CN113045603A - 一种保护心肌药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种保护心肌药物的制备方法，属于药物化学领域。该药物制备方法包括：肌酐与三氯氧磷进行回流反应制备肌酐磷酰氯，再与氢氧化钠溶液反应制备磷酸肌酸钠粗品，通过精制获得磷酸肌酸钠精品。本发明提高了产品收率及质量，制备过程反应条件温和，生产成本低，所用溶剂安全环保，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地说，涉及一种保护心肌药物的制备方法。
背景技术
磷酸肌酸钠为新型能量保护剂和细胞保护剂，首先应用于心脏外科手术中。1992年，意大利欧辉制药厂的磷酸肌酸钠获批上市，1995年我国开始进口该品，商品名为“护心通”。2000年，SFDA批准了意大利阿尔法韦士曼制药公司的Neoton(里尔统)在中国上市。
磷酸肌酸是人体内自有的活性物质，专为ATP补充能量，而ATP是任何细胞代谢过程中最主要的能量源。外源性磷酸肌酸是具有心肌保护作用的药物，在心脏手术全程中，可作为减少缺血性心肌损害、室性心律失常和改善衰竭的重要辅助药物。尤其是在心肌梗塞溶栓疗法和经皮冠状动脉腔内成形术(冠脉内支架)及冠脉搭桥等治疗方法应用广泛。
目前文献及专利中报道的磷酸肌酸钠的合成方法有很多，概括起来主要有以下几条路线：
1、以文献Preparation of Sodium Phosphocreatine(Biochem.J.1948,43:190-191)为代表的经典的工艺路线，以肌酸、三氯氧磷与氢氧化钠在低温下反应，然后加氯化钡，得到磷酸肌酸钡盐以沉淀形式分离，再用硫酸钠溶液沉淀钡离子，溶液用乙醇结晶得到磷酸肌酸钠。工艺路线如下：
该工艺路线步骤较多，工艺条件相对苛刻，工艺中使用了钡盐，给后处理带来了较大的困难，如带进制剂中则比较危险。
2、以美国专利US3036087为代表的工艺路线，以S-甲基异硫脲为原料，经二苄氧基磷酰化、氧化得到氰基磷酰胺，再与肌氨酸缩合，氢解脱去苄基，水解得到磷酸肌酸钠，工艺路线如下：
该工艺合成路线长，原料二苄氧基磷酰氯价格较高且不稳定，在放大生产过程中存在困难，工艺最后使用钯做催化剂脱去苄基保护基得到产品，副反应少，产品易纯化，但工艺中使用的贵重金属催化剂易中毒，在大生产中存在困难。
3、中国专利CN101274943A报道的工艺路线，肌酸与烷基醇反应，再与亚磷酸二苄酯反应生成N-二苄氧磷酰基肌酸酯，再用氢氧化钠水解得到N-二苄氧磷酰基肌酸钠，氢解脱去苄基得到磷酸肌酸二钠盐。工艺路线如下：
该工艺路线较长，同样也存在原料二苄氧基磷酰氯价格较高且不稳定，贵重催化剂容易中毒，在放大生产中存在困难。
4、文献磷酸肌酸二钠的制备(汤磊等，中国医药工业杂志，2009,40(3),172-173)公开的路线：以肌酐为原料，与二苯氧基磷酰氯缩合反应得到二苯氧基磷酰肌酐，再用二氧化铂催化氢解得到磷酸肌酐二钠，最后水解得到磷酸肌酸钠。
该工艺路线反应时间较长，二苯氧基磷酰氯价格较高，氢解有一定的危险性。
发明内容
本发明克服现有技术存在的缺陷，对磷酸肌酸制备方法进行改进，提高了产品收率及质量，以及解决生产过程操作困难、环保和生产成本的工作难题。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种保护心肌药物的制备方法，药物制备方法包括如下步骤：
(1)向烧瓶中加入肌酐、三氯氧磷进行回流反应，反应完毕减压蒸除三氯氧磷，加入甲苯，放置在-5℃～0℃析出固体，过滤，滤饼加入甲苯，加热至60℃有油状物析出，分离出上清液，在0℃下析晶6小时，过滤，减压干燥，制得肌酐磷酰氯；
(2)向反应瓶中加入4M氢氧化钠溶液，在-5℃～0℃缓慢加入肌酐磷酰氯并搅拌30min，升温至45℃反应，冷却至室温用浓盐酸调pH值至8～9，调完pH值后，加入5％的活性炭35℃脱色30min，过滤，向溶液中加入溶液2倍体积的甲醇，冷却至0℃左右搅拌1h，过滤，再向滤液中加入溶液2倍体积甲醇放置在18～26℃下析晶6小时，过滤，得到湿品磷酸肌酸钠粗品；
(3)室温下把粗品溶于去离子水中，向滤液中加入5％的活性炭，脱色30min，过滤，滤液放置在2℃～5℃析晶4h，过滤，向滤液中加入1倍去离子水体积的乙醇，在0℃下搅拌1小时，过滤，向滤液中加入溶液3倍去离子水体积的乙醇，放置在18℃～26℃下析晶，过滤，用适量乙醇淋洗滤饼，干燥得到磷酸肌酸钠精品；
其制备路线如下：
优选地，步骤(1)中肌酸与三氯氧磷投料质量比为1:50-60，进一步优选肌酸与三氯氧磷投料质量比为1:50；肌酐与三氯氧磷反应时间为2h。
优选地，步骤(2)中肌酸磷酰氯与氢氧化钠摩尔比为1:4.1；肌酸磷酰氯与氢氧化钠升温45℃继续反应时间为6h。
优选地，步骤(3)中粗品与去离子水的质量体积比为1:2-4(g/ml)，所述的在18℃～26℃下析晶时间为6-8h。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、制备肌酰磷酰氯过程中后处理中加入甲苯后再加热至60℃，杂质以粘稠形式附着在容器壁中，杂质易与主产物分离，并且有关物质含量降低。
2、通过将氢氧化钠用量控制在合适的范围，能够降低杂质有机盐的含量，减少后处理的困难，并通过对结晶温度及时间进行合理控制，在降低生产成本，提高的大生产的可操作性条件下，仍然能够保证产品高收率及高质量。
3、本发明制备方法获得产品质量稳定，工艺不涉及高温、高压反应，反应条件较为温和；在制备过程中所用溶剂安全，对环境和工人不会造成破坏和伤害，适合工业化大生产。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1
肌酐磷酰氯的制备
向烧瓶中加入肌酐20.8g、三氯氧磷1035g进行回流反应2h，反应完毕减压蒸除三氯氧磷，加入甲苯，放置在-5℃～0℃析出固体，过滤，滤饼加入甲苯，加热至60℃有油状物析出，分离出上清液，在0℃下析晶6小时，过滤，减压干燥，制得肌酐磷酰氯24.6g，收率58.1％，纯度99.7％，有关物质0.30％。
实施例2
肌酐磷酰氯的制备
向烧瓶中加入肌酐20.1g、三氯氧磷1205g进行回流反应2h，反应完毕减压蒸除三氯氧磷，加入甲苯，放置在-5℃～0℃析出固体，过滤，滤饼加入甲苯，加热至60℃有油状物析出，分离出上清液，在0℃下析晶6小时，过滤，减压干燥，制得肌酐磷酰氯23.1g，收率56.5％，纯度99.6％，有关物质0.40％。
对比例1
肌酐磷酰氯的制备
向烧瓶中加入肌酐19.7g、三氯氧磷597g进行回流反应2h，反应完毕减压蒸除三氯氧磷，加入甲苯，放置在-5℃～0℃析出固体，过滤，滤饼加入甲苯，加热至60℃有油状物析出，分离出上清液，在0℃下析晶6小时，过滤，减压干燥，制得肌酐磷酰氯14.8g，收率36.9％，纯度99.4％，有关物质0.60％。
对比例2
肌酐磷酰氯的制备
向烧瓶中加入肌酐20.1g、三氯氧磷801g进行回流反应2h，反应完毕减压蒸除三氯氧磷，加入甲苯，放置在-5℃～0℃析出固体，过滤，滤饼加入甲苯，加热至60℃有油状物析出，分离出上清液，在0℃下析晶6小时，过滤，减压干燥，制得肌酐磷酰氯19.7g，收率48.3％，纯度99.4％，有关物质0.60％。
对比例3
肌酐磷酰氯的制备
向烧瓶中加入肌酐20.6g、三氯氧磷1220g进行回流反应2h，反应完毕减压蒸除三氯氧磷，加入甲苯，放置在-5℃～0℃析出固体，过滤，滤饼加入甲苯，加热至40℃有油状物析出，分离出上清液，在0℃下析晶6小时，过滤，减压干燥，制得肌酐磷酰氯22.4g，收率53.5％，纯度97.4％，有关物质2.60％。
对比例4
肌酐磷酰氯的制备
向烧瓶中加入肌酐20.3g、三氯氧磷1222g进行回流反应2.5h，反应完毕减压蒸除三氯氧磷，加入甲苯，放置在-5℃～0℃析出固体，过滤，滤饼加入甲苯，加热至60℃有油状物析出，分离出上清液，在0℃下析晶6小时，过滤，减压干燥，制得肌酐磷酰氯21.1g，收率51.1％，纯度99.6％，有关物质0.40％。
实施例3
磷酸肌酸钠的制备
向反应瓶中加入4M氢氧化钠溶液(0.265mol)，在-5℃～0℃缓慢加入14.9g肌酐磷酰氯并搅拌30min，升温至45℃继续反应6h，冷却至室温用浓盐酸调pH值至8～9，调完pH值后，加入5％的活性炭35℃脱色30min，过滤，向溶液中加入溶液2倍体积的甲醇，冷却至0℃左右搅拌1h，过滤，再向滤液中加入溶液2倍体积甲醇放置在18～26℃下析晶6小时，过滤，得到湿品磷酸肌酸钠粗品；室温下把粗品溶于去离子水中(粗品与去离子水质量体积比为1g：2ml)，向滤液中加入5％的活性炭，脱色30min，过滤，滤液放置在2℃～5℃析晶4h，过滤，向滤液中加入1倍去离子水体积的乙醇，在0℃下搅拌1小时，过滤，向滤液中加入溶液3倍去离子水体积的乙醇，放置在18℃～26℃下析晶6h，过滤，用适量乙醇淋洗滤饼，干燥得到磷酸肌酸钠精品18.6g，收率87.9％，纯度99.9％，有关物质0.10％。
实施例4
磷酸肌酸钠的制备
向反应瓶中加入4M氢氧化钠溶液(0.263mol)，在-5℃～0℃缓慢加入14.7g肌酐磷酰氯并搅拌30min，升温至45℃继续反应6h，冷却至室温用浓盐酸调pH值至8～9，调完pH值后，加入5％的活性炭35℃脱色30min，过滤，向溶液中加入溶液2倍体积的甲醇，冷却至0℃左右搅拌1h，过滤，再向滤液中加入溶液2倍体积甲醇放置在18～26℃下析晶6小时，过滤，得到湿品磷酸肌酸钠粗品；室温下把粗品溶于去离子水中(粗品与去离子水质量体积比为1g：4ml)，向滤液中加入5％的活性炭，脱色30min，过滤，滤液放置在2℃～5℃析晶4h，过滤，向滤液中加入1倍去离子水体积的乙醇，在0℃下搅拌1小时，过滤，向滤液中加入溶液3倍去离子水体积的乙醇，放置在18℃～26℃下析晶8h，过滤，用适量乙醇淋洗滤饼，干燥得到磷酸肌酸钠精品18.6g，收率88.7％，纯度99.8％，有关物质0.20％。
对比例5
磷酸肌酸钠的制备
向反应瓶中加入4M氢氧化钠溶液(0.298mol)，在-5℃～0℃缓慢加入15.2g肌酐磷酰氯并搅拌30min，升温至45℃继续反应6h，冷却至室温用浓盐酸调pH值至8～9，调完pH值后，加入5％的活性炭35℃脱色30min，过滤，向溶液中加入溶液2倍体积的甲醇，冷却至0℃左右搅拌1h，过滤，再向滤液中加入溶液2倍体积甲醇放置在18～26℃下析晶6小时，过滤，得到湿品磷酸肌酸钠粗品；室温下把粗品溶于去离子水中(粗品与去离子水质量体积比为1g：2ml)，向滤液中加入5％的活性炭，脱色30min，过滤，滤液放置在2℃～5℃析晶4h，过滤，向滤液中加入1倍去离子水体积的乙醇，在0℃下搅拌1小时，过滤，向滤液中加入溶液3倍去离子水体积的乙醇，放置在18℃～26℃下析晶6h，过滤，用适量乙醇淋洗滤饼，干燥得到磷酸肌酸钠精品17.5g，收率81.0％，纯度99.6％，有关物质0.40％。
对比例6
磷酸肌酸钠的制备
向反应瓶中加入4M氢氧化钠溶液(0.265mol)，在-5℃～0℃缓慢加入14.7g肌酐磷酰氯并搅拌30min，升温至45℃继续反应4h，冷却至室温用浓盐酸调pH值至8～9，调完pH值后，加入5％的活性炭35℃脱色30min，过滤，向溶液中加入溶液2倍体积的甲醇，冷却至0℃左右搅拌1h，过滤，再向滤液中加入溶液2倍体积甲醇放置在18～26℃下析晶6小时，过滤，得到湿品磷酸肌酸钠粗品；室温下把粗品溶于去离子水中(粗品与去离子水质量体积比为1g：2ml)，向滤液中加入5％的活性炭，脱色30min，过滤，滤液放置在2℃～5℃析晶4h，过滤，向滤液中加入1倍去离子水体积的乙醇，在0℃下搅拌1小时，过滤，向滤液中加入溶液3倍去离子水体积的乙醇，放置在18℃～26℃下析晶6h，过滤，用适量乙醇淋洗滤饼，干燥得到磷酸肌酸钠精品15.5g，收率73.9％，纯度99.9％，有关物质0.10％。
Claims (8)
1.一种保护心肌药物的制备方法，其特征在于，所述的药物制备方法包括如下步骤：
(1)向烧瓶中加入肌酐、三氯氧磷进行回流反应，反应完毕减压蒸除三氯氧磷，加入甲苯，放置在-5℃～0℃析出固体，过滤，滤饼加入甲苯，加热至60℃有油状物析出，分离出上清液，在0℃下析晶6小时，过滤，减压干燥，制得肌酐磷酰氯；
(2)向反应瓶中加入4M氢氧化钠溶液，在-5℃～0℃缓慢加入肌酐磷酰氯并搅拌30min，升温至45℃反应，冷却至室温用浓盐酸调pH值至8～9，调完pH值后，加入5％的活性炭35℃脱色30min，过滤，向溶液中加入溶液2倍体积的甲醇，冷却至0℃左右搅拌1h，过滤，再向滤液中加入溶液2倍体积甲醇放置在18～26℃下析晶6小时，过滤，得到湿品磷酸肌酸钠粗品；
(3)室温下把粗品溶于去离子水中，向滤液中加入5％的活性炭，脱色30min，过滤，滤液放置在2℃～5℃析晶4h，过滤，向滤液中加入1倍去离子水体积的乙醇，在0℃下搅拌1小时，过滤，向滤液中加入溶液3倍去离子水体积的乙醇，放置在18℃～26℃下析晶，过滤，用适量乙醇淋洗滤饼，干燥得到磷酸肌酸钠精品；
其制备路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特在于，步骤(1)中肌酸与三氯氧磷投料质量比为1:50-60。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特在于，步骤(1)中肌酸与三氯氧磷投料质量比为1:50。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特在于，步骤(1)中肌酐与三氯氧磷反应时间为2h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特在于，步骤(2)中肌酸磷酰氯与氢氧化钠摩尔比为1:4.1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特在于，步骤(2)中肌酸磷酰氯与氢氧化钠升温45℃继续反应时间为6h。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特在于，步骤(3)中粗品与去离子水的质量体积比为1g:2-4ml。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特在于，步骤(3)中所述的在18℃～26℃下析晶时间为6-8h。
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