CN105732700B - 一种制备β‑甘油磷酸钠的方法 - Google Patents
一种制备β‑甘油磷酸钠的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105732700B CN105732700B CN201610167277.2A CN201610167277A CN105732700B CN 105732700 B CN105732700 B CN 105732700B CN 201610167277 A CN201610167277 A CN 201610167277A CN 105732700 B CN105732700 B CN 105732700B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sodium
- hours
- glycerophosphate
- crystallization
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title abstract description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title abstract description 11
- -1 sodium glycero-phosphates Chemical class 0.000 title abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 37
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical class OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 16
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims abstract description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052816 inorganic phosphate Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 3
- AVPCPPOOQICIRJ-UHFFFAOYSA-L sodium glycerol 2-phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O AVPCPPOOQICIRJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 37
- 229960002901 sodium glycerophosphate Drugs 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-dihydroxypropyl hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OCC(O)COP(O)([O-])=O REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 abstract 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- OMEBXAYMRCYOTB-UHFFFAOYSA-N [P].OCC(O)CO Chemical compound [P].OCC(O)CO OMEBXAYMRCYOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 6
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
本发明提供一种制备β‑甘油磷酸钠的方法，包括如下步骤：a)酯化、环合：将甘油和无机磷酸盐混合物升温至120～150℃反应120～168小时；b)水解：加入适量的水和30%的氢氧化钠溶液，反应液升温反应8～20小时，取样检测溶液的无机磷含量，根据检测的无机磷含量加入适量的氧化镁，搅拌3～5小时，过滤；c)析晶：滤液降温至20～30℃滴加乙醇，再降温至0～5℃析晶12～28小时，过滤，固体用乙醇洗涤，得到粗品；d)精制：将上面得到的粗品用水溶解，在20～30℃滴加乙醇或甲醇，再降温至0～5℃，析晶12～28小时，过滤，洗涤得到一次精制湿品。
Description
技术领域
本发明涉及本发明是一种β-甘油磷酸钠的制备方法，属于医药及其中间体技术领域。
背景技术
