CN114031661A - 一种高纯度十一酸睾酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度十一酸睾酮的制备方法，属于甾体药物制备技术领域，该方法是以睾酮为原料，经过酯化、纯化，得到高纯度≥99.5%的高纯度十一酸睾酮，该技术路线制备效率高，所得产品质量好、收率高。本发明的制备方法解决了现有技术中相关原辅料污染大、生产废水难处理、不利于大规模批量化生产、且所得十一酸睾酮纯度不高、杂质相对较多的问题。
Description
技术领域
本发明属于甾体药物制备技术领域，具体涉及一种高纯度十一酸睾酮的制备方法。
背景技术
十一酸睾酮（Testosterone Undecanoate）化学名为：17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮十一烷酸酯，白色结晶或结晶性粉末；分子式为C30H48O3，用于治疗原发性或继发性睾丸功能减退；男孩体质性青春期延迟；乳腺癌转移的姑息性治疗；再生障碍性贫血的辅助治疗；中老年部分性雄激素缺乏综合征。
十一酸睾酮现有生产技术，普遍采用苯、甲苯、吡啶、十一酸为原辅料合成十一酸睾酮，该技术相关原辅料污染大，生产废水难处理，不利于大规模、批量化生产，且所得十一酸睾酮纯度不高，杂质相对较多。
发明内容
为了解决现有技术中生产十一酸睾酮纯度不高、原辅料成本高，废水量大，废水处理成本高的问题，本发明提出了一种高纯度十一酸睾酮的制备方法。
为此本发明的技术方案为：一种高纯度十一酸睾酮的制备方法，十一酸睾酮结构如下：
以睾酮为原料，经过酯化、纯化，得到纯度≥99.7%的高纯度十一酸睾酮；
具体制备方法包括以下步骤：
步骤A： 反应瓶中加入二氯甲烷，三乙胺，再加入睾酮，搅拌均匀，开始滴加十一烷酰氯，滴加完毕，保温反应，TLC监控至原料反应完全；
步骤B：步骤A中原料反应完后，加入盐酸溶液搅拌均匀，静置分层；水洗二氯甲烷层至中性，负压浓缩二氯甲烷至无溶剂浓缩出；抽入甲醇，搅拌降温析晶；抽滤，抽干后得十一酸睾酮粗品；
步骤C：在反应瓶中加入甲醇、活性炭、步骤B制得的十一酸睾酮粗品，升温至回流进行脱色，然后过滤、浓缩滤液至剩余部分甲醇，降温析晶，抽滤，抽干出料，烘干至恒重，得到十一酸睾酮。
所述步骤A中的二氯甲烷与睾酮的重量比为5~6:1，三乙胺与睾酮的重量比为1~1.5:1，十一烷酰氯与睾酮的重量比为2~3:1，反应温度为：0~5℃，反应时间为：1~2h。
所述步骤B盐酸溶液为6N盐酸溶液，其与睾酮重量比为1.0~1.2:1，搅拌时间为：30~40min，静置时间为：15-20min，水洗次数为2-3次，每次水洗水与睾酮重量比为2~3:1，浓缩温度为：35~40℃，甲醇与睾酮重量比为1.0~1.5:1，析晶温度为：-5~0℃，析晶时间为2~4h。
所述步骤C中甲醇与睾酮重量比例为8~10:1，活性炭与睾酮的重量比为0.03~0.05:1；脱色时间为：30~40min，浓缩至剩余部分甲醇与睾酮重量比为1.0~1.5:10，析晶温度为-5~0℃，析晶时间为2~4h，干燥温度为：35-40℃。
有益效果：
本发明提供的高纯度十一酸睾酮的制备方法，易于操作、高效，该方法优点如下：
1）所得的十一酸睾酮纯度≥99.5%，收率≥140%；
2）所用的溶剂成本低，生产废水易于处理，相对更加清洁环保。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但该实施例不应理解为对本发明的限制。
实施例一：
（1）反应瓶中抽入500g二氯甲烷，100g三乙胺，再加入100g睾酮，搅拌均匀，开始滴加200g十一烷酰氯，滴加完毕，0℃保温反应2h，TLC监控至原料反应完全；
（2）步骤（1）中原料反应完后，加入100g 6N盐酸溶液搅拌40min，静置15min，分去水层；水洗二氯甲烷层3次至中性，每次200ml水；35℃负压浓缩二氯甲烷至无溶剂浓缩出；抽入100g甲醇，搅拌降温至0℃，析晶4h；抽滤，抽干后出料，得到153g十一酸睾酮粗品；
（3）在反应瓶中加入800g甲醇、3g活性炭、步骤（1）制得的153g十一酸睾酮粗品，升温至回流进行脱色30min，过滤、浓缩滤液至剩余100g甲醇，降温至0℃，析晶4h，抽滤，抽干出料，35℃烘干至恒重，得到143g十一酸睾酮，纯度：99.8%，收率：143%。
实施例二：
（1）反应瓶中抽入600g二氯甲烷，150g三乙胺，再加入100g睾酮，搅拌均匀，开始滴加300g十一烷酰氯，滴加完毕，5℃保温反应1h，TLC监控至原料反应完全；
（2）步骤（1）中原料反应完后，加入120g 6N盐酸溶液搅拌30min，静置20min，分去水层；水洗二氯甲烷层2次至中性，每次300ml水；40℃负压浓缩二氯甲烷至无溶剂浓缩出；抽入150g甲醇，搅拌降温至-5℃，析晶2h；抽滤，抽干后出料，得到155g十一酸睾酮粗品；
