CN102603843B - 一种地塞米松中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及地塞米松中间体的制备方法，包括将化合物Ⅰ经过炔化反应，酯化反应，氧化反应，重排反应制得地塞米松中间体化合物Ⅴ，本发明的路线如下：
Description
技术领域
本发明涉及地塞米松中间体的制备方法。
背景技术
地塞米松与其他糖皮质激素一样，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，故广泛应用于各科治疗多种疾病。
中国专利申请号为201010278556.9，申请公布号为CN101979399A的专利文献报道了一种地塞米松中间体甲基四烯物的生产方法，用霉菌脱氢物做为起始物料，经过脱水、还原得到21-甲基四烯物（5ST），其20位甲基还需要经过一系列反应才能得到地塞米松的一关键官能团（21羟基）。
中国专利申请号为200710061255.9，公开号为CN 101397320A的专利文献公开了用上述21-甲基四烯物（5ST）制备地塞米松的方法，经过格式反应，环氧反应，上氟反应，上碘反应，置换反应，水解反应；多步反应造成产物得率较低，反应时间较长，因此21-甲基四烯物（5ST）并不是一个很好的制备地塞米松的中间体。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种收率较高的制备地塞米松中间体的方法，本发明的地塞米松中间体只要将其水解就能得到地塞米松的一关键官能团（21羟基），比其他中间体更易于生产地塞米松。
本发明的地塞米松中间体的结构式如下：
在惰性气体保护下，用炔化钾对化合物Ⅰ进行处理，得化合物Ⅱ；
将化合物Ⅱ在催化剂作用下用有机酸酐处理，得化合物Ⅲ，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶、二乙胺中的一种或多种；
将化合物Ⅲ在催化剂和助催剂氯化铜的作用下，和氧化剂反应，得化合物Ⅳ，所述催化剂为四溴钯酸钾或氯化钯；
将化合物Ⅳ在惰性气体保护下用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或四氢嘧啶处理，得地塞米松中间体化合物Ⅴ。
本发明的惰性气体为不与反应物质发生作用的气体，如氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气或氡气等。
本发明的炔化钾的制备方法是将乙炔通入溶有氢氧化钾的有机溶剂中，有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃或1,4-二氧六环。有机溶剂中还可以包括加大氢氧化钾溶解性的助溶剂，缩短溶解时间，扩大氢氧化钾的溶解度，助溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇。
本发明的炔化钾和化合物Ⅰ的反应过程为：在惰性气体保护下，将氢氧化钾加入有机溶剂中，45～65℃条件下搅拌，然后加入助溶剂，搅拌均匀后，降温至-5～10℃，优选为0～5℃，通入乙炔1.5～3.5小时，然后缓慢加入用有机溶剂溶解的化合物Ⅰ（1,4,9-三烯-雄甾-3,20-二酮），继续通入乙炔，滴加时间为1.5～2.5小时，滴加完成后，保温一段时间，分离，干燥产物，得化合物Ⅱ。分离，干燥的方法是：先用稀酸，最好是稀盐酸（浓盐酸:水=1V:5V）调节PH约为5，分离上层油层，缓慢滴入水中，水析，然后冷却，静止，抽滤，入烘，干燥。本发明的化合物Ⅰ和氢氧化钾的重量比为1:1～3，优选为1:1-2。
本发明的化合物Ⅱ与有机酸酐的反应过程为：把化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，有机溶剂为氯仿、四氢呋喃或甲苯，控制温度为0～5℃，加入有机酸酐，有机酸酐优选为低分子酸缩合形成的酸酐，更优选为乙酸酐、丙酸酐、乙酸丙酸酐或丁酸酐，最好是乙酸酐，搅拌均匀后加入催化剂，搅拌均匀后加热控制温度在40～65℃，最好是60～65℃，保温4～6小时，反应完成后，分离，干燥，得化合物Ⅲ。分离，干燥的方法是：在室温下，加入低分子有机醇消耗有机酸酐，最好是乙醇，蒸干溶剂，加入适量低分子有机醇溶解，最好是乙醇，搅拌下慢慢加入到冰水中水析，调pH至中性，过滤，洗涤，干燥。化合物Ⅱ和有机酸酐的重量体积比为1W:1V～2V，优选为1W：1.7V，所述W表示重量，V表示体积。当W单位为g时，V的单位ml；当W单位为kg时，V的单位L。
本发明的化合物Ⅲ与氧化剂的反应过程为：把化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，有机溶剂为乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃或1,4-二氧六环，控制温度在40-70℃，加入催化剂和助催剂氯化铜的水溶液，通入氧化剂，优选为空气或氧气，反应4-8小时，反应完成后，分离，干燥得化合物Ⅳ。分离，干燥的方法是：在室温下，加入稀酸，最好是体积分数为1%稀盐酸，然后在50℃下真空浓缩，回收有机溶剂，当浓缩干有机溶剂后，将体系中含催化剂和助催剂的水溶液抽出，然后再用若干次上述同样的方法，优选为两次；当回收完有机溶剂后，加入低分子有机醇，优选为乙醇，加热溶解，溶清后滴加入水中，搅拌水析，抽滤，干燥。化合物Ⅲ与催化剂和助催剂氯化铜的总重量的重量比为1:0.01-0.1，催化剂和助催剂的重量比为1:0.5-2.0，优选为1:1.5。
本发明的化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ的反应过程为：在惰性气体保护下，把化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚中的一种或多种，然后加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或四氢嘧啶，在40-70℃，最好是53～55℃保温4-8小时，反应完成后，分离，干燥得化合物。分离，干燥的方法是：浓缩至干，然后加入低分子有机醇，优选为乙醇，浓缩，如此置换若干次，最好是2-5次，最后加入低分子有机醇，优选为乙醇，搅拌溶解，缓慢滴入冰水中，用饱和氯化铵控制PH=7,在-5～10℃搅拌，然后抽滤，干燥得粗品，必要时精炼。化合物Ⅳ与1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或四氢嘧啶的重量体积比为1W:0.2V～1V，优选为1W:0.25V。
精炼的方法是，将粗品用甲醇和乙酸乙酯溶解，升温至40℃，然后在搅拌的情况下滴入正己烷，滴完后保温搅拌，然后缓慢降温至0～2℃，保温搅拌，抽滤，用冷的甲醇洗涤，干燥。
上述低分子有机醇为C原子数小于10的醇。
本发明的化学反应路线是：
本发明的有益效果是，本发明的原料1,4,9-三烯-雄甾-3,20-二酮经过4步反应生成化合物Ⅴ，化合物Ⅴ是一种较易合成地塞米松的中间体，本发明的产物化合物Ⅴ可通过如下路线合成地塞米松：
本发明产物合成地塞米松的方法也可参考中国专利200710061254.4，使化合物Ⅴ合成地塞米松。
本发明的原料1,4,9-三烯-雄甾-3,20-二酮便宜，可通过湖南诺凯生物医药有限公司购得。
本发明在保持产物高纯度（98%）的前提下，质量收率为50-70%，是一种效率较高的制备地塞米松中间体的方法。
具体实施方式
实施例1
炔化反应
在氮气保护下，在三口瓶中加入38克粉碎的KOH，然后加入溶剂四氢呋喃 150 ml，控制温度在50±2℃，搅拌半小时；然后一次性加入助溶剂无水乙醇30毫升，保温搅拌1.5小时；然后降温至0～5℃，通入净化的乙炔，通入2.5小时。然后缓慢滴加用50 ml四氢呋喃溶清的15克1,4,9-三烯-雄甾-3,20-二酮溶液，控制2小时左右滴加完，反应温度控制在0～5℃，整个过程一直要通入乙炔。滴加完后半小时TLC薄层层析，监控反应进程，大约从滴加到反应完成大约2.5小时。反应完全后用稀盐酸（浓盐酸：水=1V:5V）调节PH约为5，分离上层油层，缓慢滴入水中，水析，然后冷却，静止，抽滤，入烘，45℃干燥24小时，得产物17.25克（化合物Ⅱ），质量收率约115%，纯度95%。纯度的检测参数是，HPLC流动相:甲醇/水=65:35，检测波长254nm。
酯化反应
在三口瓶中加入化合物Ⅱ20.96克，220毫升氯仿作溶剂，溶清后降温至0～5℃，酯化剂乙酸酐37 ml，搅拌5分钟后加入催化剂三乙胺23毫升，搅拌5分钟后加入催化剂1.87克4-二甲氨基吡啶，以加大催化效果，搅拌条件下，缓慢加热至设定温度60～65℃，保温1小时后TLC跟踪反应，每小时TLC跟踪反应，大约5小时反应完全。反应后，降温至室温，加入乙醇消耗过量的乙酸酐，蒸干溶剂，适量乙醇溶解，搅拌下慢慢加入到冰水中水析。用碳酸氢钠调pH至中性，过滤，洗涤，45℃干燥24小时，得到25.15克固体（化合物Ⅲ），质量收率120%，纯度为96%。纯度的检测参数为，HPLC流动相:甲醇/水=65:35，检测波长254nm。
氧化反应
在500 mL三口瓶中加入化合物Ⅲ20克，用310毫升乙二醇二甲醚作溶剂，溶清。升温至63～67℃，用55 ml H2O溶解0.4克氯化钯和0.6克氯化铜，溶解后一次性加入体系中，通空气，进行保温反应。反应5.5小时，反应完全。降至室温，加入1%稀盐酸50ml，开始在50℃真空浓缩，回收乙二醇二甲醚。当浓缩干乙二醇二甲醚后，将体系中含氯化钯和氯化铜的水溶液抽出，然后再用二次同样的方法，每次加入25 ml1%稀盐酸。当回收完乙二醇二甲醚后，加入40 ml乙醇，加热溶解，溶清后滴加入1000ml水中，搅拌水析，抽滤，在45℃干燥24小时，得到19.6克固体（化合物Ⅳ），收率98%，纯度为80%。纯度的检测参数是，HPLC流动相:甲醇/水=60:40，检测波长254nm。
重排反应
在三口瓶中，氮气保护下加入化合物Ⅳ10克，用300 ml乙酸乙酯溶清，溶清后加入10 ml1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，缓慢加热至53～55℃，TLC跟踪反应进程，5小时反应完全。反应完全后浓缩至干，然后用乙醇2.5 ml*3置换三次，最后加入20 ml量的乙醇，搅拌溶解，缓慢滴入200 ml的冰水中，用饱和氯化铵控制PH=7。在0～2℃搅拌1小时，然后抽滤，得到粗品约9.6克。
将粗品用5ml甲醇和5ml乙酸乙酯溶解，升温至40℃，然后在搅拌的情况下滴入7.5 ml正己烷，滴完后保温搅拌15 min,然后缓慢降温至0～2℃，保温搅拌2小时，抽滤，用冷的甲醇洗涤，45℃干燥24小时，得到5.2克白色固体，一次收率52%，纯度为98%。纯度的检测参数是，HPLC流动相：甲醇/水=68:32,检测波长240nm。
实施例2
炔化反应
在氮气保护下，在三口瓶中加入20克粉碎的KOH，然后加入溶剂乙醚150 ml，控制温度在60±2℃，搅拌20分钟；然后一次性加入助溶剂丁醇30毫升，保温搅拌2.5小时；然后降温至5～10℃，通入净化的乙炔，通入1.5小时。然后缓慢滴加用50 ml四氢呋喃溶清的15克1,4,9-三烯-雄甾-3,20-二酮溶液，控制2小时左右滴加完，反应温度控制在0～5℃，整个过程一直要通入乙炔。滴加完后半小时TLC薄层层析，监控反应进程，大约从滴加到反应完成大约2.5小时。反应完全后用稀硫酸（浓硫酸:水=1V:15V）调节PH约为5，分离上层油层，缓慢滴入水中，水析，然后冷却，静止，抽滤，入烘，45℃干燥24小时，得产物16.5克（化合物Ⅱ），质量收率约110%，纯度94%。纯度的检测参数是，HPLC流动相:甲醇/水=65:35，检测波长254nm。
酯化反应
在三口瓶中加入化合物Ⅱ20.96克，230毫升四氢呋喃作溶剂，溶清后降温至0～5℃，酯化剂丙酸酐22 ml，搅拌5分钟后加入催化剂三乙胺35毫升，搅拌条件下，缓慢加热至设定温度40～45℃，保温3小时后TLC跟踪反应，每小时TLC跟踪反应，大约4小时反应完全。反应后，降温至室温，加入乙醇消耗过量的乙酸酐，蒸干溶剂，适量乙醇溶解，搅拌下慢慢加入到冰水中水析。用碳酸氢钠调pH至中性，过滤，洗涤，45℃干燥24小时，得到24.55克固体（化合物Ⅲ），质量收率117%，纯度为94%。纯度的检测参数为，HPLC流动相:甲醇/水=65:35，检测波长254nm。
氧化反应
在500 mL三口瓶中加入化合物Ⅲ20克，用330毫升1,4-二氧六环作溶剂，溶清。升温至40～45℃，用50 mlH2O溶解0.5克四溴钯酸钾和0.4克氯化铜，溶解后一次性加入体系中，通氧气，进行保温反应。反应7小时，反应完全。降至室温，加入1%稀盐酸50 ml，开始在50℃真空浓缩，回收乙二醇二甲醚。当浓缩干乙二醇二甲醚后，将体系中含溴钯酸钾和氯化铜的水溶液抽出，然后再用三次同样的方法，每次加入25 ml1%稀盐酸。当回收完1,4-二氧六环后，加入40 ml乙醇，加热溶解，溶清后滴加入1000 ml水中，搅拌水析，抽滤，在45℃干燥24小时，得到19.8克固体（化合物Ⅳ），收率99%，纯度为82%。纯度的检测参数是，HPLC流动相:甲醇/水=60:40，检测波长254nm。
重排反应
在三口瓶中，氮气保护下加入化合物Ⅳ10克，用300 ml乙酸乙酯溶清，溶清后加入0.2 ml四氢嘧啶，缓慢加热至65～67℃，TLC跟踪反应进程，4小时反应完全。反应完全后浓缩至干，然后用乙醇2.5 ml*3置换三次，最后加入20 ml量的乙醇，搅拌溶解，缓慢滴入250 ml的冰水中，用饱和氯化铵控制PH=7。在6～8℃搅拌1小时，然后抽滤，得到粗品约9.4克。
将粗品用5 ml甲醇和5ml乙酸乙酯溶解，升温至40℃，然后在搅拌的情况下滴入7.5 ml正己烷，滴完后保温搅拌15min,然后缓慢降温至6～8℃，保温搅拌1小时，抽滤，用冷的甲醇洗涤，45℃干燥24小时，得到5.0克白色固体（化合物Ⅴ），一次收率50%，纯度为96%。纯度检测参数为，HPLC流动相:甲醇/水=68:32，检测波长240nm。
虽然参考某些具体实施方案对本发明进行了描述和说明，但是本领域熟练技术人员应当理解，可以对所述方法和方案进行多种修改、重组、改变、变型、替换、删除或者添加，这并不背离本发明的精神和范围。例如：把实施例1的炔化反应和实施例2的酯化反应、氧化反应和重排反应组成新的实施例3等。
Claims (8)
1.一种地塞米松中间体的制备方法，所述地塞米松中间体的结构式如下：
其特征是，在氮气保护下，用炔化钾对化合物Ⅰ进行处理，得化合物Ⅱ；
将化合物Ⅱ在催化剂作用下用有机酸酐处理，得化合物Ⅲ，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶、二乙胺中的一种或多种；
将化合物Ⅲ在催化剂和助催剂氯化铜的作用下，和氧化剂反应，得化合物Ⅳ，所述催化剂为四溴钯酸钾或氯化钯；
将化合物Ⅳ在氮气保护下用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或四氢嘧啶处理，得地塞米松中间体化合物Ⅴ。
2.如权利要求1所述的地塞米松中间体的制备方法，其特征是炔化钾的制备方法是将乙炔通入溶有氢氧化钾的有机溶剂中，有机溶剂包括加大氢氧化钾溶解性的助溶剂和选自四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃或1,4-二氧六环的溶剂。
3.如权利要求2所述的地塞米松中间体的制备方法，其特征是助溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇。
4.如权利要求2或3所述的地塞米松中间体的制备方法，其特征是化合物Ⅰ和氢氧化钾的重量比为1:1～3。
5.如权利要求1所述的地塞米松中间体的制备方法，其特征是有机酸酐为乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐。
6.如权利要求1所述的地塞米松中间体的制备方法，其特征是化合物Ⅱ和有机酸酐的重量体积比为1W:1V～2V，反应温度为40-65℃。
7.如权利要求1所述的地塞米松中间体的制备方法，其特征是化合物Ⅳ与1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或四氢嘧啶的重量体积比为1W:0.2V～1V，反应温度为40-70℃。
8.如权利要求1所述的地塞米松中间体的制备方法，其特征是所述氧化剂为氧气或空气。
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