＿
   ８およびＲ＿９の各々は独立して水素であるかまたはＣ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキルである）あるいは （ｉｉ）−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｒ＿１＿３｛ただし
   ｐは１または２でありそしてＲ＿１＿３は水素または基
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＲ＿８およ
   びＲ＿９は前述の定義を有する）である｝あるいは （ｉｉｉ）ハロゲンまたはハロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキ
   ル基である〕であり、Ｒ＿５がＣ＿１〜Ｃ＿２アルキル
   であり、Ｒ＿６がヒドロキシでありそしてＲ＿７がＣ＿
   １〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルケニルまたは
   Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルキニルである特許請求の範囲第１項
   記載の式（ I ）を有する化合物およびその医薬上およ
   び獣医薬上許容しうる塩。 ５）以下の化合物 ６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
   −４，５−９，１０−エストラジエン−３−オン、 ６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（４−トリフルオロメチルフェニ
   ル）−４，５−９，１０−エストラジエン−３−オン、 ６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ
   トキシフェニル）−４，５−９，１０−エストラジエン
   −３−オン、 ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
   −４，５−９，１０−エストラジエン−３−オン、 ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（４−トリフルオロメチルフェニ
   ル）−４，５−９，１０−エストラジエン−３−オン、 ７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ
   トキシフェニル）−４，５−９，１０−エストラジエン
   −３−オン、 ６β−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（４−メトキシフェニル）−４，
   ５−９，１０−エストラジエン−３−オン、 ６β−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
   −４，５−９，１０−エストラジエン−３−オン、 ６β−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（４−トリフルオロメチルフェニ
   ル）−４，５−９，１０−エストラジエン−３−オン、 ６β−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ
   トキシフェニル）−４，５−９，１０−エストラジエン
   −３−オン、 ７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
   −４，５−９，１０−エストラジエン−３−オン、 ７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（４−トリフルオロメチルフェニ
   ル）−４，５−９，１０−エストラジエン−３−オン、 ７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ
   トキシフェニル）−４，５−９，１０−エストラジエン
   −３−オン、 ７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
   ロピニル）−１１β−（４−メトキシフェニル）−４，
   ５−９，１０−エストラジエン−３−オン、 ６β−メチル−３−メチレン−１７β−ヒドロキシ−１
   ７α−（１−プロピニル）−１１β−（４−ジメチルア
   ミノフェニル）−４，５−９，１０−エストラジエン、 ７α−メチル−３−メチレン−１７β−ヒドロキシ−１
   ７α−（１−プロピニル）−１１β−（４−ジメチルア
   ミノフェニル）−４，５−９，１０−エストラジエン からなる群より選択される化合物および適合するならば
   その医薬上または獣医薬上許容しうる塩。 ６）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中，Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７
   は特許請求の範囲第１項記載の定義を有し，Ｒ′＿１お
   よびＲ′＿２は共に水素であるかまたは−緒になつて保
   護されたオキソ基または基＝ＣＨ＿２を形成する）で表
   わされる化合物を脱水しそして所望により式（ I ）の
   化合物を式（ I ）の別の化合物に変換しそして／また
   は所望により式（ I ）の化合物をその医薬上または獣
   医薬上許容しうる塩に変換しあるいは塩から遊離化合物
   を得そして／または所望により式（ I ）を有する異性
   体の混合物をその単一異性体に分離することからなる、
   特許請求の範囲第１項記載による式（ I ）の化合物あ
   るいはその医薬上または獣医薬上許容しうる塩の製造方
   法。 ７）適当な担体および／または希釈剤および活性成分と
   しての特許請求の範囲第１項記載による式（ I ）の化
   合物またはその医薬上あるいは獣医薬上許容しうる塩を
   含有する医薬または獣医薬組成物。 ８）抗プロゲステロン剤および抗グルココルチコイド剤
   としておよびホルモン起因性の腫瘍の治療に使用するた
   めの特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有する化
   合物。 ９）抗プロゲステロン剤および抗グルココルチコイド剤
   としておよびホルモン起因性の腫瘍の治療に使用するた
   めの特許請求の範囲第７項記載による医薬または獣医薬
   組成物。 １０）抗プロゲステロン剤および抗グルココルチコイド
   剤として使用するための特許請求の範囲第７項記載によ
   る医薬または獣医薬組成物の調製およびホルモン起因性
   の腫瘍の治療における特許請求の範囲第１項記載による
   式（ I ）の化合物の使用。