DE10104327A1 - 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate

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Abstract

Die Erfindung betrifft 11beta-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel I, wobei R·11· Halogen ist, X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH¶2¶-C=C darstellt und die anderen Reste die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben, ferner die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate. DOLLAR F1

Description

Die Erfindung betrifft 11β-Halogensteroide, deren Herstellung und Ver­ wendung zur Herstellung von Arzneimitteln, 11β-Halogensteroide enthal­ tende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung bestimmter 11β-Halogensteroidderivate als Bestandteibvon Verbindungen mit an­ drogener Wirkung.
Zur Therapie des Klimakterium virile und zur Entwicklung der männlichen Sexualorgane sowie zur männlichen Fertilitätskontrolle werden Androge­ ne, insbesondere Testosteron, eingesetzt. Außerdem besitzen diese Hor­ mone auch partielle anabole Wirkkomponenten, die unter anderem das Muskelwachstum fördern.
Das Klimakterium virile ist durch einen altersbedingten Rückgang der körpereigenen Androgenproduktion gekennzeichnet, so daß zu deren Behandlung ein Hormonersatz durchgeführt wird (HRT: hormone repla­ cement therapy). Die LH-RH-Gabe zur männlichen Fertilitätskontrolle führt neben einer Verminderung der Spermatogenese auch zur Ausschüttung von LH und zur Absenkung von Testosteronspiegeln und Libido, die durch Verabreichung von Testosteron-Arzneimitteln ausgeglichen werden (D. E. Cummings et al., "Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7α-Methyl-19-Nortestosterone: A Potential Alternative to Testosterone for Androgene Replacement and Male Contraception", Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 83, Nr. 12, Seiten 4212-4219 (1998)).
Bei einer Behandlung mit Testosteron hat sich gezeigt, daß sich Neben­ wirkungen einstellen, insbesondere eine Vergrößerung der Prostata durch numerische Zunahme der Zellen und Drüsen des Stromas (BPH: benigne Prostatahyperplasie). Bei dem durch 5α-Reduktase vermittelten Metabolismus von Testosteron entsteht Dihydrotestosteron (DHT), das unter anderem zum Auftreten der BPH führen kann (Cummings et al., ibid.; WO 99/13883 A1). Die Inhibition der 5α-Reduktase wird daher zur Behandlung der BPH in der Klinik eingesetzt (Finasteride).
Der schnelle Metabolismus des androgenen Steroids Testosteron im Kör­ per des Menschen führt ferner nicht nur zur Bildung des unerwünschten DHT, sondern auch dazu, daß eine orale Gabe hoher Dosen erforderlich ist, um den gewünschten Wirkspiegel von Testosteron zu erreichen. Daher sind alternative Darreichungsformen, wie i. m.-Injektionen oder große Pflaster, nötig.
Zum Ersatz des Testosterons in den erwähnten Indikationsbereichen wur­ de 7α-Methyl-19-nortestosteron (MeNT) vorgeschlagen, das zum einen eine höhere biologische Wirksamkeit als Testosteron aufweist, da es eine höhere Bindungsaffinität zu den Androgenrezeptoren hat. Zum anderen widersteht es wegen einer sterischen Hinderung durch die 7α-Methyl­ gruppe vermutlich der Metabolisierung durch 5α-Reduktase (Cummings et al., ibid., WO 99/13883 A1, WO 99/13812 A1, US-A-5,342,834).
Beim Metabolismus von Testosteron wird ferner ein geringer Teil dieser Verbindung durch Aromatisierung des Ringes A des Steroidsystems zu Estradiol umgesetzt, insbesondere im Gehirn, in der Leber und im Fettgewebe. Estradiol ist hinsichtlich der Gesamtwirkung des Testosterons und seiner Metaboliten maßgeblich für das geschlechtsspezifische Ver­ halten und die Gonadotropin-Regulation verantwortlich. Daher ist des­ sen Wirkung ebenso wie die des Testosterons für den erwachsenen Mann als günstig anzusehen (Cummings et al., ibid.).
Allerdings hat sich herausgestellt, daß die Pharmakokinetik von Testoste­ ron nicht befriedigend ist. Insbesondere wird Testosteron bei oraler Dar­ reichung schnell wieder ausgeschieden, so daß die Wirksamkeit und Wirkdauer von damit hergestellten Arzneimitteln unbefriedigend ist. Da­ her wurden auch andere Testosteron-Derivate synthetisiert. Derartige De­ rivate sind unter anderem in US-A-5,952,319 beschrieben, insbesondere 7α-,11β-Dimethylderivate von 19-Nortestosteron, nämlich 7α,11β-Dimethyl- 17β-hydroxyestr-4-en-3-on, 7α,11β-Dimethyl-17β-heptanoyloxyestr-4-en-3- on, 7α,11β-Dimethyl-17β-[[(2-cyclopentylethyl)-carbonyl]-oxy]-estr-4-en-3- on, 7α,11β-Dimethyl-17β-(phenylacetyloxy]-estr-4-en-3-on und 7α,11β- Dimethyl-17β-[[(trans-4-[n-butyl]cyclohexyl)-carbonyl]-oxy]-estr-4-en-3-on.
Die genannten Derivate weisen wie MeNT die vorgenannten Vorteile auf einschließlich einer verbesserten Pharmakokinetik, d. h. deren Wirksamkeit und Wirkdauer sind gegenüber Testosteron verbessert. Diese Derivate sind allerdings nur über einen aufwendigen Syntheseweg herstellbar.
