CN105017361A - 一种去氢表雄酮的合成方法 - Google Patents

一种去氢表雄酮的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105017361A
CN105017361A CN201510416358.7A CN201510416358A CN105017361A CN 105017361 A CN105017361 A CN 105017361A CN 201510416358 A CN201510416358 A CN 201510416358A CN 105017361 A CN105017361 A CN 105017361A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
sterone
dehydroepiandros
compound
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510416358.7A
Other languages
English (en)
Inventor
周建生
杨艳青
郑建雄
侯海波
殷超
朱丽冰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhuxi Hubei Ren Fu Medicine Co LLC
Original Assignee
Zhuxi Hubei Ren Fu Medicine Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhuxi Hubei Ren Fu Medicine Co LLC filed Critical Zhuxi Hubei Ren Fu Medicine Co LLC
Priority to CN201510416358.7A priority Critical patent/CN105017361A/zh
Publication of CN105017361A publication Critical patent/CN105017361A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种去氢表雄酮的合成方法，该方法由化合物Ⅱ经过酯化，水解，氢化三步制得Ⅰ，即得去氢表雄酮，本发明方法合成步骤短，反应易于控制，经济环保，所得的去氢表雄酮产品收率：≥80%；HPLC：≥99%。反应路线如下：

Description

一种去氢表雄酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种去氢表雄酮的合成方法。
背景技术
去 氢 表 雄 酮 ，英 文 名 称： Dehydroepiandrosterone，化 学 名：3β-羟基-5-雄烯-17-酮，分子式为 C19H28O2 。去氢表雄酮是用于制造甾体激素类药物的重要中间体和原料，同时具有抗衰老及蛋白同化作用。
国内的去氢表雄酮的生产厂家，以前利用薯蓣皂素或穿地龙皂素，经过开环酰化﹑氧化水解﹑肟化﹑贝克曼重排水解，水解反应，得到去氢表雄酮，该工艺路线长，原料皂素地域性强，资源有限，生产成本高，操作繁琐，环境污染大。
近年来，越来越多的学者利用植物甾醇发酵产物4-AD为原料来合成去氢表雄酮，其合成路线如下：
该工艺合成路线长，反应不易于控制，所生成的杂质较多而且杂质含量大，产品总收率为60%左右，溶剂使用量大，而且无法回收利用，物料未得到充分利用的同时，也污染了环境。
CN102212099 A 的去氢表雄酮的合成方法，利用双烯醇酮醋酸酯为原料经过，经肟化、重排、水解和精制合成目标化合物去氢表雄酮，路线长，成本高，污染大；CN102603841A的去氢表雄酮的制备方法，经过酯化，缩酮，还原，水解合成去氢表雄酮，路线长，反应不易控制，杂质多，溶剂损耗大。以上公开的专利文献中解决了去氢表雄酮的合成方法，但是合成路线较长，反应条件不易于控制；所得产品质量和收率不高，同时不利于环保。
发明内容
本发明为了简单可靠，收率高，环保，产品质量好，物料利用率高，同时将产品质量和收率提高至：纯度≥99%，收率≥80%，特提出一种去氢表雄酮的合成方法。
为了本发明的技术方案为，一种去氢表雄酮的合成方法，包括去氢表雄酮的结构式，
其特征在于：还包括以下步骤：
（1）使化合物Ⅱ和醋酐，对甲苯磺酸反应合成化合物Ⅲ，化合物Ⅱ和Ⅲ的结构式分别为：
（2)使化合物Ⅲ和氢氧化钠，甲醇反应合成化合物Ⅳ，化合物Ⅳ的结构式为：
 (3)使化合物Ⅳ和氢气，乙醇反应合成化合物Ⅰ，即得去氢表雄酮。
对上述方案的改进在于：所述步骤（1）为酯化反应，将化合物Ⅱ加入醋酐中，通入氮气搅拌，控温度15~20℃，加入催化剂对甲苯磺酸，TLC反应完成后，加入水中，搅拌使产物充分析出和固化；过滤后水洗至中性，得化合物Ⅲ；化合物Ⅱ：醋酐：对甲苯磺酸=1W:10~20V:0.5W；所述W 表示重量，V 表示体积，当W 单位为g 时，V 的单位ml ；当W 单位为kg 时，V 的单位L。
对上述方案的改进在于：所述步骤（2）为水解反应，将化合物Ⅲ加入到甲醇中，搅拌溶解，然后加入氢氧化钠，控温：20~40℃，反应时间为：1~2h，TLC点板至原料反应完全后，加入冰乙酸终止反应；浓缩甲醇至1V体积，加入水中，产物充分析出和固化，过滤后水洗至中性；40~50℃烘干，得到化合物Ⅳ；化合物Ⅲ：甲醇：氢氧化钠：冰乙酸=1W:20~25V:0.3W：0.2W；所述W 表示重量，V 表示体积。
对上述方案的改进在于：所述步骤（3）为氢化反应，将化合物Ⅳ加入到乙醇中，通入氮气，搅拌溶解，然后加入钯炭，通入氢气，控温40~50℃，反应时间为2~3h；TLC点板至原料反应完全，过滤反应液，将乙醇浓缩至剩余1V体积，降温至5~10℃，过滤即得化合物Ⅰ；化合物Ⅳ：乙醇：钯炭=1W:25~30V:1W；所述W 表示重量，V 表示体积。
有益效果：
采用本发明的化学合成方法合成去氢表雄酮，合成路线短，反应条件易于控制；所得产品质量和收率高：纯度≥99%，收率≥80%。
具体实施方式
实施例一
酯化反应
酯化物Ⅲ的制备：氮气保护下将10 g的化合物Ⅱ，100 ml 的醋酐加入到反应器中，搅拌均匀，控温12℃加入5g的对甲苯磺酸，于15℃反应5h，TLC 检测至无原料斑点，将反应液慢慢倒入200 ml的水中，搅拌2小时，过滤，大量水洗至中性，抽干得白色固体12g（湿重）。
水解反应
将12g化合物Ⅲ加入到240ml甲醇中，搅拌溶解，然后加入3.6g氢氧化钠，控温：20℃，反应时间为：2h，TLC点板至原料反应完全后，加入2.4g冰乙酸终止反应。浓缩甲醇至12ml，加入200ml水中，搅拌2 小时，过滤，大量水洗至中性。40℃烘干至恒重，得到9g化合物Ⅳ。
氢化反应
将9g化合物Ⅳ加入到225ml乙醇中，通入氮气，搅拌溶解，然后加入9g钯炭，通入氢气，控温40℃，反应3h。TLC点板至原料反应完全，过滤反应液，浓缩乙醇至剩余9ml，降温至5~10℃，过滤即得化合物Ⅰ，烘干得到8.2g去氢表雄酮，HPLC：99.3%。
实施例二
酯化反应
酯化物Ⅲ的制备：氮气保护下将20 g的化合物Ⅱ，400 ml 的醋酐加入到反应器中，搅拌均匀，控温15℃加入5g的对甲苯磺酸，于20℃反应5h，TLC 检测至无原料斑点，将反应液慢慢倒入400 ml的水中，搅拌2 小时，过滤，大量水洗至中性，抽干得白色固体23g（湿重）。
水解反应
将23g化合物Ⅲ加入到575ml甲醇中，搅拌溶解，然后加入6.9g氢氧化钠，控温40℃，反应时间1h，TLC点板至原料反应完全后，加入4.6g冰乙酸终止反应。浓缩甲醇至剩余23ml，加入400ml水中，搅拌2 小时，过滤，大量水洗至中性，50℃烘干至恒重，得到17g化合物Ⅳ。
氢化反应
将17g化合物Ⅳ加入到510ml乙醇中，通入氮气，搅拌溶解。然后加入17g钯炭，通入氢气，控温50℃，反应2h。TLC点板至原料反应完全，过滤反应液，浓缩乙醇至剩余17ml，降温至5~10℃，过滤即得化合物Ⅰ，烘干得到16.3g去氢表雄酮，HPLC：99.5%。

Claims (4)

1.一种去氢表雄酮的合成方法，包括去氢表雄酮的结构式为：
，
其特征在于：还包括以下步骤：
（1）使化合物Ⅱ和醋酐，对甲苯磺酸反应合成化合物Ⅲ，化合物Ⅱ和Ⅲ的结构式分别为：
（2）使化合物Ⅲ和氢氧化钠，甲醇反应合成化合物Ⅳ，化合物Ⅳ的结构式为：
（3）使化合物Ⅳ和氢气，乙醇反应合成化合物Ⅰ，即得去氢表雄酮。
2.根据权利要求1所述的去氢表雄酮的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中化合物Ⅱ：醋酐：对甲苯磺酸=1W：10~20V：0.5W，反应在氮气保护下进行，反应温度为15~20℃，TLC点板至原料反应完全后水析过滤得到化合物Ⅲ。
3.根据权利要求1所述的去氢表雄酮的合成方法，其特征在于：所述的步骤（2）中化合物Ⅲ：甲醇：氢氧化钠=1W：20~25V：0.3W；反应温度为：20~40℃，反应时间为：1~2h，TLC点板至原料反应完全后，加入冰乙酸终止反应，化合物Ⅲ：冰乙酸=1W:0.2W；水析过滤得到化合物Ⅳ。
4.根据权利要求1所述的去氢表雄酮的合成方法，其特征在于：所述的步骤（3）中化合物Ⅳ：乙醇：钯炭=1W:25~30V:1W，反应温度为40~50℃，反应时间为2~3h；TLC点板至原料反应完全后，浓缩乙醇至小体积，降温过滤得到化合物Ⅰ。
CN201510416358.7A 2015-07-16 2015-07-16 一种去氢表雄酮的合成方法 Pending CN105017361A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510416358.7A CN105017361A (zh) 2015-07-16 2015-07-16 一种去氢表雄酮的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510416358.7A CN105017361A (zh) 2015-07-16 2015-07-16 一种去氢表雄酮的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105017361A true CN105017361A (zh) 2015-11-04

Family

ID=54407707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510416358.7A Pending CN105017361A (zh) 2015-07-16 2015-07-16 一种去氢表雄酮的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105017361A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107698643A (zh) * 2017-11-06 2018-02-16 浙江仙琚制药股份有限公司 一种去氢表雄酮的制备方法
CN118530293A (zh) * 2024-05-24 2024-08-23 湖北武当安泰药业有限公司 一种表雄酮的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008039566A2 (en) * 2006-04-22 2008-04-03 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Drugs and uses
CN102603841A (zh) * 2012-02-20 2012-07-25 湖南诺凯生物医药有限公司 去氢表雄酮的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008039566A2 (en) * 2006-04-22 2008-04-03 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Drugs and uses
CN102603841A (zh) * 2012-02-20 2012-07-25 湖南诺凯生物医药有限公司 去氢表雄酮的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHUNLI WANG，ET AL.: "The regio- and stereo-selective reduction of steroidal 4-en-3-ones using Na2S2O4/NaHCO3 and CuCl/NaBH4", 《STEROIDS》 *
FAUSTO RAMIREZ ET AL.: "The Nitrous Acid Deamination of 17β-Hydroxy-20-amino-C21 Steroids.Stereochemistry of D-Homoannulation. II", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
SURKSIK MOON，ET AL.: "SYNTHESIS OF DEHYDRO-OOGONIOL AND OOGONIOL: THE ADRENOSTERONE ROUTE", 《TETRAHEDRON》 *
闻韧主编: "《药物合成反应 第二版》", 31 January 2003, 化学工业出版社 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107698643A (zh) * 2017-11-06 2018-02-16 浙江仙琚制药股份有限公司 一种去氢表雄酮的制备方法
CN107698643B (zh) * 2017-11-06 2019-09-20 浙江仙琚制药股份有限公司 一种去氢表雄酮的制备方法
CN118530293A (zh) * 2024-05-24 2024-08-23 湖北武当安泰药业有限公司 一种表雄酮的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105481925B (zh) 一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法
CN108129288B (zh) 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法
CN106749466B (zh) 一种高纯度奥贝胆酸的制备方法
CN105153258B (zh) 3-β-羟基-雄甾-17-酮的制备方法
CN106977572A (zh) 一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法
CN105399791A (zh) 一种倍他米松中间体的制备方法
CN103864748B (zh) 一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法
CN107827947A (zh) 从含甾醇酯的渣油中提取高纯度甾醇的方法
CN107011404A (zh) 一种以胆酸为原料合成石胆酸的方法
CN102603843B (zh) 一种地塞米松中间体的制备方法
CN107698643B (zh) 一种去氢表雄酮的制备方法
CN105017361A (zh) 一种去氢表雄酮的合成方法
CN104529935B (zh) 2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯的合成方法
CN103254265B (zh) 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用
CN104725460B (zh) 雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的制备方法
CN106883227B (zh) 通过麦角菌发酵废料制备麦角新碱的方法
CN106008660A (zh) 地夫可特的制备方法
CN105367618A (zh) 氢化可的松的制备方法
CN108264532B (zh) 一种奥贝胆酸的制备方法及其中间体
CN103588842A (zh) 一种倍他米松或泼尼松龙中间体的合成方法
CN105801482A (zh) 一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法
CN106496220B (zh) 一种麦角醇的制备方法
CN101759563B (zh) 一种选择性还原2,5-二氧代双环[2,2,2]辛烷-1,4-二羧酸酯的方法
CN103588843A (zh) 一种从发酵柠檬酸废菌丝体中提取麦角固醇的方法
CN103923142B (zh) 一种罗红霉素中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151104

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication