CN101142176A - 通过不对称氧化来对映选择性合成硫代芳基甲烷亚磺酰衍生物的单一对映体的方法 - Google Patents

通过不对称氧化来对映选择性合成硫代芳基甲烷亚磺酰衍生物的单一对映体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备作为单一对映体的或对映体富集形式的式(I)的亚砜化合物的方法，包括下列步骤：a)让式(II)的前手性硫醚与金属手性络合物、碱和氧化剂在有机溶剂中接触；和任选地b)分离所得式(I)的亚砜，其中Ar、Y、R1如权利要求1所定义。

Description

通过不对称氧化来对映选择性合成硫代芳基甲烷亚磺酰衍生物的单一对映体的方法
发明领域
本发明涉及对映选择性合成芳基甲烷亚磺酰衍生物的单一对映体或对映体富集形式的方法。
发明背景
本文公开的化合物是与莫达非尼的生物和化学类似物有关的合成芳基甲烷亚磺酰衍生物。莫达非尼(C15H15NO2S)还称为2-(二苯甲基亚磺酰基)乙酰胺或2-(二苯甲基亚磺酰基)乙酰胺，它是具有促醒活性(wake-promoting activity)的合成乙酰胺衍生物，已在法国专利No.7805510和美国专利No.4,177,290(“‘290专利”)中作了描述。所有这些分子的结构共有在硫原子处的立构中心，因此作为成对对映体存在。两种对映体可以表现有差别的立体化学依赖性代谢和酶抑制。由于关于开发新型立体异构药物的FDA和注册机构(Registration Agencies)政策声明，需要合成有药用意义的手性亚砜的两种对映体，并测定它们的生物活性。具有高对映纯度的手性亚砜的合成目前是很有价值的。
对映体可以通过手性拆分方法来处理，这意味着形成了酸外消旋化合物的盐。必须分离所形成的非对映异构体，并通过水解或键裂而转化为旋光纯对映体。这些方法通常是耗时的。例如，这种方法曾应用于莫达非尼对映体(US专利No.4,927,855)。莫达非尼酸(modafinicacid)的左旋异构体以大约21％的极低收率由外消旋莫达非尼酸获得，必需通过酯化和酰胺化步骤进一步处理才能获得所需酰胺莫达非尼的单一对映体。
就获取对映纯的芳基甲烷亚磺酰衍生物的可供选择的方法而言，文献中描述了各种金属催化的对映选择性氧化或化学计量过渡金属促进的不对称反应，以通过相应的硫化物的化学氧化来制备手性亚砜(Kagan H.B.，″Catalytic Asymmetric Synthesis″；Ojima I.，Ed.VCH：New York 1993，203-226；Madesclaire M.，Tetrahedron 1986；42，5459-5495；Procter D.，J.Chem.Soc.PerkinTrans 1999；641-667；Fernandez I.等人，Chem.Review 2003；103(9)：3651-3706)。金属催化的对映选择性氧化涉及与手性配体如酒石酸二乙酯络合的金属催化剂，C2-对称二醇或C3-对称手性三烷醇胺钛(IV)络合物，C3-对称三烷醇胺锆(IV)络合物，手性(沙仑)锰(III)络合物，手性(沙仑)钒(IV)络合物，在各种氧化剂如H2O2、叔丁基氢过氧化物、氢过氧化枯烯的存在下。基于手性氧氮杂环丙烷(oxaziridines)的方法也已经在硫化物的手性氧化中使用。
用于不对称合成精细化学品的一些酶促方法在Faber K.，″Biotransformations in Organic Chemistry″，Springer Ed.，第3版，1997中进行了描述，并且Fernandez I.等人进行了评述(Chem.Rev.2003；103(9)：3651-3706)。例如，硫醚类既可以被细菌[例如，Corynebacterium equi(Ohta H.等人，Agrig.Biol.Chem.1985；49：671)，Rhodococcus equi(Ohta H.等人，Chem.Lett.1989；625)]也可以被真菌[Helminthosporium sp.，Mortieralla isabellina sp.(Holland HL.等人，Bioorg.Chem.1983；12：1)]不对称氧化。各种芳烷基硫醚被氧化，获得具有良好到优异光学纯度的亚砜[(Ohta H.等人，Agrig.Biol.Chem.1985；49：671；Abushanab E.等人，Tetrahedron Lett.1978；19：3415；Holland HL等人，Can.J.Chem.1985；63：1118)]。单加氧酶和过氧化物酶是能够催化各种硫化物氧化为亚砜的重要酶类(Secundo S.等人，Tetrahedron：Asymmetry1993；4：1981)。已经表明，酶促反应的立体化学产量高度取决于硫化物结构。
作为其它可供选择的酶促方法，还描述了通过相应外消旋物的脂酶催化的拆分所获得的具有高对映体过量(＞98％)的旋光纯甲基芳基亚磺酰基乙酸酯(Burgess K.等人，Tetrahedron Letter 1989；30：3633)。
作为对映选择性氧化方法，Kagan及其同事已经开发了不对称硫化物氧化方法(Pitchen，P；Deshmukh，M.，Dunach，E.；Kagan，H.B.；J.Am.Chem.Soc.，1984；106，8188-8193)。在硫化物不对称氧化为亚砜的该方法中，该氧化通过在一当量的由摩尔比为1∶2∶1的Ti(OiPr)4/(+)或(-)酒石酸二乙酯/水获得的手性络合物的存在下使用叔丁基氢过氧化物(TBHP)作为氧化剂来进行。
根据Kagan的硫化物氧化的一般程序包括在添加硫化物之前在二氯甲烷中在室温下首先预形成手性络合物。然后，在叔丁基氢过氧化物的存在下在-20℃下进行氧化反应。
通过该方法，能够将各种硫化物，尤其是芳烷基硫化物直接氧化为旋光活性亚砜，具有在80-90％范围内的对映体过量(ee)。
更具体地说，Kagan及其同事报告，当携带两个大小明显不同的取代基的硫化物进行不对称氧化时，能够以高对映选择性获得亚砜产物。例如，在芳甲基硫化物进行氧化的情况下，可能获得对映体过量(ee)高于90％的芳甲基亚砜。
尤其，通过该方法以95％的ee形成了环丙基苯基亚砜。
然而，已经发现，官能化硫化物，尤其是携带酯官能团的那些硫化物的不对称氧化在这些条件下以适中的对映选择性进行。
因此，据报道，在立构中心即硫原子上携带酯官能团接近该硫原子的烷基结构部分的化合物，例如苯硫基乙酸甲酯、甲硫基乙酸乙酯和甲硫基丙酸甲酯，仅具有63-64％的ee(H.B.Kagan，Phosphorusand Sulphur，1986；27，127-132)。
类似地，相比于对位取代的化合物(ee 91％，收率50％)或对甲苯基甲基硫化物(ee 91％，收率90％)，具有甲酯官能团的芳基甲基硫化物在芳基的邻位上的氧化获得了低对映体过量(60％)和收率(50％)(Pitchen，P等人，J.Am.Chem.Soc.，1984；106，8188-8193)。
因此，即使当硫原子上的取代基的大小不同时，靠近硫原子的酯官能团的存在也会强烈影响不对称氧化的对映选择性。
这些结果还表明，该方法的对映选择性高度取决于底物的结构，尤其取决于底物的官能度。更具体地说，携带靠近硫的酯官能团的硫化物的氧化获得了很小的不对称诱导。
同样地，文献中迄今报道的对映选择性反应中没有一种能处理携带直接连接于硫原子的乙酰胺或乙酸结构部分的底物。
已经尝试了通过改变硫化物不对称氧化的一些条件来改进对映选择性。例如，Kagan及其同事(Zhao，S.；Samue l O.；Kagan，H.B.，Tetrahedron 1987；43，(21)，5135-5144)发现，氧化的对映选择性可以通过使用氢过氧化枯烯代替叔丁基氢过氧化物来提高(ee高达96％)。然而，这些条件没有解决携带靠近硫原子的酯、酰胺或羧酸官能团的硫化物的氧化问题。
因此，申请人利用采用Kagan H.B.所述的条件的以上方法获得了对映体过量通常为至多大约42％的粗(-)-莫达非尼(OrganicSyntheses，John Wiley and Sons INC.ed.1993，vol.VIII，464-467)。
H.Cotton及其同事(Tetrahedron：Asymmetry 2000；11，3819-3825)最近报道了通过相应前手性硫醚的不对称氧化来合成奥美拉唑(omeprazole)的(S)-对映体的方法。奥美拉唑，还称为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，用下式表示：
Figure A20068000820700131
奥美拉唑
通过用氢过氧化枯烯(CHP)在(S，S)-(-)酒石酸二乙酯[(S，S)-(-)-DET]的存在下的钛介导的氧化实现了不对称氧化。钛络合物在前手性硫醚的存在下和/或用延长的时间，通过在N，N-二异丙基乙胺的存在下进行氧化来制备。用该方法获得了＞94％的对映选择性，而Kagan的原始方法获得了适中对映体过量的粗产物(30％)。
根据作者，仅适用于奥美拉唑的该方法的改进对映选择性可能跟与硫相邻的苯并咪唑或咪唑基团的存在有关，这引导了所形成的亚砜的立体化学。作者还提出了在不对称合成中合成手性亚砜时使用这类官能团作为导向基团。
因此，该出版物主要集中于奥美拉唑，一种携带大约相同大小的取代基并且包括据说在不对称诱导中具有重要作用的咪唑基团的前手性硫醚。
因此，对于克服现有技术缺陷、尤其是提供高收率的制备旋光纯芳基甲烷亚磺酰衍生物的改进对映选择性方法存在着需求。
发明内容
本发明提供了对映选择性合成芳基甲烷亚磺酰衍生物的单一对映体的新型方法，在该方法中获得了出乎意料的高对映选择性与高收率。
该新型方法的特征在于，前手性硫醚被不对称氧化为相应亚砜的单一对映体或对映体富集形式。
本发明还提供了以高纯度、有利地以高于97-98％的纯度，由相应的前手性硫醚制备作为单一对映体或对映体富集形式的亚砜的方法。
本文所使用的表述“前手性硫醚”被理解为表示氧化后在硫原子上出现立构中心的硫醚。在其它地方具有另外的立构中心的硫醚因而在本文中也被称为“前手性硫醚”。
该新型不对称氧化方法可以获得具有极高对映体过量的目标化合物，即使相应的前手性硫醚是官能化的，即，具有酯、酰胺、羧酸或腈取代基。
该方法是简单的，具有一步反应，这使得该方法适合于以高收率和高对映体过量来大规模生产对映体化合物。
作为另一个优点，该方法实现少量的钛化合物作为催化剂，该钛化合物对环境无毒，并且成本较低。
有利的是，所述芳基甲烷亚磺酰衍生物能够作为单一对映体或对映体富集形式获得，更直接地说，无需采用传统的手性拆分方法。
本发明还提供了制备作为单一对映体或呈对映体富集形式的芳基甲烷亚磺酰基乙酰胺的数种方法。有利地，这些方法在使用适当的芳基醇或硫醇作为起始原料时限于三个步骤或甚至更少的步骤。
发明详述
已经发现，通过在碱的存在下进行钛手性络合物介导的反应，能够以高达96％和更高的出乎意料的高对映选择性实现芳基甲烷亚磺酰衍生物前体、尤其芳基甲烷亚磺酰基乙酸、其酰胺和酯的不对称氧化。