Von daher liegt der Erfindung das Problem zugrunde, Derivate des Testo­ sterons zu finden, die gegenüber einer Reduktion mittels 5α-Reduktase nicht empfindlich sind, die auch eine verbesserte Pharmakokinetik auf­ weisen und die zugleich leicht herstellbar sind.
Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem wird gelöst durch 11β-Halogensteroide nach Anspruch 1, durch die Verwendung von 11-β-Halogensteroiden als Bestandteil von Verbindungen mit andro­ gener Wirkung nach Anspruch 9, ferner durch ein Verfahren zur Herstel­ lung dieser Verbindungen nach Anspruch 10, eine Verwendung dieser Steroide zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 11 sowie durch pharmazeutische Präparate nach Anspruch 12. Bevorzugte Ausführungs­ formen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide als Bestandteil von Verbin­ dungen mit androgener Wirkung haben folgende Grundstruktur:
wobei X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C=C darstellt, die übrigen Bindungen im Ring A gesättigt sind, R7 und R13 nicht Wasserstoff sind und R11 ein Halogen ist; in den üb­ rigen Positionen am Ringgerüst können dementsprechend beliebi­ ge andere Substituenten einschließlich Wasserstoff vorhanden sein.
Damit betrifft die Erfindung grundsätzlich folgende zwei Grundstrukturen, nämlich 11β-Halogen-estr-5(10)-en-3-one:
sowie 11β-Halogen-estr-4-en-3-one:
Insbesondere weisen die erfindungsgemäßen androgenen Steroide fol­ gende allgemeine Formel auf:
worin
X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C=C darstellt,
R1 α- und β-ständig sein kann und für Wasserstoff, R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei P und Q gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkylen-, -Alkenylen-, -Al­ kinylengruppen oder deren fluorierte, insbesondere zumindest in Teilen des C-Gerüstes perfluorierte Derivate, darstellen und gleich oder verschieden sein können und R einen CH3- oder CF3-Rest dar­ stellt, mit der Maßgabe, daß an Z kein Substituent R1 vorhanden ist, wenn X-Y-Z die Gruppe CH2-C=C darstellt,
R6 ein Wasserstoffatom ist oder auch die unter R7 angegebenen Bedeutungen haben kann,
R7 für R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei diese Gruppen die vorerwähnten Bedeutungen ha­ ben,
R11 ein Halogen darstellt,
R13 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist und
R17' Wasserstoff ist oder für C(O)-R18 steht, wobei R18 ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alke­ nyl-, -Alkinylrest oder ein Arylrest ist, oder für über P an die C(O)-Gruppe gebundenes T-U-V steht, wobei T und U gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C18-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alkinylengruppen, alicyclische C3- bis C12-Gruppen oder Aryl­ gruppen darstellen und gleich oder verschieden sind, und V ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl- oder ein Arylrest ist oder
R18 eine der vorerwähnten Bedeutungen hat und zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen NR19R20 oder einer oder mehreren Gruppen SOxR21 substituiert ist, wobei x = 0,1 oder 2 und R19, R20 und R21 jeweils Wasserstoff oder über T an N, S gebundenes T-U-V mit der vorerwähnten Bedeutung sind, mit der Maßgabe, daß außerdem die physiologisch verträg­ lichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen sind.
Vorzugsweise ist die R11-Gruppe Fluor. Alternativ kann es sich dabei aber auch um Chlor, Brom oder Iod handeln.
Insbesondere kann die R6-Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Fluor­ methyl sein. Bevorzugt steht R6 für Wasserstoff.
Die R7-Gruppe kann insbesondere Methyl, Ethyl oder Fluormethyl sein. Bevorzugt ist R7 Methyl.
Besonders günstig ist es, wenn R1 Wasserstoff ist, so daß es sich um ein 19- Nortestosteron-Derivat handelt. Grundsätzlich kann R1 aber auch Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl oder ein fluoriertes, insbesondere perflouriertes Derivat dieser Reste sein.
R13 kann Methyl oder Ethyl sein. Insbesondere ist R13 Methyl.
R17 ist vorzugsweise Wasserstoff oder C(O)-R18, wobei R18 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest ist. Wenn der Substituent R18 in der Gruppie­ rung C(O)-R18 für R17 ein Alkyl ist, kann es sich hierbei insbesondere um Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Un­ decyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptade­ cyl und Octadecyl handeln, wobei sowohl die unverzweigten als auch die verzweigten Derivate, also insbesondere Isopropyl, Isobutyl, tert.-Bu­ tyl, Isopentyl, terk-Pentyl und Neopentyl, in Betracht kommen. Falls es sich bei R18 um Alkenyl handelt, kann dieses insbesondere Ethenyl sowie 1- oder 2-Propenyl sein. Falls es sich bei R18 um Alkinyl handelt, kann die­ ses insbesondere Ethinyl sowie 1- oder 2-Propinyl sein.
Falls R18 durch die Gruppierung T-U-V repräsentiert ist, kann es sich hierbei um über die Methylengruppe an die CO-Gruppe gebundenes Methy­ lencyclohexyl oder um über die Ethylengruppe in 1- oder 2-Stellung an die CO-Gruppe gebundenes Ethylencyclohexyl handeln.
Als Arylreste im C(O)-R18-Substituenten können insbesondere Phenyl und 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl in Betracht kommen. Desgleichen kann es sich bei den Aralkylresten insbesondere um Benzyl, Phenylethyl, Phenyl­ propyl, Naphthylmethyl und Naphthylethyl handeln.
