KR20030028448A - 불포화 14,15-시클로프로판-안드로스탄, 이의 제조 방법및 이 화합물을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 불포화 14,15-시클로프로판-안드로스탄, 이의 제조 방법 및 이 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물은 제스타겐 및(또는) 안드로겐 활성을 갖는다.
<화학식 I>
Description
화학식의 불포화 14,15-시클로프로판-안드로스탄이 독일 특허 출원 제198 27 523.4호(PCT/DE99/01794)에 기재되어 있다. 이 독일 특허 출원은 본원보다 선원이지만, 본원의 출원 후에 공개되었다.
상기 화학식에서, R1은 수소 원자, 히드록시기, 알킬옥시기, 아킬옥시기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기 또는 알킬아릴옥시기이며, 또는 잔기로서 -OCONHR9또는 -OCOOR9(여기서, R9는 수소 원자이거나, 각각 1~10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알킬아릴기임)이며,
R2는 수소 원자, 히드록시기, 각각 1~10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 아실기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알킬아릴기, 또는 잔기 -(CH2)nCH2Y (여기서, n = 0, 1 또는 2이며, Y는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 시아노기, 아지드기 또는 로다니드기임), 또는 잔기 -OR10또는 -SR10(여기서, R10은 수소 원자, 각각 1~10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬-, 아릴-, 아르알킬- 또는 알킬아릴기임), 또는 아실기 COR9(여기서, R9는 각각 1~10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬-, 아릴-, 아르알킬- 또는 알킬아릴기임), 또는 잔기 -OR9(여기서, R9는 수소 원자이거나, 각각 1~10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬-, 아릴- 아르알킬- 또는 알킬아릴기임), 또는 잔기 -(CH2)m-CH=CH(CH2)n-R8(여기서, m = 0, 1, 2 또는 3이며, n = 0, 1 또는 2이며, R8은 수소 원자이거나, 각각 1~10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알킬아릴기이거나 또는 히드록실기이거나, 각각 1~10개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기 또는 아실옥시기임), 또는 잔기 -(CH2)oC≡CR11(여기서, o = 0, 1 또는 2이며, R11은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이거나, 각각 1~10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알킬아릴기임)을 나타내거나,
상기 R1과 R2는 서로 독립적으로 케토기, 메틸렌기, 디플루오로메틸렌기를 나타내며, C-6과 C-7 사이에는 이중 결합이 위치할 수 있으며, C-14와 C15 사이에α- 또는 β-시클로프로판기가 존재하는 경우, X는 CZ2(여기서, Z는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자임)기를 나타내고,
R3과 R4는 서로 독립적으로 수소 원자이거나 또는 1~10개의 탄소 원자를 포함하는 α- 또는 β-알킬기를 나타내며,
R5는 1~3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다.
EP 0 768 316 A1으로부터, 14,15-메틸렌기를 포함하는 스테로이드가 공지되어 있다. 상기 스테로이드는 프로게스테론 활성을 가지며, 이로 인해 1종 이상의 적합한 에스트로겐과 조합되어 호르몬 피임법 및 갱년기 호르몬 대체 요법(HRT; Hormone Replacement Therapy) 뿐만 아니라 자궁내막염 또는 제스타겐 의존성 종양의 치료에 적합하다.
본 발명은 신규 불포화 14,15-시클로프로판-안드로스탄, 이의 제조 방법 및 이 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상술한 배경기술의 상황에서, 본 발명의 목적은 신규한 불포화 14,15-시클로프로판-안드로스탄을 제공하는 것이다.
이 목적은 하기 화학식 I의 불포화 14,15-시클로프로판-안드로스탄 및 그의 제약상 허용되는 염에 의해 달성된다.
