CN111961077B - 一种含结晶水β甘油磷酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含结晶水β甘油磷酸钠的制备方法，包括以下步骤：A)以环氧氯丙烷为起始原料，缓慢滴加到盐酸中，反应1～6h，用氢氧化钠溶液调节pH＝3～4，真空蒸馏去除水分，蒸馏到60℃，加入干燥剂，搅拌1h，过滤得1，3二氯丙醇；B)将1，3二氯丙醇加入酯化反应釜中，加入磷化剂，升温到80℃～130℃，控制温度酯化10～20h，酯化结束，加入水稀释，滴加氢氧化钠溶液，调节pH＝9～13，保温40℃～80℃，水解3～5h，加入氧化镁或氧化钙60℃～80℃搅拌2h，加入活性炭搅拌1h过滤，负压蒸馏浓度为70％～75％，加入乙醇，降温搅拌，过滤得β甘油磷酸钠。本发明避免了α甘油磷酸钠的生成，可以灵活制备含结晶水和不含结晶水的β甘油磷酸钠。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种含结晶水β甘油磷酸钠的制备方法。
背景技术
甘油磷酸钠可用作营养药。甘油磷酸钠是静脉磷补充剂，用以满足人体每天对磷的需要。磷参与骨质的形成，以磷脂形式参与细胞膜的组成，同时磷与许多代谢中的酶活性有关，在能量代谢中的作用至关重要。一般市场上所售卖的为α甘油磷酸钠和β甘油磷酸钠的混合物，但在人体代谢中起疗效的只有β甘油磷酸钠。
现有β甘油磷酸钠合成方法主要有以下3种：方法一：将α甘油磷酸钠通过葡萄糖磷酸转位酶催化，转化为β甘油磷酸钠；方法二：通过对甘油两个α位进行保护后，和氯化磷脂反应，再脱保护，得到；方法三：将甘油磷酸钠混合物通过柱重结晶分离得到。方法一原料较为昂贵，转化率较低，无法得到高纯度β甘油磷酸钠；方法二工艺路线较长涉及保护和脱保护，工序长，产品杂质较多，产率较低；方法三原料浪费较为严重，接近30～50％的α甘油磷酸钠滞留于柱子或母液中成为废弃物，溶剂用量大，液体固体废弃物较多。
现有以下专利公开了制备β甘油磷酸钠的方法：
中国专利CN101575348A，提出采用经过α位保护的1,3二苄氧基-2-丙醇，为原料，与磷的氯化物进行反应后再脱保护得到β甘油磷酸钠，该方法反应工序长，副产物多，脱保护用到钯炭催化加氢，对设备也要求高，最终产品纯度不高，反应路线如下：
中国专利CN101851252A,提出用磷酸、甘油和碳酸钠制备甘油磷酸钠，制备出的产品含β甘油磷酸钠只有50％，原料利用率低，产品纯度较低。
中国专利CN105732700A，提出制备β甘油磷酸钠的方法重点在于纯化重结晶工艺，将α甘油磷酸钠分离并去除，会产生较多的三废和原料转化率不高。
发明内容
为了克服现有生产工艺中原材料贵、原料利用率低及产品纯度低等缺陷，本发明提供了一种通过选用合理易得的起始物料，确保无需保护，脱保护的含结晶水β甘油磷酸钠的合成方法。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案是：
一种β甘油磷酸钠的制备方法，包括以下步骤：A)以环氧氯丙烷为起始原料，缓慢滴加到盐酸中，反应1～6h，用氢氧化钠溶液调节pH＝3～4，真空蒸馏去除水分，蒸馏到60℃，加入干燥剂，搅拌1h，过滤得1，3二氯丙醇；B)将1，3二氯丙醇加入酯化反应釜中，加入磷化剂，升温到80℃～130℃，控制温度酯化10～20h，酯化结束，加入环氧氯丙烷投料量一倍重量的水稀释稀释，滴加氢氧化钠溶液，调节pH＝9～13，保温40℃～80℃，水解3～5h，加入氧化镁或氧化钙60℃～80℃搅拌2h，加入活性炭搅拌1h过滤，负压蒸馏浓度为70％～75％，加入乙醇，降温搅拌，过滤得β甘油磷酸钠，合成路线如下；
进一步地，所述步骤A)中：以环氧氯丙烷为起始原料，环氧氯丙烷与盐酸的摩尔比为1：1.1～1.5，优选为1.1～1.2，用量小，反应不完全，用量大后处理氢氧化钠用量会增加；反应温度10～50℃，优选为15～35℃主要考虑不需要升降温，降低能耗；加料方法选择环氧氯丙烷缓慢滴加到盐酸中，保证反应的速率，反应时间为1～6h，作为优选4～6h。
进一步地，所述步骤A)中所用氢氧化钠的浓度为10～30％；调节pH控制3～4；真空浓缩真空度高于0.085Mpa，浓缩终点温度控制45～60℃；之后加入干燥剂去除水釜，干燥剂要求中性或酸性如硫酸镁、硫酸钠，氯化钙等。
进一步地，所述步骤B)所用磷化剂可以为磷酸，或磷酸与碳酸钠，或磷酸与碳酸氢钠，或磷酸与氢氧化钠的组合，作为优选，选用磷酸氢二钠，计量准确，没有腐蚀性，便于操作。
优选的，所述步骤B)中1，3二氯丙醇与磷酸二氢钠的mol比为1：0.70～0.95，作为优选1∶0.85～0.90。
进一步地，所述步骤B)不需要加入溶剂，反应温度80-130℃，作为优选90～110℃，温度低于80℃反应缓慢，高于130℃会产生自身环合，水解时需要较高温度开环；酯化时间为10～20h。
进一步地，所述步骤B)酯化结束后，用10～30％的氢氧化钠调节pH；pH的控制限定9～13；水解温度为40～80℃，作为优选60～80℃，反应温度低pH长时间无法平衡，反应较慢，水解温度高，反应影响不大，能耗高，操作危险。
优选的，所述步骤B)水解结束，无需处理，直接加入氧化镁或氧化钙处理游离磷酸盐，无需处理直接加入活性炭脱色，简单一个反应釜无需过多设备，进行复杂后处理。
进一步地，所述步骤B)精致浓缩浓度为70～75％，加入乙醇可以直接搅拌结晶得到，含结5个晶水的产品，进一步提高浓缩浓度，设备无法承受。
优选的，所述步骤B)中结晶温度限定0～45℃，温度低于0℃产品易结成块状，温度高于45℃含结晶水产品易自身溶解，作为优选15～25℃。
本发明通过合理的选择酯化温度，可以防止酯化发生分子内成环，从而可以避免α甘油磷酸钠的生成，同时可以降低水解时的水解温度，节约能源；通过控制最后浓缩浓度，可以灵活制备含结晶水，和不含结晶水的β甘油磷酸钠。
本发明所提供的β甘油磷酸钠合成方法，原料选择均为常见易得，无需进行保护脱保护，反应路线较短，反应单一，易于操作，后处理简单无需过多反应设备，对环境危害较小，通过蒸馏控制可以将产品制备成含5个结晶水的β甘油磷酸钠，稳定性好，易于运输和长时间保存，不会因为吸水导致含量变化，产品含量达到98.5％。
具体实施方式
下面结合实施例来对本发明进行详细描述，但本发明要求保护的范围并不限于实施例所表述的范围。
实施例1
在1000ml圆底烧瓶中加入255.0(1.30mol)g浓盐酸，控制温度10℃缓慢滴加环氧氯丙烷100.0(1.08mol)g，滴加完，保温反应1h，用20％的氢氧化钠溶液调节pH＝3负压蒸馏至60℃，氮气卸压，加入20kg硫酸钠，搅拌1h，过滤得1,3二氯丙醇125.3(0.97mol)g黄色液体，可以直接用于下步反应。
向含有125.3(0.97mol)g滤液的烧瓶中，加入磷酸二氢钠104.7(0.87mol)g缓慢升温到95℃，反应12h，缓慢加入100g纯化水，降温至50℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液，控制温度60℃，保持pH＝11，反应3h，直至ph值不在变化，加入氧化镁60℃，保温2h，去除未反应完全的游离磷酸盐，结束后直接加入要用活性炭3g，计时1h，过滤至另一1000ml三口瓶中，负压蒸馏至甘油磷酸钠浓度70％，缓慢滴加600ml乙醇，析晶，降温至21℃，结晶10h，过滤，用200ml乙醇淋洗，干燥得白色固体205g，检测含量98.8％。
实施例2
在1000ml圆底烧瓶中加入200.0(1.00mol)g浓盐酸，控制温度25℃缓慢滴加环氧氯丙烷100.0(1.08mol)g，滴加完，保温反应4h，用20％的氢氧化钠溶液调节pH＝3.5负压蒸馏至60℃，氮气卸压，加入20kg硫酸钠，搅拌1h，过滤的90.3(0.70mol)g黄色液体。
分析：产品收率明显下降，未反应完的原料通过蒸馏大部分去除。
实验以100g环氧氯丙烷投料为例实验数据表：
| 序号 | 盐酸mol当量 | 折纯片碱用量(g) | 收料量(g) |
| 对比列1 | 0.93 | 5 | 90.3 |
| 对比列2 | 1.0 | 16 | 110.7 |
| 对比列3 | 1.1 | 30 | 124.6 |
| 对比列4 | 1.2 | 44 | 125.3 |
| 对比列5 | 1.3 | 58 | 126.1 |
| 对比列6 | 1.4 | 70 | 127.4 |
| 对比列7 | 1.5 | 83 | 128.2 |
结果分析：当用量为1.1以下是，反应无法完全，收率较低，当用量大于1.2时，片碱的用量较大，蒸馏时间较长，过滤固体废弃物氯化钠较多，盐酸用量选择1.1～1.2为最佳当量。
实施例3
在1000ml圆底烧瓶中加入255.0(1.30mol)g浓盐酸，控制温度35℃缓慢滴加环氧氯丙烷100.0(1.08mol)g，滴加完，保温反应1h，用20％的氢氧化钠溶液调节pH＝3.5负压蒸馏至60℃，氮气卸压，加入20kg硫酸钠，搅拌1h，过滤得1,3二氯丙醇125.3(0.97mol)g黄色液体，可以直接用于下步反应。
向含有125.0(0.97mol)g滤液的烧瓶中，加入磷酸二氢钠104.0(0.86mol)g缓慢升温到100℃，反应12h，缓慢加入100g纯化水，降温至50℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液，控制温度65℃，保持pH＝11，反应3h，直至ph值不在变化，加入氧化镁65℃，保温2h，去除未反应完全的游离磷酸盐，结束后直接加入要用活性炭3g，计时1h，过滤至另一1000ml三口瓶中，负压蒸馏至甘油磷酸钠浓度70％，缓慢滴加600ml乙醇，析晶，降温至21℃，结晶10h，过滤，用200ml乙醇淋洗，干燥得白色固体203g，检测含量98.8％。
实施例4
在1000ml圆底烧瓶中加入255.0(1.30mol)g浓盐酸，控制温度35℃缓慢滴加环氧氯丙烷100.0(1.08mol)g，滴加完，保温反应1h，用20％的氢氧化钠溶液调节pH＝3.5负压蒸馏至60℃，氮气卸压，加入20kg硫酸钠，搅拌1h，过滤得1,3二氯丙醇125.3(0.97mol)g黄色液体，可以直接用于下步反应。
向含有125.0(0.97mol)g滤液的烧瓶中，加入磷酸二氢钠104.0(0.86mol)g缓慢升温到70℃，反应25h，缓慢加入100g纯化水，降温至50℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液，控制温度60～70℃，保持pH＝10，反应3h，直至ph值不在变化，加入氧化镁60～70℃，保温2h，去除未反应完全的游离磷酸盐，结束后直接加入要用活性炭3g，计时1h，过滤至另一1000ml三口瓶中，负压蒸馏至甘油磷酸钠浓度70％，缓慢滴加600ml乙醇，析晶，降温至23℃，结晶10h，过滤，用200ml乙醇淋洗，干燥得白色固体120g，检测含量40.8％，游离磷酸盐不合格。
实施例5
在1000ml圆底烧瓶中加入255.0(1.30mol)g浓盐酸，控制温度50℃缓慢滴加环氧氯丙烷100.0(1.08mol)g，滴加完，保温反应1h，用20％的氢氧化钠溶液调节pH＝4负压蒸馏至60℃，氮气卸压，加入20kg硫酸钠，搅拌1h，过滤得1,3二氯丙醇125.3(0.97mol)g黄色液体，可以直接用于下步反应。
向含有125.0(0.97mol)g滤液的烧瓶中，加入磷酸二氢钠104.0(0.86mol)g缓慢升温到130℃，反应10h，缓慢加入100g纯化水，降温至50℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液，控制温度60～70℃，保持pH＝13，反应3h，直至ph值不在变化，加入氧化镁65℃，保温2h，去除未反应完全的游离磷酸盐，结束后直接加入药用炭3g，计时1h，过滤至另一1000ml三口瓶中，负压蒸馏至甘油磷酸钠浓度70％，缓慢滴加600ml乙醇，析晶，降温至20～25℃，结晶10h，过滤，用200ml乙醇淋洗，干燥得白色固体207g，检测含量96.8％，游离磷酸盐合格，不含α甘油磷酸钠。
实施例6
在1000ml圆底烧瓶中加入255.0(1.30mol)g浓盐酸，控制温度50℃缓慢滴加环氧氯丙烷100.0(1.08mol)g，滴加完，保温反应1h，用20％的氢氧化钠溶液调节pH＝4负压蒸馏至60℃，氮气卸压，加入20kg硫酸钠，搅拌1h，过滤得1,3二氯丙醇125.3(0.97mol)g黄色液体，可以直接用于下步反应。
向含有125.0(0.97mol)g滤液的烧瓶中，加入磷酸二氢钠104.0(0.86mol)g缓慢升温到130℃，反应10h，缓慢加入100g纯化水，降温至50℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液，控制温度100～120℃，保持pH＝13，反应6h，直至ph值不在变化，加入氧化镁70℃，保温2h，去除未反应完全的游离磷酸盐，结束后直接加入药用炭3g，计时1h，过滤至另一1000ml三口瓶中，负压蒸馏至甘油磷酸钠浓度70％，缓慢滴加600ml乙醇，析晶，降温至20～25℃，结晶10h，过滤，用200ml乙醇淋洗，干燥得白色固体203g，检测含量94.3％，游离磷酸盐合格，含α甘油磷酸钠。
实施例7
在1000ml圆底烧瓶中加入255.0(1.30mol)g浓盐酸，控制温度50℃缓慢滴加环氧氯丙烷100.0(1.08mol)g，滴加完，保温反应1h，用20％的氢氧化钠溶液调节pH＝4负压蒸馏至60℃，氮气卸压，加入20kg硫酸钠，搅拌1h，过滤得1,3二氯丙醇125.3(0.97mol)g黄色液体，可以直接用于下步反应。
向含有125.0(0.97mol)g滤液的烧瓶中，加入磷酸二氢钠104.0(0.86mol)g缓慢升温到100℃，反应12h，缓慢加入100g纯化水，降温至50℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液，控制温度70℃，保持pH＝11，反应3h，直至ph值不在变化，加入氧化镁70℃，保温2h，去除未反应完全的游离磷酸盐，结束后直接加入要用活性炭3g，计时1h，过滤至另一1000ml三口瓶中，负压蒸馏至甘油磷酸钠浓度60％，缓慢滴加600ml乙醇，析晶，降温至20℃，结晶10h，产品没有固定晶型，为粘稠整块柜体，无法进行过滤。
按照上述实例，对结晶蒸馏浓度进行研究，数据列表如下：
| 蒸馏浓度 | 结晶温度 | 结果 |
| 60％ | 20 | 无法过滤 |
| 70％ | 20 | 易于过滤，产品含5个结晶水。 |
| 80％ | 25 | 易于过滤，产品含结晶水部稳定，结块严重 |
| 90％ | 25 | 蒸馏后期三口瓶内部搅拌无法开启， |
| 75％ | 50 | 产品类似油状，无法过滤 |
通过一系列实验，确定蒸馏浓度70～75％，操作易于实现，产品晶型稳定，结晶温度50℃，产品自身溶解，无法形成晶型，结晶温度优选为15～25℃。
经过实验对比分析得出：酯化温度小于80℃酯化反应较难进行，70℃酯化25h后，大部分原料未反应，未处理的磷酸盐直接混合与产品中；当酯化温度大于130℃，会发生分子内的环合，导致产品含量降低，如果水解温度60～70℃，自身环合物无法彻底水解，导致含量降低，如果水解温度10～120℃，环合物水解产生少量的α甘油磷酸钠，最终选定90～110℃，作为最佳酯化温度。
Claims (8)
1.一种含结晶水β甘油磷酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)以环氧氯丙烷为起始原料，缓慢滴加到盐酸中，环氧氯丙烷与盐酸的摩尔比为1：1.1～1.5，反应1～6h，用氢氧化钠溶液调节pH＝3～4，真空蒸馏去除水分，蒸馏到60℃，加入干燥剂，搅拌1h，过滤得1，3二氯丙醇；B)将1，3二氯丙醇加入酯化反应釜中，加入磷酸二氢钠，升温到80℃～130℃，控制温度酯化10～20h，酯化结束，加入环氧氯丙烷投料量一倍重量的水稀释，滴加氢氧化钠溶液，调节pH＝9～13，保温40℃～80℃，水解3～5h，加入氧化镁或氧化钙60℃～80℃搅拌2h，加入活性炭搅拌1h过滤，负压蒸馏浓度为70％～75％，加入乙醇，降温搅拌，过滤得含结晶水β甘油磷酸钠，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的含结晶水β甘油磷酸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中：反应温度10～50℃。
3.根据权利要求1或2所述的含结晶水β甘油磷酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤A)中的氢氧化钠的浓度为10％～30％；真空浓缩真空度高于0.085Mpa，浓缩终点温度控制45～60℃；所述干燥剂为中性或酸性。
4.根据权利要求1所述的含结晶水β甘油磷酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤B)中1，3二氯丙醇与磷化剂的摩尔比为1：0.70～0.95。
5.根据权利要求1或4所述的含结晶水β甘油磷酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤B)酯化结束后，用10％～30％的氢氧化钠调节pH；水解温度为40℃～80℃。
6.根据权利要求1或4所述的含结晶水β甘油磷酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤B)水解结束，直接加入氧化镁或氧化钙处理游离磷酸盐，游离磷酸盐处理完成后直接加入活性炭脱色。
7.根据权利要求1或4所述的含结晶水β甘油磷酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤B)精致浓缩浓度为70％～75％，加入乙醇可以直接搅拌结晶得到，含结5个晶水的产品。
8.根据权利要求1或4所述含结晶水β甘油磷酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤B)所结晶温度限定0℃～45℃，温度低于0℃产品易结成块状，温度高于45℃含结晶水产品易自身溶解。
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