Aryl im C(O)-R18-Substituenten kann gleichfalls Heteroaryl bedeuten. Bei­ spiele für Heteroarylreste sind insbesondere 2-, 3- und 4-Pyridinyl, 2- und 3-Furyl, 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-Pyrrolyl, 2-, 4- und 5-Imidazolyl, Pyrida­ zinyl, 2-, 4- und 5-Pyrimidinyl sowie 2- und 4-Pyridazinyl.
Falls R18 mit einer Gruppe NR19R20 zusätzlich substituiert ist, kann es sich hierbei um eine Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylamino-, Diethylami­ no-, Cyclohexylamino-, Dicyclohexylamino-, Phenylamino-, Diphenylami­ no-, Benzylamino- oder Dibenzylaminogruppe handeln. In diesem Falle sind auch die entsprechenden physiologisch verträglichen Additionssal­ ze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen. Als physio­ logisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen Säuren kommen insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Citrate, Oxa­ late, Tartrate und Methansulfonate in Betracht.
Insbesondere sind die folgenden 11β-Halogensteroide bevorzugt:
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Chlor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Brom-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
17β-Hydroxy-11β-iod-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
7α-Ethyl-11β-fluor-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-(fluormethyl)-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-heptanoyloxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-methyl-17β-undecanoyloxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-5(10)-en-3-on.
Die genannten 11β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel I sind insbesondere geeignet zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Präparate, die neben mindestens einem der vorgenannten 11β-Halogensteroide mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Bei den erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroiden der allgemeinen Formel I handelt es sich um Verbindungen mit stark androgener Wirkung ohne die genannten Nebenwirkungen (insbesondere benigne Prosta­ tahyperplasie), die leicht synthetisierbar sind, wobei es sich gezeigt hat, daß die 11β-Halogensteroide nicht nur zur männlichen HRT eingesetzt werden, sondern sich auch ohne zusätzliche Verabreichung von weite­ ren Wirkstoffen als wirksame männliche Kontrazeptiva eignen, wenn eine ausreichende Dosierung vorgenommen wird, um den Blutspiegel von LH, von im Körper produziertem Testosteron sowie von FSH (follikelstimulieren­ des Hormon) genügend abzusenken. Dies liegt daran, daß die erfin­ dungsgemäßen 11β-Halogensteroide die Ausschüttung von LH und FSH inhibieren. LH stimuliert die Leydig-Zellen, so daß Testosteron sezerniert wird. Wird der Blutspiegel von LH niedrig gehalten, sinkt auch die kör­ pereigene Testosteronausschüttung. Testosteron wird für die Spermato­ genese benötigt, während FSH die Keimzellen stimuliert. Daher sind für eine wirksame Spermatogenese ausreichend hohe FSH- und LH-Blutspie­ gel erforderlich, wobei ein ausreichend hoher LH-Blutspiegel zu der für die Spermatogenese erforderlichen Testosteron-Ausschüttung führt.
Indem eine Behandlung ausschließlich mit den 11β-Halogensteroiden ohne zusätzliche Wirkstoffe zur Sterilisation bereits zur wirksamen männli­ chen Kontrazeption führen kann, kann die Verabreichung eines hierfür geeigneten Arzneimittels wesentlich vereinfacht und die Kosten der Be­ handlung deutlich gesenkt werden.
Überdies inhibieren die erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide wirk­ sam 5α-Reduktase und die Steroid-11-Hydroxylase [CYP11B(P450c11), G. Zhang, W. L. Miller, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 81, Seiten 3254-3256 (1996)], so daß beispielsweise selektiv die Sti­ mulation der Prostata vermieden wird und diese Verbindungen eine verbesserte Pharmakokinetik aufweisen. Die Inhibition der 11-Hydroxylase führt zu einer verminderten Desaktivierung der androgenen Verbindun­ gen und zu deren verringerter Ausscheidung aus dem menschlichen Körper. Dadurch sind die Wirksamkeit und Wirkdauer dieser Verbindun­ gen gegenüber bekannten Verbindungen insbesondere nach oraler Applikation verbessert.
Aus den vorstehenden Gründen eignen sich diese Verbindungen be­ sonders zur Anwendung in der männlichen Fertilitätskontrolle sowie zur Androgenersatztherapie mit verminderter Neigung zur 5α-Reduktion bei gleichzeitig erhaltener Aromatisierbarkeit zu estrogenen Steroiden und günstigem Einfluß auf Serumlipide und das Zentralnervensystem.
Die androgene Wirkung und die Feststellung, daß die genannten Ne­ benwirkungen nicht auftreten, wurden in-vivo an Ratten ermittelt. Zur Durchführung der Untersuchungen wird auf WO 99/13883 A1 Bezug ge­ nommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, die diese Verbindungen enthalten, eignen sich hervorragend zur Behandlung von nicht-sterilen männlichen Perso­ nen sowie grundsätzlich auch von männlichen Säugetieren, wobei eine Behandlung zur Kontrazeption dazu führt, daß die zu behandelnden männlichen Personen nur vorübergehend steril werden. Nach Beendi­ gung der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen bzw. den pharmazeutischen Präparaten wird der ursprüngliche Zustand wieder hergestellt, so daß die zuvor behandelte männliche Person nicht mehr steril ist und die Spermatogenese wieder im ursprünglichen Umfange stattfindet. Um den Zustand der vorübergehenden Sterilität über einen gewünschten Zeitraum konstant zu erreichen, ist die Verabreichung des Wirkstoffes bzw. des Präparats kontinuierlich durchzuführen, wobei die Verabreichung je nach der Anwendungsform täglich, in einem kürzeren oder auch in einem größeren Zeitabstand periodisch zu wiederholen ist. Nach Beendigung der einmaligen oder wiederholten Verabreichung des Wirkstoffes oder des Präparats wird der nicht-sterile Zustand der männlichen Person gegebenenfalls nicht sofort sondern erst langsam wiederhergestellt, wobei die hierfür erforderliche Zeitspanne von ver­ schiedenen Faktoren, beispielsweise von der Dosierung, der Körperkon­ stitution der behandelten Person und der parallelen Gabe anderer Arz­ neimittel, abhängt.
Falls der Zweck der Behandlung in der Kontrazeption besteht, muß die Dosierung der 11β-Halogensteroide so hoch eingestellt werden, daß die Blutspiegel von LH und FSH jeweils höchstens 2,5 I. E./ml (I. E.: Internatio­ nale Einheiten), insbesondere höchstens 1,0 I. E./ml, und von Testosteron höchstens 10 nmol/l, insbesondere höchstens 3 nmol/l, betragen. Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen zur HRT eingesetzt werden sollen, ohne daß eine Kontrazeption erreicht werden soll, wird die Dosierung niedriger angesetzt. Für diesen Fall werden Wirkspiegel angestrebt, die Blutspiegel für LH und FSH von jeweils mehr als 2,5 I. E./ml und für Testo­ steron von mehr als 10 nmol/l ermöglichen.
Die zur Einstellung des Blutspiegels von LH, FSH und Testosteron benötig­ ten Dosierungen der erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab und müssen daher anwendungsspe­ zifisch bestimmt werden. Zunächst ist die Dosierung natürlich von der Art der Therapie abhängig. Falls die Verbindungen zur männlichen Kontra­ zeption eingesetzt werden sollen, müssen wesentlich höhere Dosen ge­ geben werden als bei einem Einsatz zur HRT. Ferner richtet sich die Do­ sierung auch nach der Art des 11β-Halogensteroids und dessen Biover­ fügbarkeit. Ferner ist die Art der Anwendung wesentlich für die zu appli­ zierende Menge. Schließlich hängt die Dosierung auch von der Körper­ konstitution der zu behandelnden Person und von weiteren Faktoren ab, beispielsweise dem Umstand, ob parallel weitere Arzneimittel gegeben werden.
Die Verbindungen können oral und parenteral, beispielsweise i. p. (intra­ peritoneal), i. v. (intravenös), i. m. (intramuskulär) oder perkutan, verab­ reicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implan­ tiert werden. Die zu verabreichende Menge der Verbindungen kann in­ nerhalb eines weiten Bereiches schwanken, soweit eine wirksame Men­ ge appliziert wird. In Abhängigkeit von dem zu behandelnden Zustand und der Art der Darreichung kann die Menge der verabreichten Verbin­ dung in einem weiten Bereich variieren. Beim Menschen liegt die tägli­ che Dosis im Bereich von 0,1 bis 100 mg. Die bevorzugte tägliche Dosie­ rung beim Menschen beträgt 0,1 bis 10 mg. Die Dauer der Behandlung hängt von dem zu erreichenden Zweck ab.
Zur Anwendung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees, Cremes, Salben, Lotionen, Flüssigkeiten, wie Sirupe, Gele, injizierbare Flüssigkeiten, beispielsweise zur i. p.-, i. v.-, i. m.- oder perkutanen Injektion, usw. in Frage, wobei die einzelnen Darreichungsformen die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen je nach deren Art allmählich oder die gesamte Menge in kurzer Zeit an den Körper abgeben.
Zur oralen Verabreichung werden Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees und Flüssigkeiten oder andere bekannte orale Darreichungsformen als pharmazeutische Präparate eingesetzt. In diesem Falle können die Arz­ neimittel in der Weise formuliert sein, daß sie die Wirkstoffe entweder in kurzer Zeit freisetzen und an den Körper abgeben oder eine Depotwir­ kung aufweisen, so daß eine länger anhaltende, langsame Zufuhr von Wirkstoff zum Körper erreicht wird. Die Dosierungseinheiten können ne­ ben dem 11β-Halogensteroid einen oder mehrere pharmazeutisch ver­ trägliche Träger enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheo­ logie des Arzneimittels, oberflächenaktive Stoffe, Lösungsvermittler, Mikrokapseln, Mikropartikel, Granulate, Verdünner, Bindemittel, wie Stärke, Zucker, Sorbit und Gelatine, ferner Füllstoffe, wie Kieselsäure und Talkum, Gleitmittel, Farbstoffe, Duftstoffe und andere Stoffe.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide auch in Form einer Lösung formuliert werden, die für die orale Verabrei­ chung bestimmt ist und die neben dem aktiven 11β-Halogensteroid als folgende Bestandteile einen pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder eine pharmazeutisch verträgliche lipophile, oberflächenaktive Substanz und/oder eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile, oberflächenak­ tive Substanz und/oder ein pharmazeutisch verträgliches wassermisch­ bares Lösungsmittel enthält. Hierzu wird außerdem auf WO-A-97/21440 verwiesen.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Steroids zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinchlatrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Deri­ vaten umgesetzt (PCT/EP 95/02656).
