CN110746428A - 一种r型手性亚砜类化合物的制备方法 - Google Patents

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杨丽芳
王雪姣
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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种R型手性亚砜类化合物的制备方法。所述制备方法主要包括成环、取代、催化氧化、水解脱去异丙叉基4个步骤，通过采用一定的催化剂和催化体系(金属有机催化剂、手性试剂、水)配比进行催化氧化反应，结合一定的反应顺序，能够得到合成高纯度的R型手性亚砜类化合物，反应条件温和，在优选的条件下，还能高收率地得到高纯度的R型手性亚砜类化合物，有利于后续R型手性亚砜类化合物生物活性的研究。

Description

一种R型手性亚砜类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种R型手性亚砜类化合物的制备方法。
背景技术
替格瑞洛是由美国阿斯利康公司研发的一种新型的具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有显著的抑制作用，口服使用后起效迅速，能有效改善极性冠心病患者的症状。并且，替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再进行手术治疗的患者尤为适用。与类似药物氯吡格雷相比，替格瑞洛可以显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率，从而降低血栓性心血管事件的发生。其具体结构式如下：
Figure BDA0002252656830000011
目前，关于替格瑞洛药学方面的文献相当丰富，但主要集中在原料药、中间体的合成和替格瑞洛的晶型上，在替格瑞洛的有关物质方面则鲜有报道。而在替格瑞洛的合成过程中产生的相关物质，如被带入到替格瑞洛终产品中去，不仅会影响替格瑞洛的纯度，严重的还会影响替格瑞洛的药理作用，是一个较为重要的研究方向。如中国专利申请CN105237540A公开了一种替格瑞洛有关物质的制备方法，该方法提供了一种替格瑞洛亚砜的制备方法，但其制备的替格瑞洛亚砜是消旋混合体，并没有区分手性，HPLC检测图谱中也没有区分S型和R型出峰时间和位置。
从生物活性方面来看，手性类化合物的不同对映体与生物大分子的作用具有不同的选择性，对受体、酶、离子通道等作用靶点的结合均体现出立体选择性，因此，不同对映体的药理作用不同，有些化合物的对映体具有治疗作用，而另一部分没有药效甚至有毒副作用。目前，替格瑞洛亚砜作为替格瑞洛的一种杂质，其S型、R型手性异构体的生物活性都尚不明确，有必要对其进行明确的生物活性研究。然而该类杂质在替格瑞洛的合成过程中含量非常低，难以分离，极大地影响了S型替格瑞洛亚砜或R型替格瑞洛亚砜在生物活性研究方面的进程。因此，迫切需要提供一种替格瑞洛亚砜非对映异构体中的R型手性异构体的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中替格瑞洛亚砜的制备方法没有区分手性的缺陷和不足，提供一种收率好、纯度高的R型手性亚砜类化合物的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种R型手性亚砜类化合物的制备方法，反应路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)将化合物I溶于冰醋酸中，加水稀释后降温至10℃以下，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴完后升温至25～35℃，反应2～3h，后处理、分离，得化合物II；
(2)将步骤(1)所得化合物II、化合物III的R-扁桃酸盐溶于甲苯中，加入碳酸钾，25～35℃搅拌反应12～24h，后处理、分离，得化合物IV；
(3)将手性试剂溶于四氯化碳中，20～30℃搅拌加入金属有机催化剂，滴加水，0～4℃搅拌0.5～1.5h，加入步骤(2)所得化合物IV，缓慢滴加过氧化物类氧化剂，混合反应12～24h，后处理、分离，得化合物V；
(4)将步骤(3)所得化合物V溶于醇溶液中，加入无机酸，20～30℃反应3～6h，后处理、分离，得化合物VI；
其中，步骤(3)中，所述手性试剂选自(S,S)-酒石酸乙酯、S-扁桃酸、(S,S)-1,2-二苯基乙二醇、S-手性卟啉酸中的一种；所述金属有机催化剂选自乙酰丙酮氧钒、乙酰丙酮氧钼、乙酰丙酮氧亚铁、四异丙氧基钛中的一种。
如果将本发明制备方法的步骤(2)、(3)进行顺序调换，先进行氧化，再进行取代，取代反应时较高的温度会加快物质构象关系的转变，造成目标产物消旋化，从而影响目标产物的收率和纯度。因此，本发明先进行取代再进行氧化，氧化反应后的反应都是在低温条件下进行，避免了温度较高导致目标产物消旋化，从而显著提高收率和纯度。
进一步地，步骤(3)中，所述金属有机催化剂、手性试剂、水的摩尔量比为1:(0.3～6):(0.8～10)。
优选的，步骤(3)中，所述金属有机催化剂、手性试剂、水的摩尔量比为1:(1～4):(6～10)。
更优选的，步骤(3)中，所述金属有机催化剂、手性试剂、水的摩尔量比为1:2:10。
更进一步地，步骤(3)中，所述化合物IV和金属有机催化剂的摩尔量比为(15～25):1。
优选的，步骤(3)中，所述化合物IV和金属有机催化剂的摩尔量比为(15～20):1。
更优选的，步骤(3)中，所述化合物IV和金属有机催化剂的摩尔量比为20:1。
进一步地，步骤(3)中，所述化合物IV和过氧化物类氧化剂的摩尔量比为1:(1～5)。
优选的，步骤(3)中，所述化合物IV和过氧化物类氧化剂的摩尔量比为1:(1～3)。
更优选的，步骤(3)中，所述化合物IV和过氧化物类氧化剂的摩尔量比为1:1.5。
更进一步地，步骤(3)中，所述混合反应的温度为0～4℃。
优选的，步骤(3)中，所述混合反应的温度为0℃。
优选的，步骤(3)中，所述手性试剂为(S,S)-酒石酸乙酯。
优选的，步骤(3)中，所述金属有机催化剂为乙酰丙酮氧钒。我们在实践中发现，以乙酰丙酮氧钒作为金属有机催化剂时达到意想不到的效果，目标产物的收率最高。
更进一步地，步骤(3)中，所述过氧化物类氧化剂为枯烯过氧化氢、过氧化氢或过氧叔丁醇。
优选的，步骤(3)中，所述过氧化物类氧化剂为过氧叔丁醇。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物I和亚硝酸钠的摩尔量比为1:(1～2)。
优选的，步骤(1)中，所述化合物I和亚硝酸钠的摩尔量比为1:1.5。
更进一步地，步骤(2)中，所述化合物II和化合物III的R-扁桃酸盐的摩尔量比为1:(1～2)。
优选的，步骤(2)中，所述化合物II和化合物III的R-扁桃酸盐的摩尔量比为1:(1～1.5)。
更优选的，步骤(2)中，所述化合物II和化合物III的R-扁桃酸盐的摩尔量比为1:1.2。
进一步地，步骤(4)中，所述醇溶液为甲醇或乙醇，所述无机酸为正磷酸或盐酸。
优选的，步骤(4)中，所述醇溶液为乙醇，所述无机酸为盐酸。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明R型手性亚砜类化合物的制备方法，采用一定的催化剂和催化体系(金属有机催化剂、手性试剂、水)配比进行催化氧化反应，结合一定的反应顺序，能够得到合成高纯度的R型手性亚砜类化合物，反应条件温和，在优选的条件下，还能高收率地得到高纯度的R型手性亚砜类化合物，有利于后续R型手性亚砜类化合物生物活性的研究。
附图说明
图1为本发明R型手性亚砜类化合物制备方法的合成路线图。
图2为本发明实施例1制备的R型手性亚砜类化合物VI的氢谱图。
图3为本发明实施例1制备的R型手性亚砜类化合物VI的质谱图。
图4为本发明实施例1制备的R型手性亚砜类化合物VI的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
本发明R型手性亚砜类化合物制备方法的合成路线如下所示：
Figure BDA0002252656830000051
实施例1一种R型手性亚砜类化合物
采用如下方法制备分离得到所述R型手性亚砜类化合物：
(1)将15.00g(35.80mmol)化合物I溶于300mL冰醋酸中，加入120mL去离子水稀释后，冰盐浴降温至4℃，缓慢滴加25mL亚硝酸钠水溶液(含有亚硝酸钠3.71g，53.77mmol)，滴完后升温至30℃，反应2.5h，加入碳酸钾调节pH至中性，用600mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，干燥、浓缩，得14.50g化合物II，收率94.20％，纯度99.37％，ESI(m/z)[M-H]-：430.09；
(2)将14.50g(33.73mmol)步骤(1)所得化合物II、13.01g(1.2mmol)化合物III溶于100mL甲苯中，加入13.98g碳酸钾，30℃搅拌反应24h，减压浓缩，依次用200mL乙酸乙酯、200mL饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，得化合物IV粗品乙酸乙酯溶液；将化合物IV粗品乙酸乙酯溶液升温至60℃，加入300mL正己烷，缓慢冷却，于2℃精制2h，过滤、浓缩，得15.43g化合物IV，收率81.31％，纯度99.98％，ESI(m/z)[M-H]-：563.15；
(3)将0.57g(2.76mmol)(S,S)-酒石酸乙酯溶于100mL四氯化碳中，25℃搅拌加入0.36g(1.36mmol)乙酰丙酮氧钒，滴加247μL(13.72mmol)水，降温至0℃，搅拌1h，加入15.43g(27.42mmol)步骤(2)所得化合物IV，缓慢滴加15mL过氧叔丁醇四氯化碳溶液(含有过氧叔丁醇3.71g，41.17mmol)，0℃反应24h，加入1.00mol/L的硫代硫酸溶液，用100mL去离子水分两次洗涤，在4℃条件下滴加500mL正戊烷，过滤，30℃真空浓缩干燥，得化合物V粗品；将所得化合物V粗品加入30mL丙酮中，升温至45℃溶解，滴入100mL冰水，于4℃静置2h，过滤，真空干燥，得13.24g化合物V；
(4)将13.24g步骤(3)所得化合物V溶于50mL无水乙醇中，加入25mL浓盐酸，25℃反应4h，用碳酸氢钠调节pH至中性，乙酸乙酯萃取、浓缩、干燥，得10.03g化合物VI，收率67.90％，纯度99.74％，ESI(m/z)[M-H]-：537.3。
实施例2一种R型手性亚砜类化合物
与实施例1不同之处在于，实施例2的手性试剂为S-扁桃酸，氧化剂为枯烯过氧化氢，其余参数及操作参考实施例1，得化合物VI，收率66.8％，纯度99.68％。
实施例3一种R型手性亚砜类化合物
与实施例1不同之处在于，实施例3的手性试剂为(S,S)-1,2-二苯基乙二醇，氧化剂为过氧化氢，其余参数及操作参考实施例1，得化合物VI，收率67.54％，纯度99.75％。
对比例1一种R型手性亚砜类化合物
与实施例1不同之处在于，对比例1依次按照步骤(1)、(3)、(2)、(4)的顺序，参照实施例1的反应计量及参数，先进行氧化反应，再进行取代反应，得化合物Ⅵ，收率54.63％，纯度95.21％。
实验例1不同催化条件下对反应收率及纯度的影响
参考实施例1一种R型手性亚砜类化合物的制备方法，不同之处在于，在步骤(3)中的催化氧化反应中，采用不同的催化剂乙酰丙酮氧钼MO2(acac)2、四异丙氧基钛Ti(OiPr)4、乙酰丙酮氧亚铁Fe(acac)2、乙酰丙酮氧钒VO(acac)2，不同催化体系(金属有机催化剂、手性试剂、水)比例进行反应，制备R型手性亚砜类化合物，计算最后所得化合物VI的收率和纯度，具体催化剂、催化体系比例和实验结果参见表1。
表1不同催化剂、催化体系比例对收率和纯度的影响
序号 催化剂种类 催化剂/手性试剂/水 收率(％) 纯度(％)
1 MO<sub>2</sub>(acac)<sub>2</sub> 1:1:5 43.9 95.2
2 MO<sub>2</sub>(acac)<sub>2</sub> 1:1:4 36.8 94.2
3 MO<sub>2</sub>(acac)<sub>2</sub> 1:1:6 37.8 93.9
4 MO<sub>2</sub>(acac)<sub>2</sub> 1:0.8:5 40.5 94.6
5 MO<sub>2</sub>(acac)<sub>2</sub> 1:1.5:5 38.4 93.6
6 Ti(OiPr)<sub>4</sub> 1:2:1 39.7 92.6
7 Ti(OiPr)<sub>4</sub> 1:2:1.5 35.4 90.4
8 Ti(OiPr)<sub>4</sub> 1:2:0.8 34.8 90.7
9 Ti(OiPr)<sub>4</sub> 1:2.5:1 34.3 89.8
10 Ti(OiPr)<sub>4</sub> 1:1.5:1 33.7 90.6
11 Fe(acac)<sub>2</sub> 1:0.5:4 34.1 90.7
12 Fe(acac)<sub>2</sub> 1:0.5:3 28.9 88.5
13 Fe(acac)<sub>2</sub> 1:0.5:5 29.3 87.6
14 Fe(acac)<sub>2</sub> 1:0.3:4 27.6 88.2
15 Fe(acac)<sub>2</sub> 1:0.7:4 28.4 86.4
16 VO(acac)<sub>2</sub> 1:0.5:2 60.7 92.6
17 VO(acac)<sub>2</sub> 1:1:3 66.1 96.5
18 VO(acac)<sub>2</sub> 1:3:6 65.9 96.8
19 VO(acac)<sub>2</sub> 1:5:8 66.8 97.1
20 VO(acac)<sub>2</sub> 1:6:9 65.0 95.9
21 VO(acac)<sub>2</sub> 1:2:10 67.9 99.7
由表1可见：
(1)本发明所用的4种金属有机催化剂在一定的催化体系比例下，都能制备得到85％纯度以上的化合物VI，但是不同金属催化剂所达到的收率具有显著的差异；
(2)对每种金属有机催化剂催化体系的手性试剂和水的比例分别进行调整，根据收率和纯度的高低，得到每种金属有机催化剂催化体系的最佳配比，分别为序号1、6、11、21组，其中21组为本发明实施例1；
(3)将序号1、6、11、21组的收率和纯度进行对比，发现VO(acac)2催化体系在一定配比范围内，收率在60％以上，纯度也在90％以上，相比其他金属有机催化剂催化体系，收率显著升高。
实验例2 R型手性亚砜类化合物VI的氢谱、质谱和高效液相色谱检测
对实施例1制备的R型手性亚砜类化合物VI进行氢谱、质谱和高效液相色谱检测，得图2～4。
其中，高效液相色谱的检测方法为：
取实施例1制备的R型手性亚砜类化合物VI适量，精密称定，参考《中国药典》(2015年版)第四部通则0512高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，设置检测波长为242nm，流速为1.0mL/min，进样量10μL，以0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(pH＝4.2)为流动相A，以乙腈为流动相B，，按表2条件进行梯度洗脱，记录色谱图。
表2高效液相色谱梯度洗脱条件
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
20 40 60
45 40 60
60 0 100
61 90 10
70 90 10
由图4可知，R型手性亚砜类化合物VI的出峰时间在23.890min。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种R型手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
Figure FDA0002252656820000011
具体包括以下步骤：
(1)将化合物I溶于冰醋酸中，加水稀释后降温至10℃以下，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴完后升温至25～35℃，反应2～3h，后处理、分离，得化合物II；
(2)将步骤(1)所得化合物II、化合物III的R-扁桃酸盐溶于甲苯中，加入碳酸钾，25～35℃搅拌反应12～24h，后处理、分离，得化合物IV；
(3)将手性试剂溶于四氯化碳中，20～30℃搅拌加入金属有机催化剂，滴加水，0～4℃搅拌0.5～1.5h，加入步骤(2)所得化合物IV，缓慢滴加过氧化物类氧化剂，混合反应12～24h，后处理、分离，得化合物V；
(4)将步骤(3)所得化合物V溶于醇溶液中，加入无机酸，20～30℃反应3～6h，后处理、分离，得化合物VI；
其中，步骤(3)中，所述手性试剂选自(S,S)-酒石酸乙酯、S-扁桃酸、(S,S)-1,2-二苯基乙二醇、S-手性卟啉酸中的一种；所述金属有机催化剂选自乙酰丙酮氧钒、乙酰丙酮氧钼、乙酰丙酮氧亚铁、四异丙氧基钛中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述金属有机催化剂、手性试剂、水的摩尔量比为1:(0.3～6):(0.8～10)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述金属有机催化剂、手性试剂、水的摩尔量比为1:(1～4):(6～10)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物IV和金属有机催化剂的摩尔量比为(15～25):1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物IV和过氧化物类氧化剂的摩尔量比为1:(1～5)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述混合反应的温度为0～4℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述金属有机催化剂为乙酰丙酮氧钒。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述过氧化物类氧化剂为枯烯过氧化氢、过氧化氢或过氧叔丁醇。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物I和亚硝酸钠的摩尔量比为1:(1～2)。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物II和化合物III的R-扁桃酸盐的摩尔量比为1:(1～2)。
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