식 중,
R1은 수소 원자, 히드록시기, C1-10-알킬기, C1-10-알킬옥시기, C1-15-아실옥시기, C4-15-아릴옥시기, C7-15-아르알킬옥시기 또는 C7-15-알킬아릴옥시기이며,
R2는 수소 원자, 히드록시기, C1-10-알킬기, C1-10-아실기, C1-10-아실옥시기, C6-15-아릴기, C7-15-아르알킬기 또는 C7-15-알킬아릴기를 나타내거나, 또는 잔기 -(CH2)nCH2Y (여기서, n = 0, 1 또는 2이고, Y는 할로겐 원자, 구체적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이거나, 유사 할로겐, 구체적으로 시안기, 아지드기 또는 로다니드기임), 또는 잔기 -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6(여기서, m = 0, 1, 2 또는 3이고, p = 0, 1 또는 2이고, R6은 수소 원자, C1-10-알킬기, C6-15-아릴기, C7-15-아르알킬기 또는 C7-15-알킬아릴기이거나 또는 히드록실기, C1-10-알킬옥시기 또는 C1-10-아실옥시기임), 또는 잔기 -(CH2)oC≡CR7(여기서, o = 0, 1 또는 2이며, R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 구체적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이거나 C1-10-알킬기, C6-15-아릴기, C7-15-아르알킬기, C7-15-알킬아릴기 또는 C1-10-아실기임)을 나타내거나,
R1과 R2는 함께 케토기, 메틸렌기, 디플루오로메틸렌기를 나타내거나, C-17을 개재시켜 스피로옥시란 또는 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란을 형성하며,
C-1과 C-2 사이에는 이중 결합이 위치할 수 있으며,
C-14와 C-15 사이에는 α- 또는 β-시클로프로판기가 위치하며,
R3은 수소 원자, 또는 α- 또는 β-C1-10-알킬기를 나타내며,
R4는 할로겐 원자, 구체적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내거나 또는 유사 할로겐, 구체적으로 로다니드기 또는 아지드기를 나타내거나 또는 히드록실기 또는 퍼플루오로알킬기를 나타내며,
R5는 C1-4-알킬기를 나타내며,
단, 1,2-탄소 위치에 이중 결합이 존재하는 경우, R4는 전술한 의미에 추가하여 수소 원자일 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따르는 화학식 I의 불포화 14,15-시클로프로판-안드로스탄은 제스타겐 및(또는) 안드로겐 활성 화합물이라는 점을 밝혀내었다.
본 명세서에서 제약상 허용되는 염에는 알칼리염 또는 알칼리토류 염, 구체적으로 나트륨염, 칼륨염 또는 암모늄염이 있다. 이들 염들은 선행기술에 잘 알려져 있는 표준 기술 및 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 명세서에서 "C1-4- 또는 C1-10-알킬기"란, 1~4개 또는 1~10개의 탄소 원자를 포함하는 분지형 또는 선형 알킬기로 이해된다. 실례로서, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기 또는 t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, n-헥실기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2,2-디메틸부틸기 또는 2,3-디메틸부틸기를 언급할 수 있다.
본 명세서에서 "C1-10-알콕시기"란, 환식 또는 비환식기로 이해되며, 상기 기의 알킬 부분은 1~10개의 탄소 원자를 포함한다. "환식기"는 또한 환(ring) 내에 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 복소환식기를 포함하는 것으로 이해되며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택될 수 있다. 그 예로는 메톡시기, 에톡시기 또는 n- 또는 이소-프로폭시기, 이소- 또는 t-부톡시기, (1'-메톡시)시클로펜톡시기 또는 테트라히드로피라닐옥시기가 있다.
본 명세서에서 "C1-10- 또는 C1-15-아실기 또는 아실옥시기"란, 포름산, 초산, 프로피온산, 부티르산, 이소-부티르산, 헵탄산 또는 운데칸산과 같은 선형 또는 분지형 알칸 카르복실산의 1~10개 또는 1~15개의 탄소 원자를 포함하는 잔기로서 이해된다.
본 명세서에서 "C6-15-아릴기"란 페닐기, 치환된 페닐기, 예컨대 할로겐화 페닐기 또는 니트로페닐기, 또는 나프틸기와 같은 탄소수 6~15개의 치화된거나 비치화된 아릴기를 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 "C4-15-아릴옥시기"란, 4~15개의 탄소 원자를 포함하는 탄소환식 또는 복소환식 기로서 이해된다. 예를 들면, 벤조일옥시기, 1- 또는 2-나프티닐옥시기, 2- 또는 3-푸라닐옥시기, 2-또는 3-티에닐옥시기, 2-,3- 또는 4-피리디닐옥시기가 있다.
