CN103910777B - 甾体酯化物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甾体酯化物的制备方法，以醇羟基甾体类化合物（I）为起始原料，经过催化剂的催化作用，使用脱水剂，与烷酸类化合物（II）发生酯化反应，得到甾体酯化物（III），其工艺路线如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的化学合成方法，具体涉及一种甾体酯化物的制备方法。
背景技术
目前，对于甾体酯化化合物的制备，绝大多数生产厂家按酰氯法生产。如浙江医科大学学报1983年第12卷第3期 127-128公开的《长效雄性激素——睾丸酮十一烷酸酯的合成》，浙江医科大学学报1990年第19卷第2期公开的《几种睾丸酮衍生物的合成》，中国发明专利201210010447.8公开的《庚酸睾酮的制备方法》，这些工艺以醇羟基甾体类为起始物，无水苯等作溶剂，三乙胺作催化剂，经烷酰氯酯化得到（III），化学反应式如下：
上式中的R1包含氢、烷烃类、烯炔烃类、酮等醇羟基甾体类，R2包含乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、十一酸、十三酸等C2～C18烷酸类。
这种制备方法，其合成收率偏低，收率大多只有80～90%左右，同时反应还涉及到酰氯，价格昂贵且操作危险，对生产的要求较高。
其中，浙江医科大学学报1990年第19卷第2期公开的《几种睾丸酮衍生物的合成》中，化学反应式为：
其采用酰氯法，三乙胺作催化剂，收率只有82%，并且使用价格昂贵，毒性较大的酰氯，工艺操作复杂，有较大的安全稳患。该文献也用了对甲苯磺酸，三氟乙酸酐来进行睾丸酮衍生物的酯化合成，收率约为60%。
中国发明专利201010226150.6公开了一种甾体化合物17α- 酯的制备方法，以具有17α，21- 双羟基甾体化合物为原料，将原料溶解于环酯溶媒中，加入酯类物质，再加入催化剂，使之反应制成环酯；将所制成的环酯溶解于水解溶剂中，加入定向试剂，再加入水解试剂，水解成17α- 酯，该工艺操作复杂，并且生产的成本较高。
文献《An efficient Synthesis of amino-dihydrotestosterone Derivative》，International Journal of ChemTech ResearchCODEN(USA): IJCRGG ISSN : 0974-4290--Vol.2, No.1, pp 557-561, Jan-Mar 2010中提到用DCC（N,N-二环己基碳二亚胺）作脱水剂，用对甲苯磺酸作催化剂酯化。
但是DCC（N,N-二环己基碳二亚胺）产物DCU（N,N-二环己基脲）会在产物中残留，需要用过柱方法去除，同时对甲苯磺酸由于含有结晶水，做催化剂时反应会产生较多杂质，这种酯化方法得到的产品收率不高，质量比较差。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种甾体酯化物的制备方法，它可以提高产品的收率，节约生产成本，提高产品的市场竞争力。
为解决上述技术问题，本发明甾体酯化物的制备方法的技术解决方案为：
以醇羟基甾体类化合物（I）为起始原料，经过催化剂的催化作用，使用脱水剂，与烷酸类化合物（II）发生酯化反应，得到甾体酯化物（III），其工艺路线如下：
其中，醇羟基甾体类化合物（I）中的R1包含氢、烷烃类、烯炔烃类、酮；
烷酸类化合物（II）中的R2包含C2～C18烷酸类。
具体包括以下步骤：
第一步，在醇羟基甾体类化合物（I）中加入反应溶剂，加烷酸类化合物（II）；
所述反应溶剂是卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯中的一种，优选为氯仿。
第二步，加入催化剂DMAP(4-二甲氨基吡啶)，加入脱水剂，投入除酸物质，得到甾体酯化物（III）。
所述脱水剂是N,N-二异丙基碳二酰亚胺（DIC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI) 中的一种，优选为N,N-二异丙基碳二酰亚胺（DIC)。
所述除酸物质是氧化铝、氧化钙、甲醇钠中的一种，优选为氧化钙。
本发明可以达到的技术效果是：
本发明能够避免使用价格昂贵，毒性较大的酰氯，并且能够提高产品的收率，降低工艺的成本，使生产更经济、环保，更适合工业生产。
本发明通过使用新型脱水剂与特定催化剂的组合，能够解决酯化反应中脱水问题，使反应更温和、充分，操作更加简便，收率及质量有很大的提高；同时脱水剂在产品中无残留现象。
本发明通过使用特殊的除酸物质，能够除去反应中多余的酸类，使产品中无酸类物质残留，无其他副产物产生，从而提高产品的纯度，避免酰氯工艺中除酸过程的乳化现象。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
具体实施方式
本发明甾体酯化物的制备方法，以醇羟基甾体类化合物（I）为起始原料，经过催化剂的催化作用，使用脱水剂，与烷酸类化合物（II）发生酯化反应，得到甾体酯化物（III），其工艺路线如下：
其中，醇羟基甾体类化合物（I）中的R1包含氢、烷烃类、烯炔烃类、酮等醇羟基甾体类；
烷酸类化合物（II）中的R2包含乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、十一酸、十三酸等C2～C18烷酸类。
具体包括以下步骤：
第一步，将醇羟基甾体类化合物（I）投入，加入反应溶剂，搅拌，加烷酸类化合物（II），搅拌溶清；
反应溶剂可以是卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯中的一种，优选氯仿；
第二步，加入催化剂，加入脱水剂，反应3小时以上，加水终止，投入除酸物质搅拌30分钟；过滤，萃取，分层，合并有机相浓缩，得到化合物III；
催化剂可以是DMAP(4-二甲氨基吡啶)；
脱水剂可以是N,N-二异丙基碳二酰亚胺（DIC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI) 中的一种，优选N,N-二异丙基碳二酰亚胺（DIC)；脱水剂与催化剂DMAP(4-二甲氨基吡啶) 相组合参加反应；
除酸物质可以是氧化铝、氧化钙、甲醇钠中的一种，优选氧化钙。
实施例1：
十一酸睾酮的制备：
将甾体醇类物睾丸素10g投入反应瓶中，加入反应溶剂氯仿200ml，搅拌，加十一烷酸20g，加入催化剂DMAP5g和脱水剂N,N-二异丙基碳二酰亚胺（DIC) 20g组合，5～35℃反应5小时，加水终止，投入除酸物质氧化铝20g搅拌30分钟；过滤，萃取，分层，合并有机相浓缩，得到化合物十一酸睾酮；收率155%，HPLC≧98%。
实施例2：
庚酸炔诺酮的制备：
将甾体醇类物炔诺酮10g投入反应瓶中，加入反应溶剂氯仿200ml，搅拌，加庚酸20g，加入催化剂DMAP5g和脱水剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI) 20g组合，5～35℃反应5小时，加水终止，投入除酸物质氧化钙20g搅拌30分钟；过滤，萃取，分层，合并有机相浓缩，得到化合物十一酸睾酮；收率120%，HPLC≧98%。
实施例3：
己酸孕酮的制备：
将甾体醇类物17羟黄体酮10g投入反应瓶中，加入反应溶剂氯仿200ml，搅拌，加己酸20g，加入催化剂DMAP5g和脱水剂1,1’-羰基二咪唑(CDI) 20g组合，5～35℃反应5小时，加水终止，投入除酸物质甲醇钠20g搅拌30分钟；过滤，萃取，分层，合并有机相浓缩，得到化合物己酸孕酮；收率120%，HPLC≧98%。
实施例4：
癸酸睾酮的制备：
将甾体醇类物睾丸素10g投入反应瓶中，加入反应溶剂氯仿200ml，搅拌，加癸酸20g，加入催化剂DMAP5g和脱水剂N,N-二异丙基碳二酰亚胺（DIC) 20g组合，5～35℃反应5小时，加水终止，投入除酸物质甲醇钠20g搅拌30分钟；过滤，萃取，分层，合并有机相浓缩，得到化合物癸酸睾酮；收率130%，HPLC≧98%。
Claims (8)
1.一种甾体酯化物的制备方法，其特征在于，以醇羟基甾体类化合物（I）为起始原料，经过催化剂的催化作用，使用脱水剂，与烷酸类化合物（II）发生酯化反应，得到甾体酯化物（III），其工艺路线如下：
其中，醇羟基甾体类化合物（I）中的R1为氢、烷烃类、烯炔烃类、酮中的一种；
烷酸类化合物（II）中的R2为C2～C18烷酸类中的一种；
所述催化剂为DMAP；
所述脱水剂为N,N-二异丙基碳二酰亚胺（DIC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI) 中的一种。
2.根据权利要求1所述的甾体酯化物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
第一步，在醇羟基甾体类化合物（I）中加入反应溶剂，加烷酸类化合物（II）；
第二步，加入催化剂DMAP(4-二甲氨基吡啶)，加入脱水剂，投入除酸物质，得到甾体酯化物（III）。
3.根据权利要求2所述的甾体酯化物的制备方法，其特征在于：所述第一步中的反应溶剂是卤代烃。
4.根据权利要求2所述的甾体酯化物的制备方法，其特征在于：所述第一步中的反应溶剂是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯中的一种。
5.根据权利要求2所述的甾体酯化物的制备方法，其特征在于：所述第一步中的反应溶剂是氯仿。
6.根据权利要求2所述的甾体酯化物的制备方法，其特征在于：所述第二步中的脱水剂是N,N-二异丙基碳二酰亚胺（DIC)。
7.根据权利要求2所述的甾体酯化物的制备方法，其特征在于：所述第二步中的除酸物质是氧化铝、氧化钙、甲醇钠中的一种。
8.根据权利要求2所述的甾体酯化物的制备方法，其特征在于：所述第二步中的除酸物质是氧化钙。
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