CN108070012B - 高选择性制备6α-氟代四烯醋酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了高选择性制备6α‑氟四烯醋酸酯的方法，下列反应式所示：

Description

高选择性制备6α-氟代四烯醋酸酯的方法
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及药物的制备方法，尤其涉及一种高选择性制备6α-氟代四烯醋酸酯的新的制备方法。
背景技术
6α-氟代四烯甾体酯是一种重要的含氟皮质激素中间体。皮质激素是一类人体肾上腺皮质分泌的激素。其影响人体的免疫反应和炎症，还参与调节人体内的糖代谢、蛋白代谢和血液中电解质水平。另外，6α-氟四烯醋酸酯还用于合成多种皮质激素如丙酸氟替卡松，是药物制备中重要的中间体之一。
6α-氟四烯醋酸酯化学名：6α-氟-1,4,9,16-四烯孕甾-3,20-二酮-21-醋酸酯，其结构如下：
目前，相关6α-氟四烯醋酸酯的制备主要有专利US20080234509A1公开的方法，如下式所示：
该方法用四烯醋酸酯(3TR)经烯醇化和6位氟化制得式I，但该方法由于空间结构影响，导致产生约20％的6β-氟异构体，而且需用柱层析来提纯，不适宜于工业化生产。鉴于该中间体的重要性，需要寻找一种更佳的制备6α-氟四烯醋酸酯的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计制备产品选择性佳、质量好、收率高的制备6α-氟四烯醋酸酯的方法。
本发明提供了一种高选择性制备6α-氟四烯醋酸酯的方法。
本发明的方法采用炔化物II为原料，经酯化、选择性氟代、金属催化氧化、碱催化下异构化得到高纯度的6α-氟四烯醋酸酯。本发明方法如下列反应式所示：
具体的，本发明方法包括下列步骤：
(1)酯化反应：炔化物II(17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)与乙酰化试剂混合，在酸催化下生成乙酰物III-1，(17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,3,5,9(11)-四烯-3-乙酰氧基，碱中和得到乙酰物III-1，经浓缩分离纯化得到乙酰物III-1或不分离直接用于下一步制备；
(2)氟代反应：乙酰物III-1用极性非质子溶剂溶解，在选择性氟化剂作用下，进行氟代反应，生成6α-氟中间体III，(6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)；
(3)金属催化氧化：6α-氟中间体III与极性非质子溶剂混合，在金属催化氧化下，炔基转化为醛中间体IV，(20-乙酰氧基-3-酮-孕甾-1,4,9(11),17(20)-四烯-21-醛)；
(4)异构化：醛中间体IV在酯类或酮类溶剂中，在碱催化下，发生异构化反应生成目标化合物6α-氟四烯醋酸酯I。
本发明方法中，所述步骤(1)中所用乙酰化试剂选自醋酸异丙烯酯、醋酐或乙酰氯，优选醋酸异丙烯酯，醋酸异丙烯酯既作为乙酰化试剂同时又作为溶剂溶解炔化物II，其用量为炔化物II的10～50倍摩尔用量；乙酰化中所用酸选自一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、甲烷磺酸、三氟甲磺酸、硫酸或磷酸，优选一水合对甲苯磺酸或甲烷磺酸，其用量为催化用量，酸的用量为炔化物II的0.01～0.1当量；酰化后中和酸所用碱选自有机碱或无机碱，包括三乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸钠、乙酸钠和磷酸钠等，优选三乙胺；分离纯化所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或二氯甲烷，优选乙醇或异丙醇。
所述步骤(2)氟代反应所用氟化剂选自N-氯甲基-N’-氟-三乙烯二胺双四氟硼酸盐(Selectfluor)、N-甲基-N’-氟-三乙烯二胺双四氟硼酸盐、1-氟-4-羟基-1，4-二氮二环[2.2.2.]辛烷二四氟合硼酸盐或1-氟苯磺酰胺或氟代高氯酸，优选N-氯甲基-N’-氟-三乙烯二胺双四氟硼酸盐(Selectfluor)，氟化剂的用量为3-乙酰物III-1的0.8～2.0当量；氟代反应溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜或吡咯烷酮，优选乙腈；反应温度为-40℃～0℃，优选-30～-20℃。
所述步骤(3)为催化氧化反应，6α-氟化物III在金属催化剂作用下，发生炔基氧化；金属催化剂选自二氯化钯、二溴化钯、二氯化铂、三氯化金、双乙腈二氯化钯或双苯腈二氯化钯，优选双乙腈二氯化钯，金属催化剂的用量为6α-氟化物III的0.02-0.2当量，优选0.05-0.1当量；反应溶剂选自乙二醇二乙醚、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜或吡咯烷酮，优选乙二醇二乙醚、丙酮或四氢呋喃；氧化剂选自氧气、双氧水、乙酸铜或氯化铜。
所述步骤(4)为在碱性条件下，醛中间体IV的醛酯基团发生异构化，碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺或吡啶，优选DBU；反应溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸正丙酸、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、丙酮或丁酮，优选乙酸乙酯或丙酮。
通过本发明方法可以制得高纯度的6α-氟四烯醋酸酯(6β-氟异构体＜0.5％)。有下列效果：
1.本发明中化合物III是制备高纯度的6α-氟四烯醋酸酯关键中间体，通过以化合物III-1作为6位氟化底物，由于其17位炔基基团和乙酰氧基基团影响，在空间位阻上导致6β氟化更难进行，同时采用Selectfluor作为氟化剂，由于Selectfluor中三乙烯二胺空间构型进一步提高了氟化选择性，化合物III可以得到95：5以上的6α氟：6β氟比率；
2.化合物IV的制备是炔基基团发生Wacker氧化反应，即在金属钯催化剂作用下发生钯配位催化反应，同时在适宜氧化剂作用下使钯试剂得以氧化再生，实现循环氧化。
3.在碱性试剂催化下，17位双键与21位醛基所形成的共轭结构发生异构化，进而乙酰基团发生迁移，形成21位乙酰酯基团，即得目标产物I。
本发明方法采用炔化物II(17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)为原料，经乙酰化、选择性氟代、金属催化氧化、碱催化转位重排得到高纯度的6α-氟四烯醋酸酯。本方法原料易得，反应收率高、产品质量好、6β-氟异构体≤0.5％。本发明方法适合工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步说明。这些实施例是为了更好地理解本发明所述的内容，但不以此限制本发明的保护范围。
实施例中HPLC条件为：
色谱柱:C18，波长:240nm，流速:1.0ml/min
流动相：A：水B：乙腈
梯度程序：
实施例1中间体乙酰物III-1(3-乙酰氧基-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,3,5,9(11)-四烯)的制备
在四口反应瓶中，氮气保护下依次投入250g醋酸异丙烯酯、5.5g一水对甲苯磺酸，搅拌溶解，加入50g化合物II，(17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)。加热至80℃，保温反应4小时，反应完全。冷却至40℃，加入10ml三乙胺，60℃下真空度小于-0.09Mpa下减压浓缩得粘稠状液体，加入150g异丙醇，加热至回流溶清，冷却至0～5℃，搅拌结晶1小时，过滤得固体，60℃烘干得43g乙酰化物III-1，(3-乙酰氧基-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,3,5,9(11)-四烯)干品。
实施例2中间体乙酰物III-1(3-乙酰氧基-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,3,5,9(11)-四烯)的制备
在四口反应瓶中，氮气保护下依次投入300g醋酸异丙烯酯、0.5g甲烷磺酸和50g化合物II，(17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)。加热至85℃，保温反应4小时，反应完全。冷却至30℃，加入5ml三乙胺，60℃下真空度小于-0.09Mpa下减压浓缩得粘稠状液体，加入120g乙醇，加热至回流溶清，冷却至0～5℃，搅拌结晶1小时，过滤得固体，60℃烘干得45g乙酰化物III-1，(3-乙酰氧基-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,3,5,9(11)-四烯)干品。
实施例3 6α-氟中间体III，(6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)的制备
将实施例1所得乙酰化物III-1，(3-乙酰氧基-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,3,5,9(11)-四烯)43g和350ml乙腈投入反应瓶中，氮气保护下溶解完全，降温至-30℃，缓慢加入45g Selectfluor(N-氯甲基-N’-氟-三乙烯二胺双四氟硼酸盐)，加毕保温反应0.5小时，反应毕冲入至1000ml饱和盐水中，结晶析出固体，过滤，干燥得6α-氟化物III，(6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)40g，HPLC测试：6α-氟(6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮):6β-氟(6β-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)为95.2:4.8。
实施例4 6α-氟中间体III，(6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)的制备
将实施例2所得乙酰化物III-1，(3-乙酰氧基-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,3,5,9(11)-四烯)和400ml乙腈投入反应瓶中，氮气保护下溶解完全，降温至-20℃，缓慢加入45g Selectfluor，加毕保温反应0.5小时，反应毕冲入至1000ml饱和盐水中，结晶析出固体，过滤，干燥得6α-氟化物III，(6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)41g，HPLC检测，6α-氟(6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮):6β-氟(6β-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)为95.5:4.5。
实施例5 6α-氟中间体III，(6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)的制备
在四口反应瓶中，氮气保护下依次投入300g醋酸异丙烯酯、0.5g甲烷磺酸和50g化合物II，(17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)。加热至85℃，保温反应4小时，反应完全。冷却至30℃，加入5ml三乙胺，60℃下真空度小于-0.09Mpa下减压浓缩得粘稠状液体，加入400ml乙腈，搅拌溶解，冷却至-30℃，缓慢加入50g Selectfluor，继续保温反应1小时，反应毕，加入至2000ml水中，加二氯甲烷500ml/每次，提取二次，有机层合并，分别用水和饱和盐水洗涤一次，40℃下真空度小于-0.08Mpa下浓缩至干，加120g乙醇，加热回流溶清，控温在60-70℃加入240g水，冷却至0～5℃，过滤得固体，60℃烘干得45g6α-氟化物III(6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)，HPLC检测，6α-氟(6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮):6β-氟(6β-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)为95.1:4.9。
实施例6醛中间体IV，(6α-氟-20-乙酰氧基-3-酮-孕甾-1,4,9(11),17(20)-四烯-21-醛)的制备
在250mL反应瓶中，依次投入来自实施例4的50g 6α-氟化物III，(6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)、100g丙酮、2g双乙腈二氯化钯搅拌，缓慢滴加5％双氧水丙酮混合液(其中双氧水占5％)200g，25℃反应完全，减压浓缩(温度、压力)至干，加入二氯甲烷200ml溶解，分别用硫化钠水溶液和亚硫酸氢钠水溶液洗涤，有机相40℃下真空度小于-0.08Mpa下减压浓缩至干，用乙腈升温回流溶解，冷却至0-5℃结晶，过滤60℃干燥得到醛中间体IV，(6α-氟-20-乙酰氧基-3-酮-孕甾-1,4,9(11),17(20)-四烯-21-醛)40g，纯度98.5％，其6α-氟：6β-氟为99.5：0.5。
实施例7醛中间体IV(20-乙酰氧基-3-酮-孕甾-1,4,9(11),17(20)-四烯-21-醛)的制备
5g实施5所制得6α-氟化物III，(6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)、100g乙二醇二乙醚、0.5g溴化钯、10ml48％氢溴酸，搅拌，升温至45℃，以氧气保护下反应6小时，冷却至室温25℃分层，水层用100ml乙酸乙酯提取二次，合并有机层，用水洗二次，60℃下真空度小于-0.09Mpa减压浓缩有机层，加醋酸正丙酯20ml析晶，冷却至0℃过滤，固体用乙腈回流溶解，冷却至0℃，过滤，60℃干燥得化合物IV，(6α-氟-20-乙酰氧基-3-酮-孕甾-1,4,9(11),17(20)-四烯-21-醛)3.2g，纯度97.4％。(6α-氟：6β-氟为99.6：0.4)
实施例8醛中间体IV，(6α-氟-20-乙酰氧基-3-酮-孕甾-1,4,9(11),17(20)-四烯-21-醛)的制备
5g实验例4所制得6α-氟化物III，(6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮)、100g THF、0.18g双乙腈二氯化钯、5g醋酸铜、10ml水搅拌，升温至55℃，反应3小时，50℃下真空度小于-0.08Mpa减压浓缩，加二氯甲烷搅拌过滤，依次1N稀盐酸和水洗涤，有机层40℃下真空度小于-0.08Mpa减压浓缩，加醋酸正丙酯20ml析晶，冷却至0℃，过滤，固体用乙腈乙腈回流溶解，冷却至0℃，过滤，60℃干燥得化合物IV，(6α-氟-20-乙酰氧基-3-酮-孕甾-1,4,9(11),17(20)-四烯-21-醛)3.8g，纯度98.4％。6α-氟：6β-氟为99.7：0.3。
实施例9 6α-氟四烯醋酸酯I的制备
在1L反应瓶中，依次投入实施例6所制40g醛中间体IV、400g乙酸乙酯和4g DBU，控温60℃反应4小时，反应毕，降温至25℃加入乙酸4g，然后每次100ml水分洗涤两次，有机层60℃下真空度小于-0.08Mpa减压浓缩至100g，冷却至0～5℃结晶1小时，过滤得固体，60℃干燥得6α-氟四烯醋酸酯I 35g。(经检测,产品中6β-氟四烯醋酸酯异构体0.2％，HPLC纯度99.1％)。
实施例10 6α-氟四烯醋酸酯I的制备
在1L反应瓶中，依次投入实施例6所制50g醛中间体IV、400g丙酮和5g DBU，控温50℃反应6小时。反应毕，降温至25℃加入乙酸5g，50℃下真空度小于-0.08Mpa减压浓缩)至余丙酮100g，加水200g，冷却至0℃，过滤，固体用甲醇150ml升温回流溶解,冷却至0℃结晶2小时，过滤60℃干燥得6α-氟四烯醋酸酯(I)42g。(经检测,产品中6β-氟四烯醋酸酯异构体0.3％，HPLC纯度98.9％)。

Claims (11)

1.高选择性制备6α-氟四烯醋酸酯I的方法，其特征在于，下述反应过程所示：
所述方法包括下列步骤：
(1)酯化反应：炔化物II，17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮与乙酰化试剂混合，在酸催化下生成乙酰物III-1，17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,3,5,9(11)-四烯-3-乙酰氧基，碱中和得到乙酰物III-1，经浓缩分离纯化得到乙酰物III-1或不分离直接用于下一步制备；
(2)氟代反应：乙酰物III-1用极性非质子溶剂溶解，在选择性氟化剂作用下，进行氟代反应，生成6α-氟中间体III，6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮；所述选择性氟化剂选自N-氯甲基-N’-氟-三乙烯二胺双四氟硼酸盐、N-甲基-N’-氟-三乙烯二胺双四氟硼酸盐、1-氟-4-羟基-1，4-二氮二环[2.2.2.]辛烷二四氟合硼酸盐、1-氟苯磺酰胺或氟代高氯酸；
(3)金属催化氧化：6α-氟中间体III与极性非质子溶剂混合，在金属催化氧化下，炔基转化为醛中间体IV，20-乙酰氧基-3-酮-孕甾-1,4,9(11),17(20)-四烯-21-醛；
(4)异构化：醛中间体IV在酯类或酮类溶剂中，在碱催化下，发生异构化反应生成目标化合物6α-氟四烯醋酸酯I。
2.根据权利要求1所述高选择性制备6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)氟代反应所用选择性氟化剂为N-氯甲基-N’-氟-三乙烯二胺双四氟硼酸盐。
3.根据权利要求1所述高选择性制备6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用乙酰化试剂选自醋酸异丙烯酯、醋酐或乙酰氯，其用量为炔化物II的10～50倍摩尔当量；乙酰化中所用酸选自一水合对甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸、硫酸或磷酸，酸的用量为炔化物II的0.01～0.1当量；酰化后中和酸所用碱选自有机碱或无机碱；分离纯化所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或二氯甲烷。
4.根据权利要求3所述高选择性制备6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)酰化后中和酸所用有机碱或无机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸钠、乙酸钠或磷酸钠。
5.根据权利要求3所述高选择性制备6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用乙酰化试剂为醋酸异丙烯酯；乙酰化中所用酸选自一水合对甲苯磺酸或甲烷磺酸；酰化后中和酸所用碱为三乙胺；分离纯化所用溶剂选自乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求1所述高选择性制备6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)氟代反应所述氟化剂的用量为乙酰物III-1的0.8～2.0当量；氟代反应溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜或吡咯烷酮；反应温度为-40℃～0℃。
7.根据权利要求6所述高选择性制备6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)氟代反应溶剂为乙腈；反应温度为-30～-20℃。
8.根据权利要求1所述高选择性制备6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步骤(3)催化氧化反应的金属催化剂选自二氯化钯、二溴化钯、二氯化铂、三氯化金、双乙腈二氯化钯或双苯腈二氯化钯，金属催化剂的用量为6α-氟化物III的0.02-0.2当量；反应溶剂选自乙二醇二乙醚、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、THF、DMF、DMA，DMSO或NMP；氧化剂选自氧气、双氧水、乙酸铜或氯化铜。
9.根据权利要求8所述高选择性制备6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步骤(3)催化氧化反应的金属催化剂为双乙腈二氯化钯，金属催化剂的用量为6α-氟化物III的0.05-0.1当量；反应溶剂选自乙二醇二乙醚、丙酮或THF。
10.根据权利要求1所述高选择性制备6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步骤(4)为在碱性条件下，醛中间体IV的醛酯基团发生异构化，碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或吡啶；反应溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸正丙酸、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、丙酮或丁酮。
11.根据权利要求10所述高选择性制备6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步骤(4)碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；反应溶剂选自乙酸乙酯或丙酮。
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