본 명세서에서 "C7-15-알킬아릴기"란, 알킬기에 의해 치환된 아릴기 (두 기를 모두 합해서 7~15개의 탄소 원자를 포함함)로서 이해된다. 상기 아릴기는 예컨대 할로겐 원자와 같은 추가의 치환체를 가질 수 있다. 예를 들면 톨루에닐기(메틸페닐기), 할로겐화 톨루에닐기, 에틸페닐기, 디메틸페닐기 또는 트리메틸페닐기가 있다.
본 명세서에서 "C7-15-알킬아릴옥시기"란, 예컨대 3- 내지 4-메틸페닐옥시기와 같이 산소원자 만큼 연장된 "C7-15-아르알킬기"로서 이해된다.
본 명세서에서 "C7-15-아르알킬기"란, 아릴기에 의해 치환된 알킬기(두 기를 모두 합해서 7개에서 15개까지의 탄소 원자를 포함함)를 포함하는 것으로 이해된다. 상기 아릴기는 예컨대 할로겐 원자와 같은 추가의 치환체를 가질 수 있다. 벤질기 또는 할로겐화 벤질기와 같은 자유 치환되거나 방향족 치화된 벤질기를 예로 들 수 있다.
본 명세서에서 "C7-15-아르알킬옥시기"란, 벤질옥시기와 같은, 산소원자 만큼 연장된 "C7-15-아르알킬기"를 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 "할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 포함한다.
본 명세서에서 "유사 할로겐"이란, 시안산염기, 로다니드기, 시아노기, 또는 아지드기를 포함한다.
본 명세서에서 "퍼플루오로알킬기"란, 1~3개의 탄소 원자를 포함하는 분지형 또는 선형 플루오로알킬기를 포함하며, 예를 들면 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기, 헵타플루오로-n-프로필기 또는 헵타플루오로-이소-프로필기가 있다.
R1은 바람직하게는 히드록시기 또는 아실옥시기이며, 구체적으로 히드록시기, 포르밀옥시기, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, n-부티릴옥시기, 이소-부티릴옥시기, 헵타닐옥시기 또는 운데카닐옥시기이다.
R2가 잔기 -(CH2)nCH2Y를 의미한다면, n은 바람직하게는 1이고, Y는 바람직하게는 불소 원자, 시아노기 또는 로다니드기를 나타낸다. R2가 잔기 -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6을 의미한다면, m은 바람직하게는 1이고, R6은 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기를 나타내거나 메톡시기 또는 에톡시기를 나타낸다.
R2가 잔기 -(CH2)oC≡CR7을 의미한다면, o는 바람직하게는 1이고, R7은 바람직하게는 불소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
R2가 수소 원자 또는 C1-6-알킬기, 구체적으로 메틸기 또는 에틸기를 의미하는 경우가 특히 바람직하다.
R3은 바람직하게는 C1-4-알킬기, 특히 메틸기를 의미한다.
R4는 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 트리플루오로메틸기 또는 히드록시기를 의미한다.
R5는 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기를 의미한다.
가장 선호되는 경우로서 하기의 화합물들이 있다:
1) 4-클로로-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
2) 4-클로로-17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
3) 4-클로로-17β-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
4) 4-클로로-17α-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
5) 4-브로모-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
6) 4-브로모-17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
7) 4-브로모-17β-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
8) 4-브로모-17α-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
9) 4-플루오로-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
10) 4-플루오로-17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
11) 4-플루오로-17β-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
12) 4-플루오로-17α-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
13) 4,17β-디히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
14) 4,17α-디히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
15) 4,17β-디히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
16) 4,17α-디히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
17) 4-트리플루오로메틸-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
18) 4-트리플루오로메틸-17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
19) 4-트리플루오로메틸-17β-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
20) 4-트리플루오로메틸-17α-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,
21) 17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
22) 17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
23) 17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
24) 17β-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
25) 17α-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
26) 4-클로로-17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
27) 4-클로로-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
28) 4-클로로-17β-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온, 및
29) 4-클로로-17α-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온.
본 발명에 따르는 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염은,
하기 화학식 II의 화합물내의 4,5-이중 결합을 알칼리성 조건하에서 과산화수소를 사용하여 에폭시화시키고, 생성되는 에폭시드 혼합물을 적합한 용매 중에서 화학식 HR8(여기서, R8은 할로겐 원자, 또는 유사 할로겐일 수 있음)의 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 더 나아가, 상응하는 4-브로모 화합물은 콜리딘과 같은 양성자 수용체의 존재하에 아세트산의 혼합물 중에서 브롬, N-브로모숙신이미드 또는 N-브로모아세트아미드를 하기 화학식 II의 화합물에 부가하여 제조할 수 있다 (X. S. Fei 외, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1998년, 1139-1142페이지).
식 중,
R1, R2, R3및 R5는 각각 상기에 주어진 의미를 가지며, C-14와 C-15 사이에는 α- 또는 β-시클로프로판기가 위치한다.
4-히드록시화합물은 앞서 언급한 에폭시드 혼합물을 촉매량의 무기산, 예컨대 황산과 반응시킴으로써 수득된다(P. S. Furth 외. J. Enzyme Inhibition(효소 억제), 1990년 4권, 131-135페이지).
1,2-위치 내에 추가의 이중 결합을 갖는 화학식 I의 화합물들은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 디옥산, 톨루엔 또는 t-부탄올과 같은 적합한 용매 중에서 4-엔-3온-계를 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논을 사용한 탈수소화에 의해 용이하게 수득할 수 있다.
화학식 I의 4-트리플루오로메틸 화합물은 CuI의 존재하에 디메틸포름아미드중에서 앞서 언급한 화학식 I의 4-브로모 화합물을 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트와 반응시킴으로써 수득된다(X. S. Fei 외, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998년, 1139-1142페이지). 화학식 I)의 출발 화합물은 공지된 방법, 또는 독일 특허 출원 제198 27 523.4호(PCT/DE99/01794)에 따라 제조할 수 있다. 상기 출원에서 특허청구되는 R1, R2, R3및 R5와 유사한 기들의 도입이 상술한 보호 범위 내에서 기술되어 있다.
본 발명의 목적은, 또한 경구, 직장, 피하, 정맥내 또는 근육내 투여용 제약 조성물이다. 이 조성물은 통상적인 담체 및 희석제와 함께 활성 성분으로서 1 종 이상의 화학식 I의 화합물 및(또는) 이의 산 부가 염을 포함한다.
본 발명의 제약 제제는 통상적으로 고상 또는 액상 담체 및(또는) 희석제 및 일반적으로 통용되는 보조제를 사용하여 원하는 투여형에 상응하게 적합한 제조 방법 및 공지된 방식으로 제조된다. 바람직하게는 경구 투여형태에 있어서, 바람직하게는 정제, 박막 정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 산제, 용액제 또는 현탁제가 서방형으로 제조된다. 또한, 주사 용액제 또는 좌제와 같은 비경구형 제제도 고려된다.
정제로서의 제제 형태는 예컨대 덱스트로스, 설탕, 소르비톨, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈과 같은 공지된 보조제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 스테아린산마그네슘 또는 활석과 같은 윤활제 및(또는) 카르복실폴리메틸렌, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트와 같은 서방 효과를 달성할 수 있는 제제와 활성 성분을 혼합함으로써 수득될 수 있다. 정제는 다수 개의 층으로 구성될 수 있다.
유사하게, 당의정은 정제와 유사하게 제조되는 코팅 핵을 통상적으로 당의정 박막으로서 도포되는 물질, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 또는 셸락, 아라비아고무, 활석, 이산화티탄 또는 설탕과 같은 재료를 사용하여 코팅함으로써 제조된다. 이 때, 당의정 셸은 다수개의 층으로 구성될 수 있으며, 동시에 예를 들어 상술한 보조제가 사용된다.
본 발명에 따른 활성 성분을 포함하는 용액제 또는 현탁제는 맛을 개선하기 위해 사카린, 시클라메이트 또는 설탕과 같은 성분 및(또는) 바닐라 또는 오렌지 추출물과 같은 방향족 성분과 혼합할 수 있다. 또한, 상기 용액제 또는 현탁액제를 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 현탁 보조제 또는 p-히드록시벤조산과 혼합할 수 있다.
캡슐제는 약물 성분을 유당 또는 소르비톨과 같은 담체와 혼합하고, 이어서 캡슐 내에 삽입함으로써 제조된다.
좌제는 바람직하게는 중성지방 또는 폴리에틸렌글리콜렌과 같은 적합한 운반재료 또는 그 유도체와 첨가제를 혼합함으로써 제조된다.
또한 제약상의 제조형태라고 하면, 예컨대 경피성 치료학상 계통(TTS) 또는 젤, 스프레이 또는 연고와 같은 경피 제조형태, 또는 분무식 점비제 또는 점비제와 같은 비강내 제조형태일 수도 있다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 불포화 14,15-시클로프로판-안드로스탄은 호르몬성 (제스타겐 및(또는) 안드로겐 활성) 화합물이다.
그러므로 예를 들어 R1이 히드록실기를, R2와 R3이 수소 원자를, R5가 메틸기를, X가 CH2기를 나타내며, 14,15-시클로프로판 환이 α위치에 존재하는 화학식 I의 화합물은, 즉 4-클로로-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온 안드로겐이다.
성분 4-클로로-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온은 쥐 전립선의 42±3 %의 안드로겐 수용체 (기준 성분: 17β-히드록시-17α-메틸-에스트라-4,9,11-트리엔-3-온; R 1881)와 결합되는 동안, 실제로 산토끼 자궁의 프로게스테론수용체(기준 성분: 프로게스테론)에서는 결합이 이루어지지 않는다. 허쉬버거(Hershberger) 검사에서 분명한 안드로겐 활성화가 증명될 수 있었으며, 그에 반해 제스타겐 활성은 임신보전검사에서 결코 나타나지 않는다.
이러한 검사 결과들은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에, 남성의 임신 능력 억제, 남성 및 여성 호르몬 대체 요법(HRT) 또는 남성 및 여성의 호르몬 의존성 질병, 예컨대 자궁내막염, 유방암 또는 성기능부전 등의 치료에 대한 다양한 가능성을 열어주고 있다.
다음의 실례들은 본 발명을 보다 상세하게 설명해주며, 그 실례에만 제한되어서는 안 된다.
<실시예 1>
17β-히드록시-4,5-에폭시-14α,15α-메틸렌-안드로스탄-3-온
4,5-에폭시드의 제조
17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온 2 g을 메탄올 80 ml에 용해하고, 0 ℃에서 과산화수소 용액(35%) 26 ml로 처리하였다. 교반하면서 10% 수산화나트륨 5.2 ml를 첨가한 다음, 0 ℃에서 30 시간 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 50 ml 및 물 25 ml와 혼합하고, 유기상을 분리하고, 반쯤 농축된 티오황산염 용액을 사용하여 세척하고, 건조시키고, 건조물로 증발시켰다. 수득된 잔류물은 4α,5α- 또는 4β,5β-에폭시드의 혼합물로 구성되었으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
<실시예 2>
17α-히드록시-4,5-에폭시-14α,15α-메틸렌-안드로스탄-3-온
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온으로부터 수득할 수 있었다.
<실시예 3>
4-클로로-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온
17β-히드록시-4,5-에폭시-14α,15α-메틸렌-안드로스탄-3-온 1.5 g을 아세톤 150 ml에서 용해한 다음, 0 ℃에서 진한 염산 5.5 ml로 처리하였다. 0 ℃에서 24 시간 동안 보관한 후에, 탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 아세톤을 증발시켰다. 잔류물은 디클로르메탄을 사용하여 추출하였다. 유기질 추출물을 건조시키고, 농축시켰다. 에탄올로부터 결정화시킨 후에 4-클로로-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온을 얻었다.
1H-NMR: 0.12(1H, dd, I=5.5, 3.3 Hz, CH2-가교), 0.22(1H, dd, J=8.2, 5.5 Hz, CH2-가교), 0.99(3H, s, H-18), 1.30(3H, s, H-19), 3.49(1H, dd, J=9.3, 7.1 Hz, H-17).
<실시예 4>
4-클로로-17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온
17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온을 실시예 3과 유사하게 반응시켰다.
1H-NMR: 0.32(1H, dd, J=7.7, 4.9 Hz, CH2-가교), 0.72(1H, dd, J=4.4, 3.3 Hz, CH2-가교), 0.99(3H, s, H-18), 1.29(3H, s, H-19), 3.80(1H, d, J=6.0 Hz, H-17).
<실시예 5>
4,17β-디히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온
에폭시드 혼합물인 17β-히드록시-4,5-에폭시-14α,15α-메틸렌-안드로스탄-3-온 3.5 g(단계 1)을, 진한 황산 2 용적%를 포함하는 50 ml의 초산에 용해시켰다. 용액을 10 ℃에서 3 일간 정치시켰다. 그 후, 에틸 아세테이트 200 ml로 처리하고, 탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기상을 건조 농축시켰다. 잔류물을 100 ml의 메탄올에 용해하고, 4 g의 수산화칼륨으로 처리한 다음, 1 시간 동안 환류시킨 후에 냉각시켰다. 50% 아세트산을 사용하여 중화시킨 다음, 물 1 L를 붓고 결정체를 흡인 여과하였다. 이어서, 4,17β-디히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3온을 얻었다.
1H-NMR: 0.13(1H, dd, J=5.6, 3.2 Hz, CH2-가교), 0.24(1H, dd, J=8.3, 5.6 Hz, CH2-가교), 0.99(3H, s, H-18), 1.30(3H, s, H-19), 3.50(1H, dd, J=9.4, 6.8 Hz, H-17), 6.10(1H, s, 4-OH).
<실시예 6>
4-브로모-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온
염산 대시엔 48%의 브롬화수소산을 사용한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 4-클로로-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온의 제조 방식과 유사하게 제조하였다.
1H-NMR: 0.12(1H, dd, J=5.5, 3.3 Hz, CH2-가교), 0.21(1H, dd, J=8.4, 5.4 Hz, CH2-가교), 1.00 (3H, s, H-18), 1.33(3H, s, H-19), 3.49(1H, dd, J=9.3, 7.1 Hz, H-17).
<실시예 7>
4-트리플루오로메틸-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온
4-브로모-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온 1.5 g을 디메틸포름아미드 180 ml에 용해시키고, CuI 1 g 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)-아세테이트 2.8 ml와 75 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 처리하고, 크로마토그래피를 통해 정제한 후에 4-트리플루오로메틸-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온을 얻었다.
1H-NMR: 0.14(1H, dd, J=5.5, 3.0 Hz, CH2-가교), 0.25(1H, dd, J=8.2, 5.8 Hz, CH2-가교), 1.00(3H, s, H-18), 1.32(3H, s, H-19), 3.51(1H, m, H-17).
19F-NMR: -55.3(3F, s, 4-F3C).
<실시예 8>
17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온
160 ml의 톨루엔 중의 17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3온 4 g을, 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 3.2 g과 6 일간 85 ℃에서 교반하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 약간의 톨루엔을 사용하여 세척하고, 여액은 완전 건조되도록 증발시켰다.
잔류물을 크로마토그래피를 통해 정제하여, 17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온을 얻었다.
1H-NMR: 0.13(1H, dd, J=5.6, 3.2 Hz, CH2-가교), 0.24(1H, dd, J=8.3, 5.6 Hz, CH2-가교), 0.98(3H, s, H-18), 1.35(3H, s, H-19), 3.50(1H, m, H-17), 6.06(1H, m, H-4); 6,22(1H, dd J=12.09; 1.65 Hz, H{2}), 7.04(1H, d, J=9.9 Hz,H-1).
<실시예 9>
4-클로로-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온
표제 화합물을 실시예 6과 유사한 방식으로 4-클로로-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3온으로부터 제조하였다.
1H-NMR: 0.13(1H, dd, J=5.6, 3.2 Hz, CH2-가교), 0.24(1H, dd, J=8.3, 5.6Hz, CH2-가교), 0.98(3H, s, H-18), 1.35(3H, s, H-19), 3.50(1H, m, H-17), 6.22(1H, dd, J=12.09, 1.65Hz, H{2}), 7.04(1H, d, J=9.9 Hz, H-1).
Claims (11)
- 하기 화학식 I의 불포화 14,15-시클로프로판-안드로스탄 및 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>식 중,R1은 수소 원자, 히드록시기, C1-10-알킬기, C1-10-알킬옥시기, C1-15-아실옥시기, C4-15-아릴옥시기, C7-15-아르알킬옥시기 또는 C7-15-알킬아릴옥시기이며,R2는 수소 원자, 히드록시기, C1-10-알킬기, C1-10-아실기, C1-10-아실옥시기, C6-15-아릴기, C7-15-아르알킬기 또는 C7-15-알킬아릴기를 나타내거나, 또는 잔기 -(CH2)nCH2Y (여기서, n = 0, 1 또는 2이고, Y는 할로겐 원자, 구체적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이거나, 유사 할로겐, 구체적으로 시안기, 아지드기 또는 로다니드기임), 또는 잔기 -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6(여기서, m = 0, 1, 2 또는 3이고, p = 0, 1 또는 2이고, R6은 수소 원자, C1-10-알킬기, C6-15-아릴기, C7-15-아르알킬기 또는 C7-15-알킬아릴기이거나 또는 히드록실기, C1-10-알킬옥시기 또는 C1-10-아실옥시기임), 또는 잔기 -(CH2)oC≡CR7(여기서, o = 0, 1 또는 2이며, R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 구체적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이거나 C1-10-알킬기, C6-15-아릴기, C7-15-아르알킬기, C7-15-알킬아릴기 또는 C1-10-아실기임)을 나타내거나,R1과 R2는 함께 케토기, 메틸렌기, 디플루오로메틸렌기를 나타내거나, C-17을 개재시켜 스피로옥시란 또는 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란을 형성하며,C-1과 C-2 사이에는 이중 결합이 위치할 수 있으며,C-14와 C-15 사이에는 α- 또는 β-시클로프로판기가 위치하며,R3은 수소 원자, 또는 α- 또는 β-C1-10-알킬기를 나타내며,R4는 할로겐 원자, 구체적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내거나 또는 유사 할로겐, 구체적으로 로다니드기 또는 아지드기를 나타내거나 또는 히드록실기 또는 퍼플루오로알킬기를 나타내며,R5는 C1-4-알킬기를 나타내며,단, 1,2-탄소 위치에 이중 결합이 존재하는 경우, R4는 전술한 의미에 추가하여 수소 원자일 수 있다.
- 제1항에 있어서, R1이 히드록시기 또는 아실옥시기, 구체적으로 포르밀옥시기, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소-부티릴옥시기, 헵타닐옥시기 또는 운데카닐옥시기인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소 원자 또는 알킬기, 구체적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸기인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 트리플루오로메틸기 또는 히드록시기인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸기 또는 에틸기인 화합물.
- 제1항에 있어서,1) 4-클로로-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,2) 4-클로로-17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,3) 4-클로로-17β-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,4) 4-클로로-17α-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,5) 4-브로모-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,6) 4-브로모-17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,7) 4-브로모-17β-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,8) 4-브로모-17α-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,9) 4-플루오로-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,10) 4-플루오로-17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,11) 4-플루오로-17β-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,12) 4-플루오로-17α-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,13) 4,17β-디히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,14) 4,17α-디히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,15) 4,17β-디히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,16) 4,17α-디히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,17) 4-트리플루오로메틸-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,18) 4-트리플루오로메틸-17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,19) 4-트리플루오로메틸-17β-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,20) 4-트리플루오로메틸-17α-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,21) 17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온,22) 17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온,23) 17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온,24) 17β-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온,25) 17α-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온,26) 4-클로로-17α-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온,27) 4-클로로-17β-히드록시-14α,15α-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온,28) 4-클로로-17β-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온, 및29) 4-클로로-17α-히드록시-14β,15β-메틸렌-안드로스타-1,4-디엔-3-온인 화합물.
- 하기 화학식 II의 화합물내의 4,5-이중 결합을 알칼리성 조건하에서 과산화수소를 사용하여 에폭시화시키고, 생성되는 에폭시드 혼합물을 적합한 용매 중에서 화학식 HR8(여기서, R8은 할로겐 원자, 구체적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자일 수 있거나 또는 유사 할로겐, 구체적으로 로다니드기 또는 아지드기일 수 있음)의 산으로 처리하거나 또는 촉매량의 무기산과 반응시키고, 필요에 따라 수득된 화학식 I의 4-브로모 화합물을 CuI의 존재하에 디메틸포름아미드 중에서 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트와 반응시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 제조 방법.<화학식 II>식 중,R1, R2, R3및 R5는 각각 제1항에서 주어진 의미를 가지며, C-14와 C-15 사이에는 α- 또는 β-시클로프로판기가 위치한다.
- 1종 이상의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물과, 임의로, 제약상 허용되는 보조제 및 담체 물질을 포함하는 제약 조성물.
- 남성의 임신 능력을 억제하고, 남성 및 여성 호르몬 대체 요법에 사용하고, 남성 및 여성 호르몬 유도 질병, 예컨대 자궁내막염, 유방암 또는 성기능부전을 치료하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물의 용도.
- 치료학상 활성 성분으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물.
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