CN103242364A - 磷酸肌酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸肌酸钠的制备方法。该方法首先以肌酐和三氯氧磷为原料进行加热回流反应，反应后蒸出过量三氯氧磷，得到中间产物氯代磷酸肌酐；在中间产物中加入冰水、调节其温度，并加入氢氧化钠溶液进行水解反应，水解反应后加入732阳离子树脂进行提纯除杂，然后通过加入乙醇使其产物结晶析出，得到磷酸肌酸钠粗品；所得磷酸肌酸钠粗品以纯化水溶解，并加活性炭脱色，所得滤液加乙醇析晶，即得磷酸肌酸钠一精品，然后再次溶解脱色析晶，进行二次精制，即得本发明产品磷酸肌酸钠二精品。利用本发明技术方案制备磷酸肌酸钠，操作简单，所得产品杂质含量低，其纯度≥97%。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的制备方法，属于药物化学领域，特别是涉及一种磷酸肌酸钠的制备方法。
背景技术
磷酸肌酸是人体内自有的活性物质，专为ATP补充能量，而ATP是任何细胞代谢过程中最主要的能量源。外源性磷酸肌酸是具有心肌保护作用的药物，在心脏手术全程中，可作为减少缺血性心肌损害、室性心律失常和改善衰竭的重要辅助药物。尤其是在心肌梗塞溶栓疗法和经皮冠状动脉腔内成形术（冠脉内支架）及冠脉搭桥等治疗方法的广泛应用后，更带动了磷酸肌酸市场的快速增长。
心血管病是一种发展进程慢，且具有突发性、危险性极高的疾病，在临床治疗用药方面往往受到许多的局限和不可预计的因素。当前医学界认为，及早控制心脑血管病的发展是目前惟一有效防治方法。但是，在人们医学知识水平、保健意识尚未得到普遍提高时，尚有较大的差距。因此，在相当一段时期内，心血管治疗药物和辅助治疗药物不但具有广泛的市场，而且是颇具潜力的一大品类。
目前，外源性磷酸肌酸的制备方法有合成法、升温提取法和酶法。例如：
（1）生物合成的酶法详见IT1044765的专利报道，该法具有反应条件温和、反应速度快和专一性强等特点。但酶反应的最适条件不易控制，且反应结束除去酶蛋白比较困难。生物提取法主要以肌肉组织为原料，因肌肉组织中磷酸肌酸相对含量偏低，故成本高。
（2）用合成法制备磷酸肌酸是目前获得外源性磷酸肌酸的一个主要途径。
US3632603中报道的合成方法是以肌酐为原料合成磷酸肌酸，但后处理方法有所欠缺。
US3036087以亚磷酸二苄酯及甲基异硫脲为原料经多步反应合成磷酸肌酸，但此合成路线太长，且反应中使用了氧化汞等毒性试剂，故在实际生产中安全防护要求高。
另还有方法以肌酸为原料合成磷酸肌酸，但该法收率低，且合成中使用了钡盐，给产品的纯化带来了一定难度。
国内关于磷酸肌酸钠相关的专利文献也有不少，例如：1、申请号为201210098221.8、名称为“磷酸肌酸钠的制备方法”的发明专利，该专利的制备方法包括如下步骤：a) 三氯氧磷与水在0~10℃的温度条件下反应2~3h 生成氯磷酸；b)S-甲基异硫脲硫酸盐与氯磷酸在偶极非质子溶剂中反应生成磷酰化S- 甲基异硫脲；c) 磷酰化S- 甲基异硫脲加水溶解后与肌氨酸反应生成磷酸肌酸；d) 磷酸肌酸加入氢氧化钠或者甲醇钠调节pH 至8~9 后，加入无水乙醇，析晶、过滤、真空干燥得到磷酸肌酸钠。2、申请号为201110453070.9、名称为“一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法”的发明专利，该专利公开的制备步骤包括：(1) 肌酐磷酰氯与羧酸盐在有机溶剂中生成脂溶性的肌酐磷酸羧酸混酐；(2) 肌酐磷酸羧酸混酐与氢氧化钠水溶液反应，结晶得肌酐磷酸钠；(3) 肌酐磷酸钠在氢氧化钠水溶液中水解开环，有机羧酸中和，结晶得磷酸肌酸钠。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：根据目前现有磷酸肌酸钠合成方法存在的不足之处，提供一种磷酸肌酸钠的制备方法。利用本发明技术方案制备磷酸肌酸钠，操作简单，所得产品杂质含量低，其纯度≥97%。
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种磷酸肌酸钠的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）氯代磷酸肌酐的制备：
以肌酐和三氯氧磷为原料，肌酐与三氯氧磷二者之间加入的质量比为1:25～40，按照原料之间的比例称取原料肌酐和三氯氧磷，首先将原料肌酐加入反应容器中，然后加入三氯氧磷进行搅拌加热，加热至105～108℃进行回流反应，回流反应至肌酐完全溶解，肌酐完全溶解后继续进行回流反应30～35分钟，回流反应结束后降温至25～35℃，得到反应液；将反应液利用减压蒸馏装置进行常规蒸馏分离，蒸馏出过量的三氯氧磷，蒸馏后得到的蒸馏底物为中间产品氯代磷酸肌酐；
（2）磷酸肌酸钠粗品的制备：
在步骤（1）所得蒸馏底物中加入冰水，蒸馏底物与冰水二者之间加入量的比例为1g：0.8～1.2ml，将加入冰水后的反应液温度降至-5～0℃，在不断搅拌下滴加浓度为10mol/l的氢氧化钠溶液进行水解反应，蒸馏底物与氢氧化钠溶液二者之间加入量的比例为1g：1.2～1.8ml，滴加氢氧化钠溶液过程中控制反应液的温度为4～0℃，氢氧化钠溶液加完后继续搅拌至完全溶解，然后在0～4℃条件下继续搅拌反应1～1.5小时；
反应结束后加热反应液至45～50℃，在此温度条件下搅拌2～5ｈ，然后冷却至室温；冷却室温后在不断搅拌的条件下缓慢加入732阳离子树脂至反应液pH值为8～9，进行提纯除杂，然后过滤除去732阳离子树脂，得到滤液；
所得滤液中加入针用活性炭搅拌40～50分钟，进行脱色除杂，所述针用活性炭的用量占滤液总量的1～3%，然后在搅拌条件下加入占滤液体积35～38%的乙醇，加入乙醇后过滤除掉针用活性炭，得到脱色后的滤液；搅拌条件下在脱色后的滤液中加入占其体积43～46%的乙醇，加入乙醇后降温至-3～-5℃，并继续搅拌，采用超声波探头进行加速成核析晶，待结晶析出停止搅拌，在-10℃条件下静置13～16小时，静置后抽滤，得到湿品磷酸肌酸钠粗品；
（3）磷酸肌酸钠粗品的精制：
第一次精制：室温条件下将步骤（2）所得磷酸肌酸钠湿品搅拌溶解于纯化水中，磷酸肌酸钠湿品与纯化水二者之间加入的比例关系为1g：4～6ml，溶解完全后加入针用活性炭搅拌40～50min，磷酸肌酸钠湿品与针用活性炭二者之间的质量比1：0.13～0.16，然后过滤除去针用活性炭，所得滤液中缓慢加入乙醇，磷酸肌酸钠湿品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：8～10ml，乙醇加入后降温至-3～-5℃，在搅拌条件下利用超声波探头进行加速成核，至结晶析出，停止搅拌，在-10℃条件下静置15～17小时，静置后抽滤得到初次精制的磷酸肌酸钠湿品；
第二次精制：室温条件下将初次精制的磷酸肌酸钠湿品搅拌溶解于注射用水中，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与注射用水二者之间的比例为1g：4～6ml，完全溶解后加入针用活性炭搅拌40～50min，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与针用活性炭二者之间的质量比为1：0.15～0.18，然后过滤除去针用活性炭，所得滤液中缓慢加入乙醇，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：6～8ml，乙醇加入后降温至-3～-5℃，待结晶析出时停止搅拌，在-10℃条件下静置15～17小时，静置后抽滤得到精制磷酸肌酸钠湿品，将湿品进行真空干燥，干燥后得到产品磷酸肌酸钠。
根据上述的磷酸肌酸钠的制备方法，步骤（1）中在减压蒸馏过程中以循环水真空泵进行减压，蒸馏过程中控制外部加热温度，使其温度≤45℃。
根据上述的磷酸肌酸钠的制备方法，步骤（3）第二次精制过程中所述真空干燥，其真空度为0.095MPa，干燥温度为20～30℃，干燥时间为5～8小时。
根据上述的磷酸肌酸钠的制备方法，步骤（3）中所述干燥后得到产品磷酸肌酸钠中的水分含量为22～25%。
本发明的积极有益效果：
1、本发明技术方案改变了现有技术中由反应物向氢氧化钠溶液中滴加的操作方法，而是采用氢氧化钠溶液向反应物中滴加，从而能够有效控制反应温度，逐步进行水解成磷酸肌酸，减少杂质的生成。
2、本发明在粗品结晶和粗品第一次精制过程中采用超声波加速成核，由此避免了成油，能够更好地形成结晶。
3、本发明在反应过程中采用732阳离子树脂进行吸附杂质，从而有效地降低了有机杂质。
4、本发明将所得磷酸肌酸钠粗品通过两次精制彻底除掉无机盐杂质，保证了药品质量，使其制备的产品磷酸肌酸钠完全能够满足质量要求（本发明所得产品的相关检测数据详见表1）。
表1 本发明产品相关质量检测数据
四、附图说明：
图1 本发明实施例1所得产品磷酸肌酸钠的液相色谱图；
图2 本发明实施例2所得产品磷酸肌酸钠的液相色谱图；
图3 本发明实施例3所得产品磷酸肌酸钠的液相色谱图。
五、具体实施方式：
以下结合实施例进一步阐释本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：
本发明磷酸肌酸钠的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：
（1）氯代磷酸肌酐的制备：
以肌酐和三氯氧磷为原料，肌酐与三氯氧磷二者之间加入的质量比为1:32，按照原料之间的比例称取原料肌酐和三氯氧磷，首先将原料肌酐加入反应容器中，然后加入三氯氧磷进行搅拌加热，加热至107℃进行回流反应，回流反应至肌酐完全溶解，肌酐完全溶解后继续进行回流反应33分钟，回流反应结束后降温至30℃，得到反应液；将反应液利用减压蒸馏装置进行常规蒸馏分离，蒸馏出过量的三氯氧磷，蒸馏后得到的蒸馏底物为中间产品氯代磷酸肌酐；
（2）磷酸肌酸钠粗品的制备：
在步骤（1）所得蒸馏底物中加入冰水，蒸馏底物与冰水二者之间加入量的比例为1g：1.0ml，将加入冰水后的反应液温度降至-2～0℃，在不断搅拌下滴加浓度为10mol/l的氢氧化钠溶液进行水解反应，蒸馏底物与氢氧化钠溶液二者之间加入量的比例为1g：1.5ml，滴加氢氧化钠溶液过程中控制反应液的温度为4～0℃，氢氧化钠溶液加完后继续搅拌至完全溶解，然后在0～4℃条件下继续搅拌反应1.2小时；
反应结束后加热反应液至48℃，在此温度条件下搅拌4ｈ，然后冷却至室温；冷却室温后在不断搅拌的条件下缓慢加入732阳离子树脂至反应液pH值为8～9，进行提纯除杂，然后过滤除去732阳离子树脂，得到滤液；
所得滤液中加入针用活性炭搅拌45分钟，进行脱色除杂，所述针用活性炭的用量占滤液总量的2%，然后在搅拌条件下加入占滤液体积36%的乙醇，加入乙醇后过滤除掉针用活性炭，得到脱色后的滤液；搅拌条件下在脱色后的滤液中加入占其体积45%的乙醇，加入乙醇后降温至-3～-5℃，并继续搅拌，采用超声波探头进行加速成核析晶，待结晶析出停止搅拌，在-10℃条件下静置15小时，静置后抽滤，得到湿品磷酸肌酸钠粗品；
（3）磷酸肌酸钠粗品的精制：
第一次精制：室温条件下将步骤（2）所得磷酸肌酸钠湿品搅拌溶解于纯化水中，磷酸肌酸钠湿品与纯化水二者之间加入的比例关系为1g：5ml，溶解完全后加入针用活性炭搅拌45min，磷酸肌酸钠湿品与针用活性炭二者之间的质量比1：0.15，然后过滤除去针用活性炭，所得滤液中缓慢加入乙醇，磷酸肌酸钠湿品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：9ml，乙醇加入后降温至-3～-5℃，在搅拌条件下利用超声波探头进行加速成核，至结晶析出，停止搅拌，在-10℃条件下静置16小时，静置后抽滤得到初次精制的磷酸肌酸钠湿品；
第二次精制：室温条件下将初次精制的磷酸肌酸钠湿品搅拌溶解于注射用水中，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与注射用水二者之间的比例为1g：5ml，完全溶解后加入针用活性炭搅拌45min，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与针用活性炭二者之间的质量比为1：0.16，然后过滤除去针用活性炭，所得滤液中缓慢加入乙醇，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：7ml，乙醇加入后降温至-3～-5℃，待结晶析出时停止搅拌，在-10℃条件下静置16小时，静置后抽滤得到精制磷酸肌酸钠湿品，将湿品进行真空干燥（真空度为0.095MPa，干燥温度为25℃，干燥时间为6小时），干燥后得到产品磷酸肌酸钠。
实施例2：
本发明磷酸肌酸钠的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：
（1）氯代磷酸肌酐的制备：
以肌酐和三氯氧磷为原料，肌酐与三氯氧磷二者之间加入的质量比为1:30，按照原料之间的比例称取原料肌酐和三氯氧磷，首先将原料肌酐加入反应容器中，然后加入三氯氧磷进行搅拌加热，加热至108℃进行回流反应，回流反应至肌酐完全溶解，肌酐完全溶解后继续进行回流反应30分钟，回流反应结束后降温至25℃，得到反应液；将反应液利用减压蒸馏装置进行常规蒸馏分离，蒸馏出过量的三氯氧磷，蒸馏后得到的蒸馏底物为中间产品氯代磷酸肌酐；
（2）磷酸肌酸钠粗品的制备：
在步骤（1）所得蒸馏底物中加入冰水，蒸馏底物与冰水二者之间加入量的比例为1g：1.2ml，将加入冰水后的反应液温度降至-2～-5℃，在不断搅拌下滴加浓度为10mol/l的氢氧化钠溶液进行水解反应，蒸馏底物与氢氧化钠溶液二者之间加入量的比例为1g：1.2ml，滴加氢氧化钠溶液过程中控制反应液的温度为4～0℃，氢氧化钠溶液加完后继续搅拌至完全溶解，然后在0～4℃条件下继续搅拌反应1.0小时；
反应结束后加热反应液至45℃，在此温度条件下搅拌3ｈ，然后冷却至室温；冷却室温后在不断搅拌的条件下缓慢加入732阳离子树脂至反应液pH值为8～9，进行提纯除杂，然后过滤除去732阳离子树脂，得到滤液；
所得滤液中加入针用活性炭搅拌40分钟，进行脱色除杂，所述针用活性炭的用量占滤液总量的1%，然后在搅拌条件下加入占滤液体积35%的乙醇，加入乙醇后过滤除掉针用活性炭，得到脱色后的滤液；搅拌条件下在脱色后的滤液中加入占其体积44%的乙醇，加入乙醇后降温至-3～-5℃，并继续搅拌，采用超声波探头进行加速成核析晶，待结晶析出停止搅拌，在-10℃条件下静置13小时，静置后抽滤，得到湿品磷酸肌酸钠粗品；
（3）磷酸肌酸钠粗品的精制：
第一次精制：室温条件下将步骤（2）所得磷酸肌酸钠湿品搅拌溶解于纯化水中，磷酸肌酸钠湿品与纯化水二者之间加入的比例关系为1g：4ml，溶解完全后加入针用活性炭搅拌40min，磷酸肌酸钠湿品与针用活性炭二者之间的质量比1：0.13，然后过滤除去针用活性炭，所得滤液中缓慢加入乙醇，磷酸肌酸钠湿品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：8ml，乙醇加入后降温至-3～-5℃，在搅拌条件下利用超声波探头进行加速成核，至结晶析出，停止搅拌，在-10℃条件下静置15小时，静置后抽滤得到初次精制的磷酸肌酸钠湿品；
第二次精制：室温条件下将初次精制的磷酸肌酸钠湿品搅拌溶解于注射用水中，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与注射用水二者之间的比例为1g：4ml，完全溶解后加入针用活性炭搅拌40min，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与针用活性炭二者之间的质量比为1：0.15，然后过滤除去针用活性炭，所得滤液中缓慢加入乙醇，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：6ml，乙醇加入后降温至-3～-5℃，待结晶析出时停止搅拌，在-10℃条件下静置15小时，静置后抽滤得到精制磷酸肌酸钠湿品，将湿品进行真空干燥（真空度为0.095MPa，干燥温度为20℃，干燥时间为8小时），干燥后得到产品磷酸肌酸钠。
实施例3：
本发明磷酸肌酸钠的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：
（1）氯代磷酸肌酐的制备：
以肌酐和三氯氧磷为原料，肌酐与三氯氧磷二者之间加入的质量比为1:35，按照原料之间的比例称取原料肌酐和三氯氧磷，首先将原料肌酐加入反应容器中，然后加入三氯氧磷进行搅拌加热，加热至105℃进行回流反应，回流反应至肌酐完全溶解，肌酐完全溶解后继续进行回流反应35分钟，回流反应结束后降温至35℃，得到反应液；将反应液利用减压蒸馏装置进行常规蒸馏分离，蒸馏出过量的三氯氧磷，蒸馏后得到的蒸馏底物为中间产品氯代磷酸肌酐；
（2）磷酸肌酸钠粗品的制备：
在步骤（1）所得蒸馏底物中加入冰水，蒸馏底物与冰水二者之间加入量的比例为1g：0.8ml，将加入冰水后的反应液温度降至-2～0℃，在不断搅拌下滴加浓度为10mol/l的氢氧化钠溶液进行水解反应，蒸馏底物与氢氧化钠溶液二者之间加入量的比例为1g：1.8ml，滴加氢氧化钠溶液过程中控制反应液的温度为4～0℃，氢氧化钠溶液加完后继续搅拌至完全溶解，然后在0～4℃条件下继续搅拌反应1.5小时；
反应结束后加热反应液至50℃，在此温度条件下搅拌5ｈ，然后冷却至室温；冷却室温后在不断搅拌的条件下缓慢加入732阳离子树脂至反应液pH值为8～9，进行提纯除杂，然后过滤除去732阳离子树脂，得到滤液；
所得滤液中加入针用活性炭搅拌50分钟，进行脱色除杂，所述针用活性炭的用量占滤液总量的3%，然后在搅拌条件下加入占滤液体积38%的乙醇，加入乙醇后过滤除掉针用活性炭，得到脱色后的滤液；搅拌条件下在脱色后的滤液中加入占其体积46%的乙醇，加入乙醇后降温至-3～-5℃，并继续搅拌，采用超声波探头进行加速成核析晶，待结晶析出停止搅拌，在-10℃条件下静置16小时，静置后抽滤，得到湿品磷酸肌酸钠粗品；
（3）磷酸肌酸钠粗品的精制：
第一次精制：室温条件下将步骤（2）所得磷酸肌酸钠湿品搅拌溶解于纯化水中，磷酸肌酸钠湿品与纯化水二者之间加入的比例关系为1g：6ml，溶解完全后加入针用活性炭搅拌50min，磷酸肌酸钠湿品与针用活性炭二者之间的质量比1：0.16，然后过滤除去针用活性炭，所得滤液中缓慢加入乙醇，磷酸肌酸钠湿品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：10ml，乙醇加入后降温至-3～-5℃，在搅拌条件下利用超声波探头进行加速成核，至结晶析出，停止搅拌，在-10℃条件下静置17小时，静置后抽滤得到初次精制的磷酸肌酸钠湿品；
第二次精制：室温条件下将初次精制的磷酸肌酸钠湿品搅拌溶解于注射用水中，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与注射用水二者之间的比例为1g：6ml，完全溶解后加入针用活性炭搅拌50min，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与针用活性炭二者之间的质量比为1：0.18，然后过滤除去针用活性炭，所得滤液中缓慢加入乙醇，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：8ml，乙醇加入后降温至-3～-5℃，待结晶析出时停止搅拌，在-10℃条件下静置17小时，静置后抽滤得到精制磷酸肌酸钠湿品，将湿品进行真空干燥（真空度为0.095MPa，干燥温度为30℃，干燥时间为5小时），干燥后得到产品磷酸肌酸钠。
实施例4：与实施例1基本相同，不同之处在于：
步骤（1）中：肌酐与三氯氧磷二者之间加入的质量比为1:28。
实施例5：与实施例1基本相同，不同之处在于：
步骤（1）中：肌酐与三氯氧磷二者之间加入的质量比为1:25。
实施例6：与实施例1基本相同，不同之处在于：
步骤（1）中：肌酐与三氯氧磷二者之间加入的质量比为1:40。
Claims (4)
1.一种磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）氯代磷酸肌酐的制备：
以肌酐和三氯氧磷为原料，肌酐与三氯氧磷二者之间加入的质量比为1:25～40，按照原料之间的比例称取原料肌酐和三氯氧磷，首先将原料肌酐加入反应容器中，然后加入三氯氧磷进行搅拌加热，加热至105～108℃进行回流反应，回流反应至肌酐完全溶解，肌酐完全溶解后继续进行回流反应30～35分钟，回流反应结束后降温至25～35℃，得到反应液；将反应液利用减压蒸馏装置进行常规蒸馏分离，蒸馏出过量的三氯氧磷，蒸馏后得到的蒸馏底物为中间产品氯代磷酸肌酐；
（2）磷酸肌酸钠粗品的制备：
在步骤（1）所得蒸馏底物中加入冰水，蒸馏底物与冰水二者之间加入量的比例为1g：0.8～1.2ml，将加入冰水后的反应液温度降至-5～0℃，在不断搅拌下滴加浓度为10mol/l的氢氧化钠溶液进行水解反应，蒸馏底物与氢氧化钠溶液二者之间加入量的比例为1g：1.2～1.8ml，滴加氢氧化钠溶液过程中控制反应液的温度为4～0℃，氢氧化钠溶液加完后继续搅拌至完全溶解，然后在0～4℃条件下继续搅拌反应1～1.5小时；
反应结束后加热反应液至45～50℃，在此温度条件下搅拌2～5ｈ，然后冷却至室温；冷却室温后在不断搅拌的条件下缓慢加入732阳离子树脂至反应液pH值为8～9，进行提纯除杂，然后过滤除去732阳离子树脂，得到滤液；
所得滤液中加入针用活性炭搅拌40～50分钟，进行脱色除杂，所述针用活性炭的用量占滤液总量的1～3%，然后在搅拌条件下加入占滤液体积35～38%的乙醇，加入乙醇后过滤除掉针用活性炭，得到脱色后的滤液；搅拌条件下在脱色后的滤液中加入占其体积43～46%的乙醇，加入乙醇后降温至-3～-5℃，并继续搅拌，采用超声波探头进行加速成核析晶，待结晶析出停止搅拌，在-10℃条件下静置13～16小时，静置后抽滤，得到湿品磷酸肌酸钠粗品；
（3）磷酸肌酸钠粗品的精制：
第一次精制：室温条件下将步骤（2）所得磷酸肌酸钠湿品搅拌溶解于纯化水中，磷酸肌酸钠湿品与纯化水二者之间加入的比例关系为1g：4～6ml，溶解完全后加入针用活性炭搅拌40～50min，磷酸肌酸钠湿品与针用活性炭二者之间的质量比1：0.13～0.16，然后过滤除去针用活性炭，所得滤液中缓慢加入乙醇，磷酸肌酸钠湿品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：8～10ml，乙醇加入后降温至-3～-5℃，在搅拌条件下利用超声波探头进行加速成核，至结晶析出，停止搅拌，在-10℃条件下静置15～17小时，静置后抽滤得到初次精制的磷酸肌酸钠湿品；
第二次精制：室温条件下将初次精制的磷酸肌酸钠湿品搅拌溶解于注射用水中，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与注射用水二者之间的比例为1g：4～6ml，完全溶解后加入针用活性炭搅拌40～50min，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与针用活性炭二者之间的质量比为1：0.15～0.18，然后过滤除去针用活性炭，所得滤液中缓慢加入乙醇，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：6～8ml，乙醇加入后降温至-3～-5℃，待结晶析出时停止搅拌，在-10℃条件下静置15～17小时，静置后抽滤得到精制磷酸肌酸钠湿品，将湿品进行真空干燥，干燥后得到产品磷酸肌酸钠。
2.根据权利要求1所述的磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中在减压蒸馏过程中以循环水真空泵进行减压，蒸馏过程中控制外部加热温度，使其温度≤45℃。
3.根据权利要求1所述的磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于：步骤（3）第二次精制过程中所述真空干燥，其真空度为0.095MPa，干燥温度为20～30℃，干燥时间为5～8小时。
4.根据权利要求1所述的磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述干燥后得到产品磷酸肌酸钠中的水分含量为22～25%。
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