（3）在反应瓶中加入1000g甲醇、5g活性炭、步骤（2）制得的155g十一酸睾酮粗品，升温至回流进行脱色40min，过滤、浓缩滤液至剩余150g甲醇，降温至-5℃，析晶2h，抽滤，抽干出料，40℃烘干至恒重，得到145g十一酸睾酮，纯度：99.7%，收率：145%。
实施例三：
（1）反应瓶中抽入550g二氯甲烷，125g三乙胺，再加入100g睾酮，搅拌均匀，开始滴加250g十一烷酰氯，滴加完毕，2.5℃保温反应1.5h，TLC监控至原料反应完全；
（2）步骤（1）中原料反应完后，加入110g 6N盐酸溶液搅拌35min，静置17min，分去水层；水洗二氯甲烷层2次至中性，每次250ml水；37℃负压浓缩二氯甲烷至无溶剂浓缩出；抽入125g甲醇，搅拌降温至-2.5℃，析晶3h；抽滤，抽干后出料，得到152g十一酸睾酮粗品；
（3）在反应瓶中加入900g甲醇、4g活性炭、步骤（2）制得的152g十一酸睾酮粗品，升温至回流进行脱色35min，过滤、浓缩滤液至剩余125g甲醇，降温至-2.5℃，析晶3h，抽滤，抽干出料，37℃烘干至恒重，得到142g十一酸睾酮，纯度：99.5%，收率：142%。
本发明中其他未详述部分均属于现有技术，故在此不再赘述。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的范围。
Claims (6)
1.一种高纯度十一酸睾酮的制备方法，十一酸睾酮的结构如下：
其特征在于：
以睾酮为原料，经过酯化、纯化，得到纯度≥99.7%的高纯度十一酸睾酮；
具体制备方法包括以下步骤：
步骤A： 反应瓶中加入二氯甲烷，三乙胺，再加入睾酮，搅拌均匀，开始滴加十一烷酰氯，滴加完毕，保温反应，TLC监控至原料反应完全；
步骤B：步骤A中原料反应完后，加入盐酸溶液搅拌均匀，静置分层；水洗二氯甲烷层至中性，负压浓缩二氯甲烷至无溶剂浓缩出；抽入甲醇，搅拌降温析晶；抽滤，抽干后得十一酸睾酮粗品；
步骤C：在反应瓶中加入甲醇、活性炭、步骤B制得的十一酸睾酮粗品，升温至回流进行脱色，然后过滤、浓缩滤液至剩余部分甲醇，降温析晶，抽滤，抽干出料，烘干至恒重，得到十一酸睾酮。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度十一酸睾酮的制备方法，其特征在于：所述步骤A中的二氯甲烷与睾酮的重量比为5~6:1，三乙胺与睾酮的重量比为1~1.5:1，十一烷酰氯与睾酮的重量比为2~3:1，反应温度为：0~5℃，反应时间为：1~2h。
3.根据权利要求1或2所述的一种高纯度十一酸睾酮的制备方法，其特征在于：所述步骤B盐酸溶液为6N盐酸溶液，其与睾酮的重量比为1.0~1.2:1，搅拌时间为：30~40min，静置时间为：15-20min，水洗次数为2-3次，每次水洗水与睾酮的重量比为2~3:1，浓缩温度为：35~40℃，甲醇与睾酮的重量比为1.0~1.5:1，析晶温度为：-5~0℃，析晶时间为2~4h。
4.根据权利要求1或2所述的一种高纯度十一酸睾酮的制备方法，其特征在于：所述步骤C中甲醇与睾酮的重量比例为8~10:1，活性炭与睾酮的重量比为0.03~0.05:1；脱色时间为：30~40min，浓缩至剩余部分甲醇与睾酮的重量比为1.0~1.5:10，析晶温度为-5~0℃，析晶时间为2~4h，干燥温度为：35-40℃。
5.根据权利要求3所述的一种高纯度十一酸睾酮的制备方法，其特征在于：所述步骤C中甲醇与睾酮的重量比例为8~10:1，活性炭与睾酮的重量比为0.03~0.05:1；脱色时间为：30~40min，浓缩至剩余部分甲醇与睾酮的重量比为1.0~1.5:10，析晶温度为-5~0℃，析晶时间为2~4h，干燥温度为：35-40℃。
6.根据权利要求3所述的一种高纯度十一酸睾酮的制备方法，其特征在于：一种具体制备方法为：
步骤A：反应瓶中抽入550g二氯甲烷，125g三乙胺，再加入100g睾酮，搅拌均匀，开始滴加250g十一烷酰氯，滴加完毕，2.5℃保温反应1.5h，TLC监控至原料反应完全；
步骤B：步骤A中原料反应完后，加入110g 6N盐酸溶液搅拌35min，静置17min，分去水层；水洗二氯甲烷层2次至中性，每次250ml水；37℃负压浓缩二氯甲烷至无溶剂浓缩出；抽入125g甲醇，搅拌降温至-2.5℃，析晶3h；抽滤，抽干后出料，得到152g十一酸睾酮粗品；
步骤C：应瓶中加入900g甲醇、4g活性炭、步骤B制得的152g十一酸睾酮粗品，升温至回流进行脱色35min，过滤、浓缩滤液至剩余125g甲醇，降温至-2.5℃，析晶3h，抽滤，抽干出料，37℃烘干至恒重，得到142g十一酸睾酮，纯度：99.5%，收率：142%。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20220211 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |