TWI530504B

TWI530504B - 烷基酸睾酮化合物之合成方法

Info

Publication number: TWI530504B
Application number: TW103141568A
Authority: TW
Inventors: 施雅芳; 蔡嘉忠; 姚啟祥
Original assignee: 臺灣永光化學工業股份有限公司
Priority date: 2014-12-01
Filing date: 2014-12-01
Publication date: 2016-04-21
Also published as: CN105732754A; TW201620924A; CN105732754B

Description

烷基酸睾酮化合物之合成方法

本發明係關於一種烷基酸睾酮化合物之合成方法，尤指一種可簡化製備步驟以及提高純度之合成方法。

睾酮(睾丸素，testosterone)是一種雄性激素類藥物，其有促進男性性器官及第二性徵的發育及成熟，並且可對抗雌激素，促進蛋白質及骨質合成等作用。睾酮係用於於治療性腺功能低下症，補充自體分泌不足或無法自然分泌睾酮的病症，故可以定期施打睾酮，以維持血液中睾酮的含量。

目前製備睾酮衍生物的方法，大多係利用醯氯法進行合成，如世界專利WO9967270A1號所揭露之合成方法，其係以醇羥基甾類化合物作為起始物，並於大量的吡啶作為溶劑下，與烷醯氯化合物進行酯化反應而形成烷基酸睾酮之衍生物，接著經由酸鹼萃取，以及管柱層析等步驟以進行純化。然而，上述之合成方法需使用大量的吡啶作為溶劑，其具有毒性，容易造成環境的汙染，此外，於反應後，仍需進行酸鹼萃取、管柱層析等步驟，導致製程耗時，並提高成本等缺點。

另外，中國專利CN103910777A號亦提出了一種製備睾酮衍生物之合成方法，其係同樣以醇羥基甾類化合物作為起始物，並於揮發性高的氯仿(Chloroform)作為溶劑的情況下，加入脫水劑及催化劑與烷酸類化合物進行酯化反應而形成烷基酸睾酮之衍生物，反應完成後，依然需進一步進行酸鹼萃取以進行純化，故整體製程步驟冗長耗時，且高毒性之氯仿更對於環境造成傷害。

因此，目前亟需一種新穎的烷基酸睾酮化合物之合成方法，以有效簡化製程步驟，並提高產物的純度。

為了達到簡化烷基酸睾酮化合物之製備程序，以及提高烷基酸睾酮化合物之純度，本發明提供了一種新穎的烷基酸睾酮化合物之合成方法，該方法係一種如下式(I)所示之烷基酸睾酮化合物之合成方法：

該合成方法包括：使式(II)所示之化合物與式(III)所示之化合物進行一酯化反應，以獲得如式(I)所示之烷基酸睾酮化合物；

於式(I)及式(III)中，R可為選自由經取代或未經取代之直鏈或支鏈之C1-20烷基、以及經取代或未經取代之C3~20環烷基所組成之群組；於上述之合成方法中，該酯化反應可於包括一鹼、以及一溶劑之一反應溶液中進行，其中，該溶劑可選自一水溶性之有機溶劑。

於本發明之一實施態樣中，該鹼可為一有機鹼，舉例而言，可為至少一選自由一芳香胺，如吡啶(pyridine)、一脂肪胺，如三乙基胺(triethylamine；TEA)或二異丙基乙基胺(diisopropylethylamine；DIPEA)、以及一環胺，如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene；DBU)所組成之群組；或著，該鹼可為一無機鹼，例如為碳酸鉀(potassium carbonate；K₂CO₃)，然本發明並不受限於此。其中，較佳為吡啶、碳酸鉀、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、或二異丙基乙基胺。

於本發明之一實施態樣中，式(I)及式(III)中，R可選自由經取代或未經取代之直鏈或支鏈之C1-15烷基，以及經取代或未經取代之C3-15環烷基所組成之群組。

再者，於本發明之一實施態樣中，對於式(II)所示之化合物，該鹼係以1-36當量之比例添加，較佳係以 1-20當量之比例添加。

於本發明之一實施態樣中，於該反應溶液中，該水溶性有機溶劑可為至少一選自由N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、乙腈(ACN)、四氫呋喃(THF)、1,4-環氧己烷(1,4-dioxane)及丙酮所組成之群組，其中又以DMF、DMA為較佳。

另外，本發明之一實施態樣中，該酯化反應可於室溫下進行，且該酯化反應可包括以下步驟：(A)將式(II)所示之化合物與該溶劑以及該鹼充分混合；(B)於0-10℃下加入式(III)所示之化合物；以及(C)於室溫下進行反應。

再者，本發明之一實施態樣中，上述之酯化反應可更包括一純化步驟，該純化步驟可包括：加入水於該反應溶液中，並攪拌之以得到一固態之如(I)所示之烷基酸睾酮化合物。接著，可於過濾收集該產物後，更進一步進行再結晶以得到特定晶型之烷基酸睾酮化合物，且具有更高之純度。其中，再結晶可使用有機溶劑回溶該烷基酸睾酮化合物後，再加入適量的水以析出該產物。

此外，於本發明之一實施態樣中，該烷基酸睾酮化合物可為十一烷基酸睾酮化合物、丙烷基酸睾酮、以及環戊丙酸睾酮。

有別於以往烷基酸睾酮之製備方法，本發明所提供之合成方法中，係使用毒性較低之溶劑以及鹼，且由於所使用之溶劑為水溶性有機溶劑，故於反應後，可直接添加水於反應溶液中，以析出反應所得之產物，不須經由繁瑣之純化程序，如酸鹼萃取、濃縮、減壓蒸餾、管柱層析等步驟，可大幅提高烷基睾酮之製備效率，並提供具有高純度之烷基睾酮。

圖1係本發明實施例1所製備之十一烷基酸睾酮經再結晶後之XRD圖譜。

[實施例1]

實施例1-7係提供十一烷基酸睾酮(Testosterone undecanoate)之詳細合成方法，其係由睾酮(Testosterone)作為起始物以進行酯化反應，該酯化反應係如以下方程式所示：

首先，於氮氣下，將5g之睾酮與25ml之N,N-二甲基甲醯胺(DMF，溶劑)、以及5ml吡啶(pyridine，鹼)充分混合，接著，於0-10℃下加入4.6ml之十一烷醯氯(Undecanoyl chloride)，並於室溫下反應1小時，反應結束後，加入5ml水並攪拌1小時後析出產物並進行過濾，接著以丙酮水溶液潤洗該產物後於室溫下真空乾燥之，以獲得7.6g之十一烷基酸睾酮，產率為96%，HPLC：98.26%。

再著，係進行再結晶步驟，係將120g之十一烷基酸睾酮加入480ml之丙酮中，攪拌至全溶，接著加入180ml的水並攪拌0.5小時，過濾後以丙酮水溶液潤洗之，經再結晶後所得之十一烷基酸睾酮係為S結晶型(Form S)，圖1係S結晶型之十一烷基酸睾酮之XRD圖譜，其特徵峰係於16.9±0.2°、17.6±0.2°、及18.7±0.2°。

[實施例2]

本實施例與實施例1大致相同，其不同在於所使用之溶劑種類不相同，以及後續再結晶之步驟不相同。於本實施例中，係使用25ml之N,N-二甲基乙醯胺作為溶劑，反應後獲得獲得7.6g之十一烷基酸睾酮，產率為96%，HPLC：99.40%。

接者，本實施例之再結晶步驟，係將6.1g之十一烷基酸睾酮加入61ml之乙醇中，攪拌至全溶，於冰浴下攪拌1小時，過濾後再以乙醇潤洗，經再結晶後所得之十一烷基酸睾酮係為S結晶型(Form S)。

[實施例3]

首先，於氮氣下，將5g之睾酮與50ml之乙腈(溶劑)、以及1.7ml吡啶(pyridine，鹼)充分混合，接著，於0-10℃下加入4.6ml之十一烷醯氯，並於室溫下反應5小時，反應結束後，加入10ml水並攪拌0.5小時後析出產物並進行過濾，接著以丙酮水溶液潤洗該產物後於室溫下真空乾燥之，以獲得5.5g之十一烷基酸睾酮，產率為69%，HPLC：98.80%。

再著，進行再結晶步驟，係將3g之十一烷基酸睾酮加入15ml之DMF中，於35℃下攪拌至全溶，接著加入1ml的水並攪拌0.5小時，過濾後以DMF水溶液潤洗之，經再結晶後所得之十一烷基酸睾酮係為S結晶型(Form S)。

[實施例4]

首先，於氮氣下，將5g之睾酮與25ml之丙酮(溶劑)、以及1.7ml吡啶(pyridine，鹼)充分混合，接著，於0-10℃下加入4.6ml之十一烷醯氯，並於室溫下反應6小時，反應結束後，加入10ml水以及0.05g之十一烷基酸睾酮，並於0-10℃下攪拌1小時後析出產物並進行過濾，接著以丙酮水溶液潤洗該產物後於室溫下真空乾燥之，以獲得5.5g之十一烷基酸睾酮，產率為69%，HPLC：97.59%。

再著，係進行再結晶步驟，將5g之十一烷基酸睾酮加入20ml之丙酮中攪拌至全溶，接著降溫至10-15℃後攪拌0.5小時，過濾後以丙酮潤洗之，經再結晶後所得之十一烷基酸睾酮係為S結晶型(Form S)。

[實施例5]

首先，於氮氣下，將5g之睾酮與25ml之DMA(溶劑)、以及2.88g之K₂CO₃(鹼)充分混合，接著，於0-10℃下加入5.7ml之十一烷醯氯，並於室溫下反應5小時，反應結束後，加入15ml水並攪拌1小時後析出產物並進行過濾，接著以丙酮水溶液潤洗該產物後於室溫下真空乾燥之，以獲得6.6g之十一烷基酸睾酮，產率為83%，HPLC：97.82%。

再著，係進行再結晶步驟，將3g之十一烷基酸睾酮加入16ml之DMA中攪拌至全溶，加水3ml後攪拌0.5小時，過濾後以丙酮潤洗之，經再結晶後所得之十一烷基酸睾酮係為S結晶型(Form S)。

[實施例6]

首先，於氮氣下，將5g之睾酮與25ml之DMA(溶劑)、以及3.11ml之DBU(鹼)充分混合，接著，於0-10℃下加入6.9ml之十一烷醯氯，並於室溫下反應5小時，反應結束後，加入10ml水以及0.1g之十一烷基酸睾酮，並於0-10℃下攪拌1小時後析出產物並進行過濾，接著以丙酮水溶液潤洗該產物後於室溫下真空乾燥之，以獲得4.5g之十一烷基酸睾酮，產率為57%，HPLC：95.18%。

再著，係進行再結晶步驟，於35℃下，將5g之十一烷基酸睾酮加入25ml之異丙醇中攪拌至全溶，加水8.5ml後攪拌1小時，過濾後以異丙醇潤洗之，經再結晶後所得之十一烷基酸睾酮係為S結晶型(Form S)。

[實施例7]

首先，於氮氣下，將5g之睾酮與25ml之DMA(溶劑)、以及3.62ml之DIPEA(鹼)充分混合，接著，於0-10℃下加入6.9ml之十一烷醯氯，並於室溫下反應5小時，反應結束後，加入10ml水以及0.1g之十一烷基酸睾酮，並於0-10℃下攪拌1小時後析出產物並進行過濾，接著以丙酮水溶液潤洗該產物後於室溫下真空乾燥之，以獲得6.7g之十一烷基酸睾酮，產率為85%，HPLC：95.52%。

再著，係進行再結晶步驟，於35℃下，將5g之十一烷基酸睾酮加入35ml之甲醇中攪拌至全溶，於20-25℃後攪拌1小時接者過濾，經再結晶後所得之十一烷基酸睾酮係為S結晶型(Form S)。

[實施例8]

實施例8係提供丙烷基酸睾酮(Testosterone propionate)之詳細合成方法，其係由睾酮(Testosterone)作為起始物以進行酯化反應，該酯化反應係如以下方程式所示：

首先，於氮氣下，將10g之睾酮與50ml之DMA(溶劑)、以及3.4ml之吡啶(Pyridine，鹼)充分混合，接著，於0-10℃下加入3.6ml之丙醯氯(Propionyl chloride)，並於室溫下反應5小時，反應結束後，加入8ml水，攪拌0.5小時後析出產物並進行過濾，接著以丙酮水溶液潤洗該產物後於室溫下真空乾燥之，以獲得8.76g之丙烷基酸睾酮，產率為73%，HPLC：98.73%。

[實施例9]

實施例9係提供環戊丙酸睾酮(Testosterone cypionate)之詳細合成方法，其係由睾酮(Testosterone)作為起始物以進行酯化反應，該酯化反應係如以下方程式所示：

首先，於氮氣下，將5g之睾酮與25ml之DMA(溶劑)、以及1.7ml之吡啶(鹼)充分混合，接著，於0-10℃下加入3.2ml之環戊丙醯氯(Cyclopentyl proprionyl chloride)，並於室溫下反應5小時，反應結束後，加入8ml水以及0.05g之環戊丙酸睾酮，攪拌1小時後析出產物並進行過濾，接著以丙酮水溶液潤洗該產物後於室溫下真空乾燥之，以獲得5.5g之環戊丙酸酸睾酮，產率為77%，HPLC：98.77%。

根據上述之實施例，本發明所提供之烷基酸睾酮化合物之合成方法產出高純度烷基酸睾酮化合物，且製程反應時間短，以加水結晶析出產物，取代了萃取、濃縮、減壓蒸餾、管柱層析等純化步驟，除了大幅提升工作效率，更可以縮減量產時之製備天數有利於大量製備。

上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。

Claims

一種如下式(I)所示之烷基酸睾酮化合物之合成方法：該合成方法包括：使式(II)所示之化合物與式(III)所示之化合物進行一酯化反應，以獲得如式(I)所示之烷基酸睾酮化合物；於式(I)及式(III)中，R係選自由經環戊基取代或未經取代之直鏈或支鏈之C1-20烷基所組成之群組；其中，該酯化反應係於包括一鹼、以及一溶劑之一反應溶液中進行，該溶劑係選自一水溶性之有機溶劑。
如申請專利範圍第1項所述之合成方法，其中，該鹼係至少一選自由吡啶(pyridine)、三乙基胺(triethylamine；TEA)、二異丙基乙基胺(diisopropylethylamine；DIPEA)、二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene；DBU)及碳酸鉀(potassium carbonate；K₂CO₃)所組成之群組。
如申請專利範圍第1項所述之合成方法，於式(I)及式(III)中，R係選自由經環戊基取代或未經取代之直鏈或支鏈之C1-15烷基所組成之群組。
如申請專利範圍第1項所述之合成方法，其中，該鹼對於式(II)所示之化合物，係以1-36當量之比例添加。
如申請專利範圍第1項所述之合成方法，其中，該水溶性之有機溶劑係至少一選自由N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、乙腈(ACN)、四氫呋喃(THF)、1,4-環氧己烷(1,4-dioxane)及丙酮所組成之群組。
如申請專利範圍第1項所述之合成方法，其中，該酯化反應係於室溫下進行。
如申請專利範圍第1項所述之合成方法，更包括一純化步驟，該純化步驟係包括：加入水於該反應溶液中，並攪拌之以得到一固態之如(I)所示之烷基酸睾酮化合物。
如申請專利範圍第1項所述之合成方法，其中，該烷基酸睾酮化合物係十一烷基酸睾酮、丙烷基酸睾酮、以及環戊丙酸睾酮。