Falls Cremes, Salben, Lotionen und äußerlich anwendbare Flüssigkeiten eingesetzt werden sollen, müssen diese so beschaffen sein, daß die er­ findungsgemäßen Verbindungen dem Körper in ausreichender Menge zugeführt werden. In diesen Darreichungsformen sind Hilfsstoffe enthal­ ten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie der Arzneimittel, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Ver­ dünner, Stoffe zur Erhöhung der Permeationsfähigkeit für die erfindungs­ gemäßen Steroide durch die Haut, Farbstoffe, Duftstoffe und Hautschutz­ mittel, wie Konditionierer und Feuchteregulatoren. Zusammen mit den erfindungsgemäßen Steroiden können auch andere Wirkstoffe in dem Arzneimittel enthalten sein.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physio­ logisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Oli­ venöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Se­ samöl. Zur Formulierung eines injizierbaren Präparats kann ein beliebiger flüssiger Träger verwendet werden, in dem die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen gelöst oder emulgiert sind. Diese Flüssigkeiten enthalten häu­ fig auch Stoffe zur Regulation der Viskosität, oberflächenaktive Stoffe, Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Verdünner und weitere Zusatz­ stoffe, mit denen die Lösung isotonisch eingestellt wird. Zusammen mit den 11β-Halogensteroiden können auch andere Wirkstoffe verabreicht werden.
Die 11β-Halogensteroide lassen sich so in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats, beispielsweise subkutan, anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird. Hierzu können bekannte Techniken eingesetzt werden, beispiels­ weise sich auflösende oder mit einer Membran arbeitende Depots. Im­ plantate können als inerte Materialien beispielsweise biologisch abbau­ bare Polymere enthalten oder synthetische Silikone, beispielsweise Sili­ konkautschuk. Die 11β-Halogensteroide können ferner zur perkutanen Verabreichung beispielsweise in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Es gibt verschiedene Wege zur Synthese der erfindungsgemäßen 11β- Halogensteroide. Nachfolgend werden zwei dieser Wege exemplarisch dargestellt:
Ausgehend von einer Verbindung mit der allgemeinen Formel B, D
wobei R11 entweder eine Hydroxylgruppe, ein Halogen oder eine nukleophile Austrittsgruppe darstellen kann und R13 die oben an­ gegebene Bedeutung hat,
wird zunächst eine Verbindung mit der allgemeinen Formel B', E durch 1,6-Addition eines metallierten Alkyls mit der allgemeinen Formel R7-M oder R7-M'X gebildet, wobei M ein Alkalimetall, M' ein Erdalkalimetall, X ein Halogenatom sind und R7 die vorgenannte Bedeutung hat:
und diese Verbindung danach entweder selektiv zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I reduziert oder, falls R11 nicht Halogen ist, in 11-Stellung mit einem Halogenierungsmittel nukleophil substituiert und danach selektiv zu der Verbindung mit der allgemeinen Formel I reduziert:
Zur Synthese wird in einer ersten Ausführungsform von Verbindung A aus­ gegangen, beispielsweise von 11β-Hydroxy-19-norandrost-4-en-3,17-dion (J. de Flines et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, Vol. 82, Seiten 129 ff. (1963)):
Für 11α-Hydroxy-19-norandrost-4-en-3,17-dion sind R11 = OH und R13 = Methyl.
Die Verbindung A (mit R11 = OH) wird in einer ersten Reaktion mit einem Halodehydroxylierungsreagenz, beispielsweise Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodwasserstoffsäure, Thionylchlorid oder Thionylbromid, Phosphorpenta­ chlorid, Phosphoroxychlorid, N-Chlorsuccinimid, Triphenylphosphin/Tetra­ chlorkohlenstoff, HF/Pyridin oder Diethylaminoschwefeltrifluorid oder vorzugsweise Nonaflylfluorid/1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen zum Holo-nor­ androstendion umgesetzt. Es bildet sich das 11β-Halogen-norandrost-4- en-3,17-dion gemäß vorstehender allgemeiner Formel A' (R11 = Halogen).
Anschließend wird eine Δ6-Doppelbindung eingeführt, beispielsweise in­ dem das 3-Keto-Δ4-System unter Protonenkatalyse zuerst in den 3,5-Dien- 3-ol-ether A" überführt wird:
wobei Hal = F, Cl, Br, I, und die Verbindung A" dann beispielsweise durch Bromierung/Dehydrobromierung, insbesondere mit N-Bromsuccinimid oder 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin und Pyridinbehandlung oder Lithiumbromid/Lithiumcarbonat-Behandlung, in das Δ4,6-Keton mit der allgemeinen Formel B überführt wird.
Durch kupferkatalysierte 1,6-Addition eines metallierten Alkyls, beispiels­ weise Methylmagnesiumbromid oder Methyllithium, wird B dann in 7- Stellung zur Verbindung B' alkyliert:
Im nächsten Schritt wird das entstandene 7α-Alkyl-11β-hologen-noran­ drost-4-en-3,17-dion B' bei tiefen Temperaturen beispielsweise in THF oder Diethylether mit Notriumborhydrid behandelt, wobei das 17-Keton selek­ tiv reduziert wird. Dabei entsteht das erfindungsgemäße 7α-Alkyl-11β- hologen-17β-hydroxy-norandrost-4-en-3-on I:
Gegebenenfalls wird dann die Hydroxygruppe in 17-Stellung mit Acylan­ hydriden oder Acylchloriden verestert, beispielsweise mit Acetyl-, Buta­ noyl- oder Enontoylchlorid, in Gegenwart von geeigneten Basen, wie z. B. Pyridin. Dabei entstehen die entsprechenden erfindungsgemäßen Ester I':
Zur Darstellung der alternativen 11β-Halogensteroide I", nämlich der 7α- Alkyl-11β-halogen-17β-hydroxy-norandrost-5(10)-en-3-one, wird die Δ4-3- Keton-Gruppe der Verbindung I zunächst ketalisiert, wobei Gemische der Δ5- und der Δ5(10)-doppelbindungsisomeren Ketale C entstehen:
Diese Gemische werden vorsichtig deketalisiert und die Isomeren ge­ trennt, wobei die erfindungsgemäßen 7α-Alkyl-11β-halogen-17β-hydroxy­ norandrost-5(10)-en-3-one I" isoliert werden:
Auf einem alternativen Syntheseweg können die Verbindungen der For­ mel I, ausgehend von 11α-Acetoxy-19-norandrosta-4,6-dien-3,17-dion D (CAS: 228570-21-6):
wobei R13 = Methyl ist, durch kupferkatalysierte 1,6-Addition eines Metall­ alkyls, wie z. B. Methylmagnesiumbromid oder Methyllithium, beispielswei­ se in THF oder Diethylether bei tiefen Temperaturen zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel E umgesetzt werden:
Anschließend werden die Verbindungen E verseift, beispielsweise mit ei­ ner methanolischen KOH-Lösung, wobei die 11β-Hydroxyderivate F ent­ stehen:
Diese werden danach mit Halodehydroxylierungsreagentien, beispiels­ weise Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodwasserstoffsäure, Thionylchlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, N-Chlorsuccinimid, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, HF/Pyridin oder Diethylamino­ schwefeltrifluorid oder vorzugsweise Nonaflylchlorid/1,5-Diazabicyclo- [5.4.0]undecen zum 7α-Alkyl-11β-halogen-17β-hydroxyandrost-4-en-3,17- dion umgesetzt, das danach bei tiefen Temperaturen beispielsweise in THF oder Diethylether selektiv mit Natriumborhydrid in 17-Stellung zum 7α- Alkyl-11β-halogen-17β-hydroxyandrost-4-en-3-on I reduziert wird.
Mit den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert:
Beispiel 1 Herstellung von 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on (I) (Schema A, Fig. 1) a) 11β-Fluor-estr-4-en-3,17-dion (A')
Zu 5,0 g 11β-Hydroxy-estr-4-en-3,17-dion (A) [J. de Flines et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, Vol. 82, Seiten 129 ff., (1963)) in 100 ml Toluol und 7,3 ml 1,8-Diazabicycio[5.4.0]undec-7-en wurden bei 0°C 4,6 ml Perfluorbutan- 1-sulfonsäurefluorid getropft. Nach 30 min wurde die Lösung mit Essig­ ester verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Danach wurde im Vakuum eingeengt. Nach Chromatogra­ phieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten wurden 3,8 g 11β-Fluor-estr-4-en-3,17-dion (A') vom Schmelz­ punkt 173-174°C erhalten.
b) 11β-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on (A")
7,8 g 11β-Fluor-estr-4-en-3,17-dion (A') wurden in 40 ml 2,2-Dimethoxypro­ pan mit 780 mg Pyridinium-toluol-4-sulfonat 5 h lang bei 80°C gerührt. An­ schließend wurden 1,5 ml Triethylamin zugesetzt. Danach wurde mit Es­ sigester verdünnt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Kristallisieren aus Methanol wurden 5,3 g 11β-Fluor-3-methoxy-estra- 3,5-dien-17-on (A") vom Schmelzpunkt 173°C erhalten.
c) 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion (B)
Zu 5,0 g 11β-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on (A") in 50 ml DMF wur­ den bei 0°C nacheinander 5 ml einer 10 Gew.-%igen Natriumacetatlö­ sung und portionsweise 2,5 g 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin gege­ ben. Nach 30 min wurden 2,3 g Natriumsulfit und anschließend 2,5 g Lithiumbromid und 2,0 g Lithiumcarbonat zugegeben und 2 h lang bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis-Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisie­ ren aus Essigester wurden 3,6 g 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion (8) vom Schmelzpunkt 198°C erhalten.
d) 11β-Fluor-7α-methylestr-4-en-3,17-dion (B')
Zu einer Lösung von 2 g 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion (B) in 36 ml Te­ trahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 68,7 mg Kupfer-I-chlorid ge­ geben. Die Lösung wurde anschließend 10 min lang gerührt, bevor die Reaktionsmischung auf -15°C abgekühlt wurde. Danach wurde mit 427 mg Aluminiumchlorid versetzt, 30 min lang bei dieser Temperatur gerührt, mit 4,63 ml Methylmagnesiumbromidlösung tropfenweise ver­ setzt und weitere 5 h lang bei -10°C gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung bei -10°C mit 4n-Salzsäu­ re versetzt, 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, im Vaku­ um eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurde 1,0 g reines 11β-Fluor-7α-methylestr-4-en-3,17-dion (B') vom Schmelzpunkt 101,4°C erhalten ([α]D 20 = +135,8° (c = 0,525% in Chloro­ form)). Aus einer späteren Fraktion wurden 0,17 g des isomeren 11β-Fluor- 7β-methylestr-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 84,8°C erhalten ([α]D 20 = +93,7° (c = 0,525% in Chloroform)).
e) 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on (I)
Eine Lösung von 500 mg 11ß-Fluor-7α-methylestr-4-en-3,17-dion(B') in 10 ml Tetrahydrofuran, 5,8 ml Ethanol und 1,15 ml Wasser wurde bei -55°C mit 175,6 mg Natriumborhydrid 2,5 h lang gerührt. Nach Zugabe von weiteren 351,2 mg Natriumborhydrid wurden weitere 1,5 h lang bei -55°C gerührt, dann auf Eiswasser gegeben, dreimal mit Essigester extra­ hiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Danach wurde an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromato­ graphiert. Es wurden 230 mg reines 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4- en-3-on (1) vom Schmelzpunkt 126,7°C erhalten ([α]D 20 = +79,9° (c = 0,53% in Chloroform)).
Die vorstehende Synthese kann auch abgewandelt werden, urm höhere Homologe der 7α-Methylgruppe und deren Derivate in das Steroid­ grundgerüst einzuführen, indem in Syntheseschritt d) die entsprechende Alkylmagnesiumbromidlösung anstelle von Methylmagnesiumbromidlö­ sung bzw. deren entsprechenden Derivate eingesetzt werden. So kön­ nen beispielsweise auch 7α-Ethyl-11β-fluor-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on und 11β-Fluor-7α-(fluormethyl)-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on hergestellt werden.
Beispiel 2 Herstellung von 11β-Fluor-17β-heptanoyloxy-7α-methylestr-4-en-3-on (1') (Schema B, Fig. 2)
Eine Lösung von 220 mg 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on (I) in 5 ml Tetrahydrofuran sowie 1,09 ml Pyridin wurde bei 0°C mit 1,09 ml Heptanoylchlorid tropfenweise versetzt und 1 h lang gerührt. Dann wur­ de mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vaku­ um eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurden 210 mg reines 11β-Fluor-17β-heptanoyloxy-7α-methylestr-4-en- 3-on (I') als Schaum erhalten ([α]D 20 = +40,8° (c = 0,56% in Chloroform)).
Die vorstehende Synthese kann auch abgewandelt werden, um höhere Homologe der 17β-Heptanoylgruppe einzuführen, indem das entspre­ chende Alkanoylchlorid anstelle von Heptanoylchlorid eingesetzt wird. So kann beispielsweise auch 11β-Fluor-7α-methyl-17β-undecanoyloxy­ estr-4-en-3-on hergestellt werden.
Beispiel 3 Herstellung von 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-5(10)-en-3-on (I") (Schema C, Fig. 3) a) 3-Ethylendioxy-11β-fluor-7α-methylestr-5(10)-en-17β-ol (C)
Zu einer Lösung von 500 mg 11β-Fluor 17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3- on (I) in 6,35 ml Dichlormethan wurden 3,63 ml Ethylenglykol sowie 1,82 ml Trimethylorthoformiat und 23,6 ml para-Toluolsulfonsäurehydrat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Natriumcarbonatlösung versetzt, mit Essigester verdünnt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurden 170 mg 3-Ethylendioxy-11β-fluor-7α-methylestr-5(10)-en-17β-ol (C), das Anteile des Doppelbindungsisomeren 3-Ethylendioxy-11β-fluor-7αmethylestr-5-en-17β-ol (C) enthielt, erhalten.
b) 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-5(10)-en-3-on (I")
Eine Lösung von 170 mg des unter 3a) erhaltenen Produktes (C) in 22,5 ml Methanol wurde mit 300 mg Oxalsäure und 3 ml Wasser 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Natriumhydrogencarbonatlö­ sung versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurden 62,7 mg reines 11β-Fluor- 17β-hydroxy-7α-methyl-estr-5(10)-en-3-on (I") erhalten. Kristallisieren aus Hexan ergab 47,6 mg der Verbindung I" vom Schmelzpunkt 169,9°C ([α]D 20 = +134,4° (c = 0,56% Chloroform)).
Beispiel 4 Herstellung von 11β-Chlor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on (I) (Schema D, Fig. 4) a) 11α-Acetoxy-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (E)
Eine Lösung von 20 g 11α-Acetoxy-estra-4,6-dien-3,17-dion (D) in 500 ml Tetrahydrofuran, 20 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon und 20 ml Trimethylchlorsilan wurden innerhalb von 1 h bei -30°C in eine vorbereitete Lösung von 20 g Kupfer-I-iodid in 200 ml Tetrahydrofuran und 70 ml Methylmagnesiumbromid eingetropft. Es wurde 1 h lang bei -20°C gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung dann bei -20°C mit 20 ml Eisessig versetzt, 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatogra­ phiert. Es wurden 12,8 g reines 11α-Acetoxy-7α-methylestr-4-en-3,17-dion (E) vom Schmelzpunkt 182,7°C erhalten ([α]D 20 = +24,7° (c = 0,525% in Chloroform)).
b) 11α-Hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (F)
Eine Lösung von 1 g 11α-Acetoxy-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (E) in 20 ml einer 0,2 molaren methanolischen Kaliumhydroxidlösung wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Dann wurde auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und aus Diethylether/Aceton umkri­ stallisiert. Es wurden 878 mg reines 11α-Hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3,17- dion (F) vom Schmelzpunkt 202,3°C erhalten ([α]D 20 = +44,8° (c = 0,5% in Chloroform)).
c) 11β-Chlor-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (F')
Eine Lösung von 800 mg 11α-Hydroxy-7α-methylestr-4-en-3,17-dion (F) in 8 ml Dichlormethan wurde bei 0°C mit 1,21 ml Hexchloraceton und 764 mg Triphenylphosphin versetzt und bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Dann wurde mit Dichlormethan verdünnt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurden 430 mg reines 11β- Chlor-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (F') vom Schmelzpunkt 215,1°C er­ halten ([α]D 20 = +182,7° (c = 0,5% in Chloroform)).
d) 11β-Chlor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on (I)
Eine Lösung von 380 mg 11β-Chlor-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (F') in 7,6 ml Tetrahydrofuran, 4,4 ml Ethanol und 1,15 ml Wasser wurde bei -55°C portionsweise mit 596 mg Natriumborhydrid versetzt und 7 h lang bei -55°C gerührt. Dann wurde die Mischung auf Eiswasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurden 130 mg reines 11β-Chlor-17β-hydroxy-7α- methyl-estr-4-en-3-on (I) erhalten ([α]D 20 = +136,9° (in Chloroform), FD = 183,2°C).
Die vorstehende Synthese kann auch abgewandelt werden, um die 11β- Brom- und 11β-Iod-Derivate herzustellen, indem ein Bromierungs- bzw. Iodierungsmittel eingesetzt wird. So können beispielsweise auch 11β- Brom-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on und 17β-Hydroxy-11β-iod-7α- methyl-estr-4-en-3-on hergestellt werden.

Claims (12)

1. 11β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel:
worin
X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C = C darstellt,
R1 α- und β-ständig sein kann und für Wasserstoff, R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei P und Q gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alkinylengruppen oder deren fluorierte Derivate darstellen und gleich oder verschieden sein können und wobei R einen CH3- oder CF3-Rest darstellt, mit der Maßgabe, daß an Z kein Substituent R1 vorhanden ist, wenn X-Y-Z die Gruppe CH2-C=C darstellt,
R6 ein Wasserstoffatom ist oder die unter R7 angegebenen Bedeu­ tungen haben kann,
R7 für R oder über P an die Ringgrundsstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei diese Gruppen die vorerwähnten Bedeutungen ha­ ben,
R11 ein Halogen darstellt,
R13 Methyl oder Ethyl ist und
R17' Wasserstoff ist oder für C(O)-R18 steht, wobei
R18 ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Al­ kenyl-, -Alkinylrest oder ein Arylrest ist, oder für über P an die C(O)-Gruppe gebundenes T-U-V steht, wobei T und U gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C18-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alki­ nylengruppen, alicyclische C3- bis C12-Gruppen oder Aryl­ gruppen darstellen und gleich oder verschieden sind, und V ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl- oder ein Arylrest ist oder
R18 eine der vorerwähnten Bedeutungen hat und zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen NR19R20 oder einer oder mehreren Gruppen SOxR21 substituiert ist, wobei x = 0,1 oder 2 und R19, R20 und R21 jeweils Wasserstoff oder über T an N, S gebundenes T-U-V mit der vorerwähnten Bedeutung sind, mit der Maßgabe, daß außerdem die physiologisch verträg­ lichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen sind.
2. 11β-Halogensteroide nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R11 Fluor ist.
3. 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Fluormethyl ist.
4. 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch ge­ kennzeichnet, daß R7 Methyl, Ethyl oder Fluormethyl ist.
5. 11β-Halogensteroide noch einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß R1 Wasserstoff ist.
6. 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß R13 Methyl ist.
7. 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß R17' Wasserstoff oder C(O)-R18 ist, wobei R18 ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkylrest ist.
8. 11β-Halogensteroide der allgemeinen Formel I, nämlich
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Chlor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Brom-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
17β-Hydroxy-11β-iod-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
7α-Ethyl-11β-fluor-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-(fluormethyl)-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-heptanoyloxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-methyl-17β-undecanoyloxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-5(10)-en-3-on.
9. Verwendung des Strukturteils der allgemeinen Formel
als Bestandteil von Verbindungen mit androgener Wirkung,
worin
X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C=C darstellt, die übrigen Bindungen im Ring A gesättigt sind, R7 und R13 nicht Wasserstoff sind und R11 ein Halogen ist.
10. Verfahren zur Herstellung von 11β-Halogensteroiden gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem, ausgehend von einer Verbindung mit der allgemeinen Formel B, D
wobei R11 entweder eine Hydroxylgruppe, ein Halogen oder eine wobei R11 entweder eine Hydroxylgruppe, ein Halogen oder eine nukleophile Austrittsgruppe darstellen kann und R13 die vorge­ nannte Bedeutung hat,
zunächst eine Verbindung mit der allgemeinen Formel B', E durch 1,6- Addition eines metallierten Alkyls mit der allgemeinen Formel R7-MX oder R7-M gebildet wird, wobei M ein Alkalimetall, M' ein Erdalkalimetall, X ein Halogenatom sind und R7 die vorgenannte Bedeutung hat:
und diese Verbindung danach entweder selektiv zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I reduziert oder, falls R11 nicht Halogen ist, in 11-Stellung mit einem Halogenierungsmittel nukleophil substituiert und danach selektiv zu der Verbindung mit der allgemeinen Formel 1 redu­ ziert wird:
11. Verwendung der 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln.
12. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens ein 11β- Halogensteroid nach einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie mindestens ei­ nen pharmazeutisch verträglichen Träger.
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