CN111848713A - 一种烷基酸睾酮的制备方法 - Google Patents

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黄橙橙
邵振平
王友富
王荣
王炳乾
王洪福
雷灵芝
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0025—Esters

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Abstract

本发明公开了一种烷基酸睾酮的制备方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法以睾酮为原料，经酯化成睾酮酯化物，其中酯化反应使用的溶剂为一种非水溶性的有机溶剂，减少了废水的量，而且溶剂可以回收利用，使工艺更环保。本发明方法收率较高，最终产物总摩尔产率高于85％，有极高的商业竞争力，适合工业化大规模生产，具有良好的经济效益。

Description

一种烷基酸睾酮的制备方法
技术领域
本发明涉及药物的制备技术领域，具体涉及一种烷基酸睾酮的制备方法。
背景技术
睾酮是一种雄性激素类药物，其有促进男性性器官及第二性征的发育及成熟，并且可对抗雌激素，促进蛋白质及骨质合成等作用。睾酮是用于治疗性腺功能低下症，补充自体分泌不足或无法自然分泌睾酮的病症，故可以定期补充睾酮，以维持血液中睾酮的含量。
目前制备睾酮衍生物的方法，大多是利用酰氯法进行合成，如专利CN105732754A所公开的合成方法，是以醇羟基甾类化合物为起始物，使用一种水溶性有机溶剂作为溶剂，加入碱，与烷酰氯化合物进行酯化反应，接着加水析出产物，过滤得到烷基酸睾酮化合物。此法由于是使用水溶性有机溶剂，加水析出产物，造成大量酸性废水，容易造成环境污染。
另外专利CN103910777A提出了一种制备睾酮衍生物的合成方法，同样以醇羟基甾类化合物为起始物，以氯仿等为溶剂，加入脱水剂及催化剂与烷酸类化合物进行酯化反应，反应结束后投入除酸类物质，如氧化铝、氧化钙、甲醇钠等，除酸30分钟，再过滤，萃取，分层，合并有机相浓缩，得到烷基酸睾酮化合物。此法后处理繁琐，必须使用除酸剂，否则烷基酸会在产物中残留。
发明内容
为了解决现有工艺中操作繁琐、酸性废水量大的局限性，使工艺更符合工业化生产需要，本发明提供了一种绿色环保的烷基酸睾酮制备方法。
本发明的目的是通过以下方式来实现的：一种烷基酸睾酮的制备方法，该方法的合成路线如下：
Figure BDA0002556441970000021
具体方法为：惰性气体环境下，将17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮(1)投入至有机溶剂中，加入有机碱和催化剂，再加入烷基酰氯，保温5～40℃反应至完全，加水淬灭，分层，洗水，浓缩，过滤，干燥得烷基酸睾酮(2)；
进一步，所述的惰性气体为氮气、氩气或氦气中的一种；
进一步，所述有机溶剂是指二氯甲烷或/和二氯乙烷，其体积用量为底物17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮(1)重量的1～20倍；
进一步，所述有机碱是指吡啶(pyridine)、三乙基胺(triethylamine；TEA)或二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine；DIPEA)中的一种或组合，其摩尔用量为底物17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮(1)摩尔量的1～20倍；
进一步，所述催化剂为4-二甲胺基吡啶(DMAP)，其重量用量为底物17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮(1)重量的0.001～1倍；
进一步，所述烷基酰氯中的烷基是指C2～C18烷基，其摩尔用量为底物17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮(1)摩尔量的1～20倍；
进一步，所述烷基酸睾酮为丙酸睾酮、庚酸睾酮或十一酸睾酮。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、现有的烷基酸睾酮的合成方法使用一种水溶性有机溶剂作为溶剂，反应结束后加入大量水析出产物，产生了大量废水，废水中的溶剂不能回收利用，对环境产生污染。本发明方法中酯化反应溶剂为一种与水不溶的有机溶剂，因此反应完成后，可直接分层提取产物，不需加大量水析出产物，减少了废水的量，而且溶剂可以回收利用，使工艺更环保。
2、本发明方法收率较高，最终产物总摩尔产率高于85％，适合工业化大规模生产，具有良好的经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实例1丙酸睾酮的制备
氮气保护下，将17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮10g投入至10ml二氯甲烷中，加入2.8ml吡啶和0.01g 4-二甲胺基吡啶，再加入3ml丙酰氯，保温5℃反应至完全。加入1ml水淬灭，分层，水洗，浓缩，过滤，干燥得丙酸睾酮10.2g，收率102％，纯度99.1％。
实例2庚酸睾酮的制备
氦气保护下，将17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮10g投入至50ml二氯甲烷中，加入48ml三乙胺，1g 4-二甲胺基吡啶，通氮气将反应瓶中的空气置换掉，开启搅拌，加入53.7ml庚酰氯，保温20℃反应至完全。加入1ml水淬灭，分层，水洗，浓缩，过滤，干燥得庚酸睾酮11.9，收率119％，纯度99.0％。
实例3十一酸睾酮的制备
氩气保护下，将17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮10g投入至200ml二氯乙烷中，加入120ml二异丙基乙基胺，10g 4-二甲胺基吡啶，通氮气将反应瓶中的空气置换掉，开启搅拌，加入152.6ml十一烷酰氯，保温40℃反应至完全。加入1ml水淬灭，分层，水洗，浓缩，过滤，干燥得十一酸睾酮13.5g，收率135％，纯度99.2％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种烷基酸睾酮的制备方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：
Figure FDA0002556441960000011
其中，R代表C2～C18烷基，
具体方法为：惰性气体环境下，将17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮(1)投入至有机溶剂中，加入有机碱和催化剂，再加入烷基酰氯，保温5～40℃反应至完全，加水淬灭，分层，洗水，浓缩，过滤，干燥得烷基酸睾酮(2)。
2.根据权利要求1所述的烷基酸睾酮的制备方法，其特征在于，所述的惰性气体为氮气、氩气或氦气中的一种；所述有机溶剂是指二氯甲烷或/和二氯乙烷，其体积用量为底物17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮(1)重量的1～20倍；所述有机碱是指吡啶(pyridine)、三乙基胺(triethylamine；TEA)或二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine；DIPEA)中的一种或组合，其摩尔用量为底物17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮(1)摩尔量的1～20倍；所述催化剂为4-二甲胺基吡啶(DMAP)，其重量用量为底物17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮(1)重量的0.001～1倍；所述烷基酰氯中的烷基是指C2～C18烷基，其摩尔用量为底物17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮(1)摩尔量的1～20倍。
3.根据权利要求1或2所述的烷基酸睾酮的制备方法，其特征在于，所述烷基酸睾酮为丙酸睾酮、庚酸睾酮或十一酸睾酮。
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