甘油磷酸钠（含α-和β-两种异构体）是补磷药，但有效成分为β-甘油磷酸钠，由于目前生产的产品都是混合物，单一的β-甘油磷酸钠的合成文献报道的虽然较多，但都比较复杂。总的来说主要有以下两种。第一种是采用α-甘油磷酸在葡萄糖磷酸转位酶的催化下转化为β-甘油磷酸。另一种是β-甘油磷酸合成最常见的方法，就是先将α-位的两个醇羟基先保护，再和氯化磷酸酯反应，最后脱保护得到β-甘油磷酸，该工艺可采用不同的保护基来保护α-羟基，因此具体的反应也会不一样，但该方法需要上保护和脱保护，工艺路线长，收率低。
方法一：
方法二：
从上面的两种合成β-甘油磷酸钠的方法看，方法一是酶催化转化，用到的α-甘油磷酸钠和磷酸转移酶，两种原料成本都较高，且反应转化不完全，纯化过程要进行脱酶，产品中有可能有蛋白质残留。方法二反应步骤多，操作繁琐，总收率不高。我们在大量的实验基础上发明了一种方法简单，原料易得，成本低，适合于工业化生产β-甘油磷酸钠的方法。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的上述不足，本发明的目的是提供一种工艺成本低，操作方法简单可控合成β-甘油磷酸钠的方法的工艺。
技术方案：一种制备β-甘油磷酸钠的方法，反应方程式如下：
包括如下步骤：
a)酯化、环合：将甘油和无机磷酸盐混合物升温至120～150℃反应120～168小时；
b)水解：加入适量的水和氢氧化钠溶液，反应液升温反应8～20小时，取样检测溶液的无机磷含量，根据检测的无机磷含量加入适量的氧化镁，搅拌3～5小时，过滤；
c)析晶：滤液降温至20～30℃滴加乙醇，再降温至0～5℃析晶12～28小时，过滤，固体用乙醇洗涤，得到粗品；
d)精制：将上面得到的粗品用水溶解，在20～30℃滴加乙醇或甲醇，再降温至0～5℃，析晶12～28小时，过滤，洗涤得到一次精制湿品；
e)将一次精制湿品再用水溶解，加入乙醇或甲醇，降温0～5℃，析晶5～12小时，过滤，得到β甘油磷酸钠湿品；重复该步操作，取样检测，阴离子色谱柱分离两种异构体，β异构体含量≥99.5%，干燥，得到β-甘油磷酸钠。
作为优选，所述的无机磷酸盐可以是无水磷酸二氢钠或含结晶水的磷酸二氢钠。
作为优选，所述的氢氧化钠溶液浓度为30%。
本发明的有益技术效果：本发明是一种合成β-甘油磷酸钠的方法，可以采用甘油和磷酸盐反应先生成α-和β-甘油磷酸（钠），再进一步反应生成五元环内酯，水解后得到以β-甘油磷酸钠为主的产物，通过多次精制得到高纯度的β-甘油磷酸钠，母液中的α-和β-甘油磷酸钠，又可以通过反应进一步转化为β-甘油磷酸，总收率达到80%以上。本发明制备一种β-甘油磷酸钠的核心是将α-和β-甘油磷酸钠在高温，长时间反应生成五元环内酯，水解开环得到以β-甘油磷酸钠为主的反应液，再多次精制后得到高纯度的β-甘油磷酸钠。通过该方法制备的高纯度β-甘油磷酸钠的含水量在25%-35%之间。
该工艺的原理是先将原料在一定条件下反应生成α-甘油磷酸钠和β-甘油磷酸钠，再进行分子内脱水生成内酯，由于五元环内酯的稳定性远比六元环好，分子的能量更低，所以反应几乎是生成以五元环内酯产物，六元环产物极少。在碱水水解时，可以从α-位酯键和β-位酯键两个方向进行水解，但由于α-位更容易水解，导致生成β-甘油磷酸的量远远大于α-甘油磷酸的量。
对于最终产品中α-和β-甘油磷酸酯的比例可以通过内酯化的程度来控制，而内酯化程度越高，最终水解液中的β-甘油磷酸钠的比例越高。我们通过阴离子液相柱可以将α-甘油磷酸钠，β-甘油磷酸钠，五元环磷酸酯钠，六元环磷酸酯钠以及其它的杂质分开，通过HPLC监控反应进程决定酯化和水解的终点。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述发明，应理解，这些实施例仅用于说明发明，而不用于限制发明的范围。
实施例1：
一种β-甘油磷酸钠的制备方法：
（1）成盐、酯化
向反应瓶中依次投入磷酸二氢钠（二水）156g，甘油276g，油浴下使反应液温度控制在120～125℃酯化反应168小时，反应完后加入200g饮用水稀释。
（2）水解
取上批酯化液加入160g、30%氢氧化钠溶液升温至100～105℃回流8小时，甘油磷酸五元环内酯水解后得到以β-甘油磷酸钠为主的产物，水解完后根据检测游离磷酸盐的含量，加入2g氧化镁，搅拌反应4小时，过滤。
（3）粗品的制备与精制
控制20～25℃下向滤液中滴加1000g乙醇，大约30分钟滴完，最后降温至0～5℃保温析晶12小时，将所得物料经过滤得到约313g粗湿品。向粗品中加入400g纯化水，充分溶解后加入3g 767#活性炭脱色，在20～25℃下向脱色后的溶液中滴加800g乙醇，大约20分钟滴完，然后降温至0～5℃保温析晶12小时，过滤得到约226g一次精制湿品。
向一次精制品中加入250g纯化水，完全溶解后控温20～25℃下滴加500g乙醇，大约20分钟滴完，然后降温至0～5℃保温析晶5小时，过滤得到176g二次精制湿品。
向二次精制品中加入200g纯化水，完全溶解后控温25～30℃下滴加400g乙醇，过滤经干燥后得到137g β-甘油磷酸钠（含结晶水）取样检测β异构体含量99.5%，总收率约为44%（折去水分）。
实施例2：
一种β-甘油磷酸钠的制备方法：
（1）酯化
向反应瓶中依次投入磷酸二氢钠（二水）156g，甘油184g，油浴下使反应温度控制在145～150℃酯化反应168小时，反应完后加入200g饮用水稀释。
（2）水解
取上批酯化液加入150g、30%氢氧化钠溶液升温至100～105℃回流20小时，甘油磷酸五元环内酯水解后得到以β-甘油磷酸钠为主的产物，水解完后根据检测游离磷酸盐的含量，加入3.5g氧化镁，搅拌反应3小时，过滤。
（3）粗品的制备与精制
控制25～30℃下向滤液中滴加1000g乙醇，大约35分钟滴完，最后降温至0～5℃保温析晶28小时，将所得物料经过滤得到约320g粗湿品。向粗品中加入400g纯化水，充分溶解后加入3g 767#活性炭脱色，在25～30℃下向脱色后的溶液中滴加800g乙醇，大约25分钟滴完，然后降温至0～5℃保温析晶28小时，过滤得到约245g一次精制湿品。
向一次精制品中加入300g纯化水，完全溶解后控温25～30℃下滴加600g乙醇，大约25分钟滴完，然后降温至0～5℃保温析晶12小时，过滤得到178g二次精制湿品。
向二次精制品中加入200g纯化水，完全溶解后控温25～30℃下滴加400g乙醇，过滤经干燥后得到125g β-甘油磷酸钠（含结晶水）取样检测β异构体含量99.8%，总收率约为41%（折去水分）。
实施例3：
一种β-甘油磷酸钠的制备方法：
（1）成盐、酯化
向反应瓶中依次投入无水磷酸二氢钠120g，甘油276g，油浴下使反应温度控制在125～130℃酯化反应168小时，反应完后加入200g饮用水稀释。
（2）水解
取上批酯化液加入160g、30%氢氧化钠溶液升温至100～105℃回流20小时，甘油磷酸五元环内酯水解后得到以β-甘油磷酸钠为主的产物，水解完后根据检测游离磷酸盐的含量，加入2.5g氧化镁，搅拌反应4小时，过滤。
（3）粗品的制备与精制
控制20～25℃下向滤液中滴加1000g甲醇，大约32分钟滴完，最后降温至0～5℃保温析晶20小时，将所得物料经过滤得到约280g粗湿品。向粗品中加入280g纯化水，充分溶解后加入3g 767#活性炭脱色，在25～30℃下向脱色后的溶液中滴加800g甲醇，大约20分钟滴完，然后降温至0～5℃保温析晶20小时，过滤得到约210g一次精制湿品。
向一次精制品中加入200g纯化水，完全溶解后控温20～25℃下滴加600g甲醇，大约30分钟滴完，然后降温至0～5℃保温析晶10小时，过滤得到160g二次精制湿品。
向二次精制品中加入160g纯化水，完全溶解后控温25～30℃下滴加450g甲醇，过滤经干燥后得到120g β-甘油磷酸钠（含结晶水）取样检测β异构体含量99.8%，总收率约为39%（折去水分）。
实施例4：
β-甘油磷酸钠的制备方法：
（1）酯化
向反应瓶中依次投入无水磷酸二氢钠120 g，甘油184g，油浴下使反应温度控制在120～125℃酯化反应120小时，反应完后加入200g饮用水稀释。
（2）水解
取上批酯化液加入140g 30%氢氧化钠溶液升温至100～105℃回流20小时，甘油磷酸五元环内酯水解后得到以β-甘油磷酸钠为主的产物，水解完后根据检测游离磷酸盐的含量，加入2g氧化镁，搅拌反应5小时，过滤。
（3）粗品的制备与精制
控制20～25℃下向滤液中滴加1000g乙醇，大约30分钟滴完，最后降温至0～5℃保温析晶25小时，将所得物料经过滤得到338g粗湿品。向粗品中加入400g纯化水，充分溶解后加入3g 767#活性炭脱色，在20～25℃下向脱色后的溶液中滴加1000g乙醇，大约25分钟滴完，然后降温至0～5℃保温析晶25小时，过滤得到约265g一次精制湿品。
向一次精制品中加入300g纯化水，完全溶解后控温25～30℃下滴加800g乙醇，大约25分钟滴完，然后降温至0～5℃保温析晶8小时，过滤得到192g二次精制湿品。
向二次精制品中加入200g纯化水，完全溶解后控温25～30℃下滴加400 g乙醇，过滤，干燥后得到148g β-甘油磷酸钠（含结晶水）取样检测β异构体含量99.8%，总收率为48%（折去水分）。
实施例5：
（1）酯化
向反应瓶中依次投入无水磷酸二氢钠120g，甘油460g，油浴下使反应温度控制在130～135℃酯化反应150小时，反应完后加入250g饮用水稀释。
（2）水解
取上批酯化液加入150 g 30%氢氧化钠溶液升温至100～105℃回流8小时，甘油磷酸五元环内酯水解后得到以β-甘油磷酸钠为主的产物，水解完后根据检测游离磷酸盐的含量，加入1.8g氧化镁，搅拌反应5小时，过滤。
（3）粗品的制备和精制
控制20～25℃下向滤液中滴加800g乙醇，大约20分钟滴完，最后降温至0～5℃保温析晶15小时，将所得物料经过滤得到305g粗湿品。向粗品中加入300g纯化水，充分溶解后在20～25℃下向溶液中滴加900g乙醇，大约25分钟滴完，然后降温至0～5℃保温析晶25小时，过滤得到约260g一次精制湿品。
向一次精制品中加入250g纯化水，完全溶解后控温25～30℃下滴加700g乙醇，大约25分钟滴完，然后降温至0～5℃保温析晶8小时，过滤得到215g二次次精制湿品。
向二次精制品中加入200g纯化水，完全溶解后控温25～30℃下滴加500 g乙醇，过滤经干燥后得到148g β-甘油磷酸钠（含结晶水）取样检测β异构体含量99.7%，总收率为48%（折去水分）。
实施例6：
（1）酯化
向反应瓶中依次投入磷酸二氢钠（二水）156g，甘油368g，油浴下使反应温度控制在140～145℃酯化反应140小时，反应完后加入200g饮用水稀释。
（2）水解
取上批酯化液加入135g 30%氢氧化钠溶液升温至100～105℃回流20小时，甘油磷酸五元环内酯水解后得到以β-甘油磷酸钠为主的产物，水解完后根据检测游离磷酸盐的含量，加入1.2g氧化镁，搅拌反应4小时，过滤。
（3）粗品的制备和精制
控制20～25℃下向滤液中滴加1000g甲醇，大约30分钟滴完，最后降温至0～5℃保温析晶20小时，将所得物料经过滤得到280g粗湿品。向粗品中加入290g纯化水，充分溶解后在20～25℃下向溶液中滴加900g甲醇，大约25分钟滴完，然后降温至0～5℃保温析晶25小时，过滤得到约198g一次精制湿品。
向一次精制品中加入200g纯化水，完全溶解后控温25～30℃下滴加600g甲醇，大约25分钟滴完，然后降温至0～5℃保温析晶12小时，过滤得到148g二次精制湿品。
向二次精制品中加入150g纯化水，完全溶解后控温25～30℃下滴加450g甲醇，过滤经干燥后得到108g β-甘油磷酸钠（含结晶水）取样检测β异构体含量≥99.5%，总收率为35%。
Claims (3)
1.一种制备β-甘油磷酸钠的方法，其特征在于：采用如下的合成路线：
包括如下步骤：
a)酯化、环合：将甘油和无机磷酸盐混合物升温至120～150℃反应120～168小时，先生成少量产物β-甘油磷酸钠和主导产物α-甘油磷酸钠，然后生成主导产物五元环甘油磷酸钠和少量产物六元环甘油磷酸钠；
b)水解：加入适量的水和氢氧化钠溶液，反应液升温至100-110℃,反应8～20小时，生成主要产物β-甘油磷酸钠和次要产物α-甘油磷酸钠；取样检测溶液的无机磷含量，根据检测的无机磷含量加入适量的氧化镁，搅拌3～5小时，过滤；
c)析晶：滤液降温至20～30℃滴加乙醇，再降温至0～5℃析晶12～28小时，过滤，固体用乙醇洗涤，得到β-甘油磷酸钠粗品；
d)精制：将上面得到的粗品用水溶解，在20～30℃滴加乙醇或甲醇，再降温至0～5℃，析晶12～28小时，过滤，洗涤得到β-甘油磷酸钠一次精制湿品；
将一次精制湿品再用水溶解，加入乙醇或甲醇，降温0～5℃，析晶5～12小时，过滤，得到β甘油磷酸钠湿品；重复该步操作，取样检测，阴离子色谱柱分离两种异构体，干燥，得到β-甘油磷酸钠。
2.一种如权利要求1所述制备β-甘油磷酸钠的方法，其特征在于：所述的无机磷酸盐可以是无水磷酸二氢钠或含结晶水的磷酸二氢钠。
3.一种如权利要求1所述制备β-甘油磷酸钠的方法，其特征在于：所述的氢氧化钠溶液的浓度为30%。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610167277.2A CN105732700B (zh) | 2016-03-23 | 2016-03-23 | 一种制备β‑甘油磷酸钠的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610167277.2A CN105732700B (zh) | 2016-03-23 | 2016-03-23 | 一种制备β‑甘油磷酸钠的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105732700A CN105732700A (zh) | 2016-07-06 |
| CN105732700B true CN105732700B (zh) | 2018-01-16 |
Family
ID=56251951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610167277.2A Active CN105732700B (zh) | 2016-03-23 | 2016-03-23 | 一种制备β‑甘油磷酸钠的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105732700B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111961077B (zh) * | 2020-09-11 | 2023-06-20 | 山西千岫制药有限公司 | 一种含结晶水β甘油磷酸钠的制备方法 |
| US20220395516A1 (en) * | 2021-05-27 | 2022-12-15 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical compositions for clinical nutrition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101575348A (zh) * | 2008-05-08 | 2009-11-11 | 上海中药创新研究中心 | 一种β-甘油磷酸钠的合成方法 |
| JP5639599B2 (ja) * | 2009-01-09 | 2014-12-10 | シグマ−アルドリッチ・カンパニー、エルエルシー | β−グリセロールリン酸を合成するためのプロセス |
| CN101851252B (zh) * | 2009-09-01 | 2012-10-10 | 紫光古汉集团衡阳制药有限公司 | 甘油磷酸钠的制备方法 |
| CN104163827A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-11-26 | 江苏德峰药业有限公司 | 一种β-磷酸甘油钠的合成方法 |
-
2016
- 2016-03-23 CN CN201610167277.2A patent/CN105732700B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105732700A (zh) | 2016-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103553908B (zh) | 一种邻乙氧基苯甲酸的制备方法 | |
| CN105732700B (zh) | 一种制备β‑甘油磷酸钠的方法 | |
| CN102731605B (zh) | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 | |
| CN102146079B (zh) | 一种丁溴东莨菪碱的制备方法 | |
| CN104844593A (zh) | 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法 | |
| CN103387584B (zh) | 一种7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法 | |
| RO121737B1 (ro) | Procedeu de preparare a 5-carboxiftalidei şi utilizarea sa pentru producerea de citalopram | |
| CN107200763B (zh) | 一种以鹅去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法 | |
| CN105218609A (zh) | 一种以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的方法 | |
| CN111635358B (zh) | 一种羟氯喹的制备方法 | |
| CN110003006A (zh) | 一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法 | |
| CN106045942A (zh) | 一种盐酸普莫卡因的制备方法 | |
| CN109942397B (zh) | 一种王浆酸的制备方法 | |
| CN102249922A (zh) | 一种2,3,4,5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯的制备方法 | |
| CN102557903B (zh) | 一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法 | |
| CN102942553B (zh) | 一种6-羧基荧光素的制备方法 | |
| CN108070012B (zh) | 高选择性制备6α-氟代四烯醋酸酯的方法 | |
| CN110078643A (zh) | 一种Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法 | |
| CN102453068B (zh) | 氧宝龙戊丙酯的改进制备方法 | |
| CN108558728A (zh) | 一种n-羟基丁二酰亚胺制备方法 | |
| CN103553909B (zh) | 用水杨酸和丙酮合成邻乙氧基苯甲酸的方法 | |
| CN103319376B (zh) | 肌酸盐酸盐的制备方法 | |
| CN115724899A (zh) | 一种高纯度胆固醇的制备方法 | |
| CN102558196A (zh) | 一种(3,4)-1,4-二氧亚乙基噻吩-2＇-甲醇的制备方法 | |
| CN103553896B (zh) | 一种合成邻乙氧基苯甲酸的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |