CN107162893A - (r)‑3‑羟基丁酸及其盐的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备(R)‑3‑羟基丁酸及其钠盐、钾盐、镁盐、钙盐的合成工艺，包括下述步骤：在有机溶剂中，加入摩尔比为1：0.0005～0.005的3‑氧代丁酸酯和钌络合物催化剂，于1巴～20巴氢气压力下，20℃～80℃反应12‑24小时，得到(R)‑3‑羟基丁酸酯；将(R)‑3‑羟基丁酸酯溶于水中，在低温下与氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化钙反应2～12小时，得到(R)‑3‑羟基丁酸的钠盐、钾盐、或者钙盐；将(R)‑3‑羟基丁酸钠的水溶液通过732阳离子交换树脂处理，除去钠离子，得到(R)‑3‑羟基丁酸；将(R)‑3‑羟基丁酸与氢氧化镁反应，得到(R)‑3‑羟基丁酸镁。本发明制备的(R)‑3‑羟基丁酸及其钠、钾、钙、镁盐的ee值在90％以上，而且该方法环境污染小、成本低、后处理容易。

Description

(R)-3-羟基丁酸及其盐的合成工艺
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体地说，涉及一种(R)-3-羟基丁酸及其钠盐、钾盐、镁盐、钙盐的合成工艺。
背景技术
3-羟基丁酸(3-Hydroxybutyrate，3-HB)分子中含有羟基和羧基两种官能团，具有醇和羧基的综合性能，是一种重要的制药原料和药理学试剂。其中(R)-3-羟基丁酸((R)-3-Hydroxybutyrate，R-3-HB)是3-羟基丁酸外消旋体中的R-构型的异构体，是一种具有光学活性的手性化合物，CAS号为625-72-9。(R)-3-羟基丁酸是哺乳动物体内由肝脏内的长链脂肪酸代谢而产生的化合物，作为主要的酮体存在于血浆和外周组织中，在人体外周组织具有很好的渗透能力及快速扩散能力，可以用作身体大部分组织中的能量来源。一般地，R-3-HB多以各种盐的形式存在。(R)-3-羟基丁酸除了具有营养功能之外，还具有治疗许多疾病的作用，包括：1、可以治疗许多得益于酮体水平提高的疾病(如包括癫痫和肌阵挛的神经紊乱疾病以及包括阿尔兹默症和痴呆等的神经退化性疾病)；2、通过氧化辅酶Q来减少自由基伤害(如缺血症)；3、加强代谢效率(提高训练效率以及运动成绩，治疗供养不足、心绞痛、心肌梗塞等)；4、治疗如癌症尤其是脑癌(如星细胞瘤等)相关的疾病；5、对于糖代谢紊乱(如I型糖尿病、II型糖尿病、低血糖低酮体症等)具有很好的疗效；6、可以用于防治骨质减少(osteopenia)、骨质疏松症、重度骨质疏松症以及相关骨折等。基于这些功能，(R)-3-羟基丁酸及其盐可以用作食品添加剂和药物，具有巨大的保健和药用价值。
(R)-3-羟基丁酸的制备主要为化学法和微生物法。现有技术的化学合成法的缺点主要是产物的光学纯度相对较低，即对映体过量值(ee值)相对较低。微生物发酵法可直接得到R-3-HB(CN02100014.X)；或者先采用微生物合成聚R-3-HB，然后降解该聚合物得到R-3-HB，微生物法的产物ee值较高，但由于工艺均较复杂，生产投入大，导致R-3-HB的成本和价格居高不下。
化学合成法通常具有生产周期短，具有大规模生产的应用前景。3-HB的化学合成方法有很多，但一般合成产物均为消旋化的3-HB。因此通过改进化学合成工艺来制备高光学纯度R-3-HB及其盐是一个极具吸引力的研究方向。
发明内容
为了能制备出高光学纯度的(R)-3-羟基丁酸及其盐，本发明人改进了化学合成工艺，开发出一种具有工业化应用前景的合成方法。
因此，本发明的目的在于提供一种生产(R)-3-羟基丁酸及其钠盐、钾盐、镁盐、钙盐的合成工艺。
本发明的目的在于提供一种生产(R)-3-羟基丁酸酯的合成工艺。具体方案如下所述。
一种合成(R)-3-羟基丁酸酯的方法，包括下述步骤：在有机溶剂中，加入摩尔比为1：0.0005～0.005的3-氧代丁酸酯和钌络合物催化剂，于1巴～20巴氢气压力下，20℃～80℃反应12-24小时；反应完毕后减压蒸馏除去有机溶剂，得到(R)-3-羟基丁酸酯。
优选地，3-氧代丁酸酯与钌络合物催化剂的摩尔比为1：0.0001～0.005、1：0.0002～0.005、0.0004～0.005、0.0008～0.005、0.001～0.005、或者0.002～0.004。
上述3-氧代丁酸酯选自3-氧代丁酸甲酯、3-氧代丁酸乙酯、3-氧代丁酸丙酯、3-氧代丁酸异丙酯、3-氧代丁酸丁酯、3-氧代丁酸仲丁酯、3-氧代丁酸异丁酯、3-氧代丁酸叔丁酯。更优选3-氧代丁酸甲酯或3-氧代丁酸乙酯。
上述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、1,2-丁二醇、1,4-丁二醇、1,3-丁二醇、异戊二醇或者它们两种以上的混合物。更优选甲醇或乙醇。
上述钌络合物催化剂优选是二氯苯基钌(II)二聚体[RuCl2(benzene)2]。
在一种实施方式中，还包含二氯苯基钌(II)二聚体的配体(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-二苯并呋喃基-8,8’-二磺酸二钾盐，并且二氯苯基钌(II)二聚体与配体的摩尔比为1：1-5。此时，可以将二氯苯基钌(II)二聚体[RuCl2(benzene)2]与(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-二苯并呋喃基-8,8’-二磺酸二钾盐配体混合物当作一个催化剂整体来看待，统称为钌络合物催化剂。优选地，二氯苯基钌(II)二聚体与配体的摩尔比为1：1-4、1：2-4、或者1：2-3。
一种制备(R)-3-羟基丁酸钠、(R)-3-羟基丁酸钾、或者(R)-3-羟基丁酸钙的方法，包括下述步骤：
将上述(R)-3-羟基丁酸酯溶于水中；控制反应温度0-10℃，加入等摩尔氢氧化钠反应2～12小时；反应完毕后，水溶液中加入活性炭脱色，过滤，滤液浓缩，结晶，得到(R)-3-羟基丁酸钠；或者
将上述(R)-3-羟基丁酸酯溶于水中；控制反应温度0-10℃，加入等摩尔氢氧化钾反应2～12小时；反应完毕后，水溶液中加入活性炭脱色，过滤，滤液浓缩，结晶，得到(R)-3-羟基丁酸钾；或者
将上述(R)-3-羟基丁酸酯溶于水中；控制反应温度0-10℃，加入等当量氢氧化钙反应2～12小时；反应完毕后，水溶液中加入活性炭脱色，过滤，滤液浓缩，结晶，得到(R)-3-羟基丁酸钙。
一种制备(R)-3-羟基丁酸的方法，包括下述步骤：将上述(R)-3-羟基丁酸钠的水溶液通过732阳离子交换树脂、或者其他适用于进行金属阳离子与氢离子交换的阳离子交换树脂进行离子交换处理，除去钠离子，得到(R)-3-羟基丁酸水溶液，水溶液浓缩，结晶，得到(R)-3-羟基丁酸。
一种制备(R)-3-羟基丁酸镁的方法，包括下述步骤：将上述所得的(R)-3-羟基丁酸水溶液浓缩，比如浓缩至200g/L以上，与等当量氢氧化镁反应；反应完毕后，浓缩溶液，结晶，得到(R)-3-羟基丁酸镁。
本发明制备的(R)-3-羟基丁酸及其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐的ee值相对较高，普遍在90％以上。而且该方法具有对环境污染小、成本低、后处理方便等优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本发明的实施例中，如果对于操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
为了合成高ee值的(R)-3-羟基丁酸，并且使其呈被消费者广泛接受的钠盐、钾盐、钙盐、或镁盐形式，避免进行成本高昂的对映异构体分离，尽量降低原材料的成本，本发明设计了新的合成路线。选择经济易得的3-氧代丁酸酯比如3-氧代丁酸甲酯，通过手性加氢还原反应，得到(R)-3-羟基丁酸酯。然后，通过在低温下在强碱氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙催化下分别进行水解，得到钠盐、钾盐、钙盐；由于氢氧化镁是弱碱且难溶，无法直接水解R-3-羟基丁酸酯而生成镁盐，因此可以选择(R)-3-羟基丁酸与氢氧化镁的酸碱中和反应来制备R-3-羟基丁酸镁。最后，利用阳离子交换原理通过氢离子替换钠离子，得到(R)-3-羟基丁酸，其中选择阳离子交换树脂进行层析，除了可以得到(R)-3-羟基丁酸，还能够对产物进行纯化，以便除去杂质，提高产品质量。
以氢氧化钠参与的反应为例，整个反应路线如下所示：
通过对3-氧代丁酸酯手性加氢还原反应的催化剂筛选，发现钌络合物催化剂尤其是二氯苯基钌(II)二聚体与(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-二苯并呋喃基-8,8’-二磺酸二钾盐配体按摩尔比为1：1-5形成的混合物对于光学活性的3-氧代丁酸酯合成非常有效，得到的(R)-3-羟基丁酸酯的ee值能够达到93％以上。
反应过程中，为了避免(R)-3-羟基丁酸酯、(R)-3-羟基丁酸盐和(R)-3-羟基丁酸的消旋化，对于反应条件需要进行严格控制。比如，用氢氧化钠对(R)-3-羟基丁酸酯进行水解时，应当在(R)-3-羟基丁酸酯的水溶液中缓缓加入氢氧化钠，并且保持氢氧化钠不过量。反应温度控制在10℃以下，并且反应完毕即刻进行下一步的浓缩和结晶。通过以上方法所得产品的ee值均不低于90％。
实施例
一、试剂
试剂：本发明实施例中使用的化学试剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
二、检测方法
旋光仪型号：Rudolph Autopol V
质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：Agilent 6120B，检测器为DAD，流动相A为水，流动相B为1％甲醇水溶液。检测条件：
时间(min) A B 流速(ml/min) 压力(bar)
0 80 20 1.0 400
30 20 80 1.0 400
31 10 90 1.0 400
40 10 90 1.0 400
实施例1：合成(R)-3-羟基丁酸甲酯
在氮气气氛下，在一个3升高压釜中，将二氯苯基钌(II)二聚体[RuCl2(benzene)2](80mg，160umol)、(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-二苯并呋喃基-8,8’-二磺酸二钾盐配体(340umol)和3-氧代丁酸甲酯(74ml，680mmol)溶解在甲醇(600ml)中。减压脱气，再用氮气吹洗过高压釜后，氢化反应在60℃和10巴的氢压下进行16小时。冷却到室温，浓缩至近干，得到催化剂和(R)-3-羟基丁酸甲酯的混合物。慢慢升温至80℃减压蒸馏，得无色(R)-3-羟基丁酸甲酯(76.0g)，收率94.7％，其ee值为94％。回收催化剂，再生后可再利用。浓缩回收的甲醇可直接重复使用。
MS:119(M+H)
实施例2：合成(R)-3-羟基丁酸乙酯
在氮气气氛下，在一个3升高压釜中，将二氯苯基钌(II)二聚体[RuCl2(benzene)2](80mg，160umol)、(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-二苯并呋喃基-8,8’-二磺酸二钾盐配体(340umol)和3-氧代丁酸乙酯(86ml，680mmol)溶解在甲醇(600毫升)中。减压脱气，再用氮气吹洗过高压釜后，氢化反应在80℃和10巴的氢压下进行20小时。冷却到室温，浓缩至近干，得到催化剂和(R)-3-羟基丁酸乙酯的混合物；慢慢升温至85℃减压蒸馏，得无色(R)-3-羟基丁酸乙酯88.4g，收率98.5％，ee值为94.5％。回收催化剂，再生后可再利用。浓缩回收得到的甲醇可直接使用。
MS:133(M+H)
实施例3：制备(R)-3-羟基丁酸钠
在500ml的三口瓶中，加入实施例1中得到的(R)-3-羟基丁酸甲酯(76.0g)，加入300ml水，控制温度小于30℃，3小时内分批慢慢加入氢氧化钠(25.8g)，控制温度不高于10℃，加完继续反应3小时，至反应完毕。加入0.3g活性炭，继续搅拌0.5小时，过滤，滤液浓缩至100ml，此时有大量固体析出，降至室温，搅拌析晶1小时，离心，真空干燥，得白色固体(R)-3-羟基丁酸钠68.9g，收率85.0％，ee值为91.5％。
实施例4：制备(R)-3-羟基丁酸钾
在500ml的三口瓶中，加入实施例2中得到的(R)-3-羟基丁酸乙酯(88.4g)，加入水(300ml)，3小时内分批慢慢加入氢氧化钾(37.5g)，控制温度不高于10℃，加完继续反应2小时，加入活性炭0.3g，继续搅拌0.5小时，过滤，滤液浓缩至100ml，此时有大量固体析出，降至室温搅拌析晶1小时，离心，真空干燥，得白色固体(R)-3-羟基丁酸钾83.9g，收率88.2％，ee值为92.8％。
实施例5：制备(R)-3-羟基丁酸钙
在500ml的三口瓶中，加入实施例1中得到的(R)-3-羟基丁酸甲酯(75.2g)，加入300ml水，3小时内分批慢慢加入氢氧化钙(23.6g)，控制温度不高于8℃，加完继续反应3小时，加入0.3g活性炭，继续搅拌0.5小时，过滤，滤液浓缩至100ml，此时有大量固体析出，降至室温搅拌析晶1小时，离心，真空干燥，得白色固体(R)-3-羟基丁酸钙71.4g，收率91.1％，ee值为90.5％。
实施例5：制备(R)-3-羟基丁酸
在500ml的三口瓶中，加入实施例2中得到的(R)-3-羟基丁酸乙酯(87.5g)，加入300ml水，控制温度小于10℃，3小时内分批慢慢加入氢氧化钠固体(26.5g)，控制温度不高于10℃，加完继续反应3小时，直接将反应液过732阳离子交换树脂，得(R)-3-羟基丁酸水溶液，浓缩至接近无水，结晶、离心，得白色固体R-3-羟基丁酸58.6g，收率85.0％，ee值为92％。
实施例6：制备(R)-3-羟基丁酸镁
在500ml的三口瓶中，加入实施例2中得到的(R)-3-羟基丁酸乙酯(86.9g)，加入300ml水，2小时内分批慢慢加入氢氧化钠(26.5g)，控制温度不高于10℃，加完继续反应3小时，反应液过732阳离子交换树脂，得(R)-3-羟基丁酸水溶液，浓缩至200g/L，5小时内分批慢慢加入氢氧化镁(19.2g)，加完继续反应5小时，加入0.3g活性炭，继续搅拌0.5小时，过滤，滤液浓缩至100ml，此时有大量固体析出，降至室温搅拌析晶1小时，离心，真空干燥，得白色固体R-3-羟基丁酸镁64.5g，收率85.0％，ee值为91.6％。
综上所述，本发明所制得的(R)-3-羟基丁酸及其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐产品的ee值均高于90％，反应操作简单，具有工业化应用前景。

Claims (10)

1.一种合成(R)-3-羟基丁酸酯的方法，包括下述步骤：在有机溶剂中，加入摩尔比为1：0.0005～0.005的3-氧代丁酸酯和钌络合物催化剂，于1巴～20巴氢气压力下，20℃～80℃反应12-24小时；反应完毕后减压蒸馏除去有机溶剂，得到(R)-3-羟基丁酸酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述3-氧代丁酸酯选自3-氧代丁酸甲酯、3-氧代丁酸乙酯、3-氧代丁酸丙酯、3-氧代丁酸异丙酯、3-氧代丁酸丁酯、3-氧代丁酸仲丁酯、3-氧代丁酸异丁酯、3-氧代丁酸叔丁酯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述3-氧代丁酸酯是3-氧代丁酸甲酯或3-氧代丁酸乙酯。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、1,2-丁二醇、1,4-丁二醇、1,3-丁二醇、异戊二醇或者它们两种以上的混合物。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是甲醇。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钌络合物催化剂是二氯苯基钌(II)二聚体[RuCl2(benzene)2]。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述还包含二氯苯基钌(II)二聚体的配体(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-二苯并呋喃基-8,8’-二磺酸二钾盐，并且二氯苯基钌(II)二聚体与配体的摩尔比为1：1-5。
8.一种制备(R)-3-羟基丁酸钠、(R)-3-羟基丁酸钾、或者(R)-3-羟基丁酸钙的方法，包括下述步骤：
将权利要求1所得的(R)-3-羟基丁酸酯溶于水中；控制反应温度0-10℃，加入等摩尔氢氧化钠反应2～12小时；反应完毕后，水溶液中加入活性炭脱色，过滤，滤液浓缩，结晶，得到(R)-3-羟基丁酸钠；或者
将权利要求1所得的(R)-3-羟基丁酸酯溶于水中；控制反应温度0-10℃，加入等摩尔氢氧化钾反应2～12小时；反应完毕后，水溶液中加入活性炭脱色，过滤，滤液浓缩，结晶，得到(R)-3-羟基丁酸钾；或者
将权利要求1所得的(R)-3-羟基丁酸酯溶于水中；控制反应温度0-10℃，加入等当量氢氧化钙反应2～12小时；反应完毕后，水溶液中加入活性炭脱色，过滤，滤液浓缩，结晶，得到(R)-3-羟基丁酸钙。
9.一种制备(R)-3-羟基丁酸的方法，包括下述步骤：
将权利要求8所得的(R)-3-羟基丁酸钠的水溶液通过732阳离子交换树脂进行离子交换处理，除去钠离子，得到(R)-3-羟基丁酸水溶液，水溶液浓缩，结晶，得到(R)-3-羟基丁酸。
10.一种制备(R)-3-羟基丁酸镁的方法，包括下述步骤：
将权利要求9所得的(R)-3-羟基丁酸水溶液浓缩，与等当量氢氧化镁反应；反应完毕后，浓缩溶液，结晶，得到(R)-3-羟基丁酸镁。
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