在第一个实施方案中，本发明涉及一种制备作为单一对映体的或以对映体富集形式的式(I)亚砜化合物的方法：
Figure A20068000820700151
其中：
Ar是：
Figure A20068000820700152
其中：
U、V和W独立地选自键、CH2、CR23R24、O、S(O)y、NR11、C(＝O)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
环A、B和C任选被一至三个选自下列的基团取代：H、F、Cl、Br、I、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、3-7元杂环烃基、苯基、5或6元杂芳基、芳烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24和NR21C(＝S)R22；
环D任选被一个选自C1-C6烷基、苯基和5至10元杂芳基的基团所取代；
X是键、O、NR11、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)NR21、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21＝CR21、C≡C；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、炔基、C(＝O)R16、CO2R16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18和NR15C(＝S)R16；
或者，两个R2基团可以结合，形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或亚丙基二氧基。
Ar1是任选被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
任选被0-5个R3取代的C5-C10环烯基；
任选被0-5个R3取代的C5-C10元杂芳基；
其中所述杂芳基包含一、二或三个选自N、O、S或Se的杂原子；
其中：
R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、3-7元杂环烃基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳烷基、C(＝O)R26、CO2R16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16和NR15S(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可以结合，形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或亚丙基二氧基；
Y是C1-C6亚烷基；
R1选自CN、C(＝O)R14、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR22、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)R11、OC(＝O)NR12R13、NR12R13、NR21NR12R13、NR21C(＝O)R14、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21S(O)2NR12R13；
R11在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烃基、C6-C10芳基、芳烷基；其中所述烷基、芳基、芳烷基任选被一至三个R20基团所取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基和NR23R24，或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成3-7元杂环；
其中所述烷基、芳基和杂环任选被1-3个R20基团所取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳烷基；其中所述烷基、芳基和芳烷基任选被取代；
R15在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基；
R16在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述烷基和芳基任选被一至三个R20基团取代；
R17和R18在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R17和R18与它们所连接的氮一起形成3-7元杂环；
其中所述烷基、芳基和杂环任选被一至二个氧代基团取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选被一至三个OH取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、3-7元杂环烃基、被零至一个OR25取代的苯基、5或6元杂芳基、芳烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22和OC(＝O)NR 23R24；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH和C6-C10芳基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起形成任选被一至三个氧代基团取代的3-7元杂环；
R25在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6和烷氧基；
x是1、2、3或4；
y是0、1或2；
所述方法包括下列步骤：
a)让式(II)的前手性硫醚：
Figure A20068000820700181
其中Ar、Y和R1如以上所定义，
与金属手性配体络合物、碱和氧化剂在有机溶剂中接触；和任选地
b)分离所获得的式(I)的亚砜。
所述方法可以制备对映体过量通常大于约80％的式(I)的亚砜。有利的是，优选的对映体过量是大于80％，优选大于90％，更优选大于95％，最优选99％和更大。
所述方法还可以制备纯度高于90％、优选大于98％、更优选大于99％的式(I)的亚砜。
就一对对映体来说，对映体E1相对于对映体E2的对映体过量(ee)可以采用以下方程式来计算：
Figure A20068000820700182
E1和E2的相对量可以通过手性HPLC(高效液相色谱法)来测定。
纯度是指对映体E1和E2的量相对于其它材料的量，所述其它材料尤其可以包括副产物，例如砜和未反应的硫醚。纯度也可以通过HPLC来测定。
本文所使用的用语“大约”是指规定值的±10％的数值范围。例如，“大约20”包括20的±10％，或从18到22。
本文所使用的术语“金属手性配体络合物”是指由金属化合物、手性配体、以及任选地水组成的络合物。
术语“手性配体”是包括至少一个手性中心并具有绝对构型的基团。手性配体具有平面偏振光的(+)或(-)旋转。
本文所使用的术语“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、己基等。含烷基的基团如烷氧基、烷氧基羰基和烷基氨基羰基的烷基结构部分具有与以上定义的烷基相同的含义。优选的低级烷基是如以上定义的含有1至4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。诸如“C1-C4烷基”之类的表示法是指含有1至4个碳原子的烷基。
本文所使用的术语“链烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的2至6个碳原子的直链或支化烃基。表示法“C2-C6链烯基”是指含有2至6个碳原子的链烯基。链烯基的例子包括、但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、2，4-戊二烯基等。优选的链烯基包括乙烯基和丙烯基。
本文所使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的2至6个碳原子的直链或支化烃链。表示法“C2-C6炔基”是指含有2至6个碳原子的炔基。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、异丙炔基、3，5-己二炔基等。
本文所使用的术语“亚烷基”是指通过除去两个氢原子所形成的1至6个碳原子的取代或未取代、支化或直链的烃。诸如“C1-C4亚烷基”之类的表示法是指含有1至4个碳原子的亚烷基。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、乙叉基(-CH(CH3)-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)、丙叉基(-CH(CH2CH3)-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
本文所使用的术语“亚环烃基”是指通过除去两个氢原子所形成的含有3至10个碳原子的饱和或部分饱和的单环或双环烃基环体系。诸如“C3-C6亚环烃基”之类的表示法是指含有3至6个环碳原子的环烃基。优选的亚环烃基包括含有3、4、5或6个环碳原子的那些。亚环烃基的实例包括诸如亚环丙基(-C3H4-)、亚环丁基(-C4H6-)、亚环戊基(-C5H8-)、亚环戊烯基(-C5H6-)、亚环己基(-C6H10-)和亚环己烯基(-C6H8-)之类的基团。
本文所使用的术语“亚苯基”是指除去另外一个氢原子的苯基，即，带有(-C6H4-)结构的结构部分。
本文所使用的术语“碳环”、“碳环的”或“碳环基”是指取代或未取代的稳定的单环或双环烃环体系，它是饱和、部分饱和或不饱和的，并且含有3至10个环碳原子。相应地，该碳环基团可以是芳族或非芳族的，包括本文所定义的环烃基和芳基化合物。连接碳环基团的桥环碳原子的键可以是单键、双键、三键或稠合芳族结构部分的一部分。
本文所使用的术语“环烃基”是指含有3至10个碳原子的饱和或部分饱和的单环或双环烃基环体系。诸如“C3-C7环烃基”之类的表示法是指含有3至7个环碳原子的环烃基。优选的环烃基包括含有3、4、5或6个环碳原子的那些。环烃基的实例包括诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒎烯基和金刚烷基之类的基团。
本文所使用的术语“环烯基”是指含有5至10个碳原子的部分不饱和的单环或双环烯基环体系。诸如“C5-C10环烯基”之类的表示法是指含有5至10个环碳原子和一个或多个双键的环烯基。优选的环烯基包括含有5或7个环碳原子的那些。环烯基的实例包括诸如环戊烯基、环己烯基和环庚烯基之类的基团。
本文所使用的术语“芳基”是指具有6至10个环碳原子的取代或未取代的、单环或双环烃芳族环体系。实例包括苯基和萘基。优选的芳基包括未取代或取代的苯基和萘基。在“芳基”定义范围内包括稠环体系，例如其中芳环稠合于环烃基环的环体系。这种稠环体系的实例包括例如茚满、茚和四氢萘。
本文所使用的术语“亚芳基”是指除去了另外一个氢原子的芳基，即，通过两个碳原子键接的芳基，例如亚苯基。
本文所使用的术语“亚杂芳基”是指除去了另外一个氢原子的杂芳基，即，通过两个碳原子键接的杂芳基，例如呋喃-2，5-二基；或通过碳原子和氮原子键接的杂芳基，例如吡咯-1，2-二基。
本文所使用的术语“亚杂环烃基”是指除去了另外一个氢原子的杂环烃基，即，通过两个碳原子键接的杂环烃基，或通过一个碳原子和一个氮原子键接的杂环烃基。
本文所使用的术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指取代或未取代的碳环基团，其中环部分包括至少一个杂原子如O、N或S。氮和硫杂原子可以任选被氧化，该氮可以任选在非芳族环上被取代。杂环旨在包括杂芳基和杂环烃基。杂环基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异唑基、唑基、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、二唑基、三唑基、三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、硫茚基、苯并唑基、苯并异唑基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和喹喔啉基、以及吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二硫杂环戊二烯基(“thiolyl)、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、二唑基、噻唑基、吡喃基、嗪基、噻嗪基和二嗪基。
本文所使用的术语“杂环烃基”是指3至7元环烃基，其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原子例如-O-、-N-或-S-置换。杂环烃基的实例包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、二唑基、噻唑基、吡喃基、嗪基、噻嗪基和二嗪基。
本文所使用的术语“杂芳基”是指含有5至14个碳原子的芳族基团，其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原子例如-O-，-N-，-S-或-Se-置换。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异唑基、唑基、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、二唑基、三唑基、三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、皮考啉基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、硫茚基、苯并唑基、苯并异唑基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和喹喔啉基。在“杂芳基”的定义内包括稠环体系，例如包括其中芳环稠合于杂环烃基环的环体系。这种稠环体系的实例例如包括邻苯二甲酰胺、邻苯二甲酸酐、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢异喹啉、色满、异色满、色烯和异色烯。
本文所使用的术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。表示法“C7-C10芳烷基”是指被芳基取代的烷基，所述芳基和烷基的结合物含有7至10个碳原子。芳烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、二苯甲基、三苯甲基、二苯乙基、萘甲基等。芳烷基的优选实例包括但不限于苄基和苯乙基。
在R1是C(＝O)OH的情况下，式(I)的亚砜可以作为盐，尤其作为碱盐获得，例如钠盐、钾盐、锂盐或铵盐或可药用盐。
本文所使用的“可药用盐”包括由本发明的化合物与无毒酸或碱加成盐的结合所获得的这些化合物的盐。
酸加成盐包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸以及有机酸如乙酸、柠檬酸、丙酸、酒石酸、谷氨酸、水杨酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸和苯甲酸以及相关的无机和有机酸。
碱加成盐包括由无机碱如铵和碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等获得的那些盐、以及由碱性有机胺如脂族和芳族胺、脂族二胺、羟基烷胺等获得的盐。可用于制备本发明的盐的这些碱因此包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己基胺、乙醇胺等。
除了可药用盐以外，其它盐也包括在本发明中。它们可以作为中间体用在化合物的提纯中，在其它盐的制备中或在这些化合物或中间体的鉴定和表征中。
本发明的化合物的可药用盐还可以作为各种溶剂化物存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等的溶剂化物。还可以制备这些溶剂化物的混合物。这些溶剂化物的来源可以来自结晶过程的溶剂，制备或结晶过程的溶剂中所固有的，或者外加到这些溶剂中的。这些溶剂化物在本发明的范围内。
本发明还涵盖了本文所公开的化合物的可药用的前药。本文所使用的“前药”旨在包括通过个体体内的代谢过程转化为具有本发明范围内的化学式的活性剂的任何化合物。因为已知前药会提高药物的许多理想的质量(例如溶解性，生物利用率，制造等)，所以本发明的化合物可以按前药的形式送递。选择和制备适合的前药衍生物的常规工序例如在Prodrugs，Sloane，K.B.，Ed.；Marcel Dekker：New York，1992中有描述，该文献全文引入本文供参考。
本文所使用的“在[...]-[...]之间”是指一个包含端值的范围。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及一种制备作为单一对映体或呈对映体富集形式的式(Ia)的亚砜化合物的方法：
Figure A20068000820700231
Ar1是任选被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
任选被0-5个R3取代的C5-C10环烯基；
任选被0-5个R3取代的C5-C10元杂芳基；
其中所述杂芳基包含一、二或三个选自N、O、S或Se的杂原子；
其中：
R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、3-7元杂环烃基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳烷基、C(＝O)R16、CO2R16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16和O(C＝O)NR17R18；
或者，两个R3基团可以结合，形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或亚丙基二氧基；
Y是C1-C6亚烷基；
R1选自CN、C(＝O)R14、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR22、OC(＝O)R11、OC(＝O)NR12R13、NR12R13、NR21NR12R13、NR21C(＝O)R14、NR21C(＝O)NR12R13；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、C(＝O)R16、CO2R16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、和OC(＝O)NR17R18和NR15C(＝S)R16；
或者，两个R2基团可以结合，形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或亚丙基二氧基；
R11在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烃基、C6-C10芳基、芳烷基；其中所述烷基、芳基、芳烷基任选被一至三个R20基团所取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基和NR23R24、或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成3-7元杂环；
其中所述烷基、芳基和杂环任选被一至三个R20基团所取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳烷基；其中所述烷基、芳基和芳烷基任选被一至三个R20基团所取代；
R15在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基；
R16在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述烷基和芳基任选被一至三个R20基团取代；
R17和R18在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R17和R18与它们所连接的氮一起形成3-7元杂环；
其中所述烷基、芳基和杂环任选被一至二个氧代基团取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选被一至三个OH取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、3-7元杂环烃基、被零至一个OR25取代的苯基、5或6元杂芳基、芳烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22和OC(＝O)NR23R24；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH和C6-C10芳基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起形成任选被一至三个氧代基团取代的3-7元杂环；
R25在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
x是1、2、3或4；
所述方法包括下列步骤：
a)让式(IIa)的前手性硫醚：
Figure A20068000820700251
其中Ar1、Y、R1、R2和x如以上所定义，与金属手性配体络合物、碱和氧化剂在有机溶剂中接触；和任选地
b)分离所获得的式(Ia)的亚砜。
优选地，根据本发明制备的亚砜是式(Ia)的亚砜，其中：
Ar1是被0-5个R3取代的C6-C10芳基或被0-5个R3取代的5至14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一、二或三个选自N、O、S或Se的杂原子。优选地，所述C6-C10芳基是苯基，所述5至14元杂芳基选自吩噻基(phenoxathiinyl)、嘧啶基、喹啉基、异唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异吲哚基、吡咯基和2-苯并[1，4]二氧杂环己烯。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及一种制备作为单一对映体或对映体富集形式的式(Ib)的亚砜化合物的方法：
Figure A20068000820700261
其中：
Ar1是任选被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
任选被0-5个R3取代的C5-C10环烯基；
任选被0-5个R3取代的C5-C10元杂芳基；其中所述杂芳基包含一、二或三个选自N、O、S或Se的杂原子；
其中：
R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、3-7元杂环烃基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳烷基、C(＝O)R16、CO2R16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16和OC(＝O)NR17R18；
或者，两个R3基团可以结合，形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或亚丙基二氧基；
X是O、S(O)2、NR11、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)NR 21、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21＝CR21、C≡C；
Y是C1-C6亚烷基；
R1选自CN、C(＝O)R14、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR22、OC(＝O)R11、OC(＝O)NR12R13、NR12R13、NR21NR12R13、NR21C(＝O)R14、NR21C(＝O)NR12R13；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、C(＝O)R16、CO2R16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18和NR15C(＝S)R16；
或者，两个R2基团可以结合，形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或亚丙基二氧基；
R11在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烃基、C6-C10芳基、芳烷基；其中所述烷基、芳基、芳烷基任选被一至三个R20基团所取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基和NR23R24，或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成3至7元杂环；
其中所述烷基、芳基和杂环任选被一至三个R20基团所取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基，C6-C10芳基和芳烷基；其中所述烷基、芳基和芳烷基任选被一至三个R20基团所取代；
R15在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基；
R16在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述烷基和芳基任选被一至三个R20基团取代；
R17和R18在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R17和R18与它们所连接的氮一起形成3-7元杂环；
其中所述烷基、芳基和杂环任选被一至二个氧代基团取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、NR 23R24、NHOH、NO2、CN、CF3，任选被一至三个OH取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、3-7元杂环烃基、被零至一个OR26取代的苯基、5或6元杂芳基、芳烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR 21CO2R22和OC(＝O)NR23R24；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH和C6-C10芳基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起形成任选被一至三个氧代基团取代的3-7元杂环；
R25在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6和烷氧基；
x是1、2、3或4；
所述方法包括下列步骤：
a)让式(IIb)的前手性硫醚：
其中Ar1、X、Y、R1、R2和x如以上所定义，与金属手性配体络合物、碱和氧化剂在有机溶剂中接触；和任选地
b)分离所获得的式(Ib)的亚砜。
在一个优选实施方案中，式(Ib)的亚砜是式(Ib)的化合物，式(Ib)中：
Ar1是被0-5个R3取代的C6-C10芳基或被0-5个R3取代的5至14元杂芳基，其中所述杂芳基包含一、二或三个选自N、O或S的杂原子。优选地，所述C6-C10芳基选自苯基、萘基(naphtyl)，所述5至14元杂芳基选自吩噻基(phenoxathiinyl)、嘧啶基、喹啉基、异唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异吲哚基、吡咯基和2-苯并[1，4]二氧杂环己烯；
X是键、O、S(O)2、NH、OCH2、CH2O、CH2NH、NHCH、C(＝O)NH、NHC(＝O)、S(O)2NH、NHS(O)2、CH2CH2、CH＝CH、C≡C；更优选地，X是O、S(O)2、NH、OCH2、CH2NH、S(O)2NH。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及一种制备作为单一对映体或对映体富集形式的式(Ic)的亚砜化合物的方法：
Figure A20068000820700282
其中：
U选自键、CH2、CR23R24、O、S(O)y、NR11、C(＝O)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
环A和B任选被一至三个选自下列的基团取代：H、F、Cl、Br、I、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、3-7元杂环烃基、苯基、5或6元杂芳基、芳烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22和OC(＝O)NR23R24；
Y是C1-C6亚烷基；
R1选自CN、C(＝O)R14、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR22、OC(＝O)R11、OC(＝O)NR12R13、NR12R13、NR21NR12R13、NR21C(＝O)R14、NR21C(＝O)NR12R13；
R11在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烃基、C6-C10芳基、芳烷基；其中所述烷基、芳基、芳烷基任选被一至三个R20基团所取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基和NR23R24、或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成3-7元杂环；
其中所述烷基、芳基和杂环任选被一至三个R20基团所取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳烷基；其中所述烷基、芳基和芳烷基任选被取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选被一至三个OH取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、3-7元杂环烃基、被零至一个OR25取代的苯基、5或6元杂芳基、芳烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22和OC(＝O)NR23R24；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH和C6-C10芳基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起形成任选被一至三个氧代基团取代的3-7元杂环；
R25在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6和烷氧基；
y是0、1或2；
所述方法包括下列步骤：
a)让式(IIc)的前手性硫醚：
Figure A20068000820700301
其中U、Y和R1如以上所定义，与金属手性配体络合物、碱和氧化剂在有机溶剂中接触；和任选地
b)分离所获得的式(Ic)的亚砜。
在一个优选实施方案中，通过本发明的方法制备的亚砜是式(Ic)的亚砜，其中：
U选自键、CH2、O、S(O)y、NH、C(＝O)、CHOH、CHOCH3、C＝NOH或C＝NNH2；更优选地，其中U是键、CH2、O、S(O)y、NH，y是0、1或2。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及一种制备作为单一对映体或对映体富集形式的式(Id)的亚砜化合物的方法：
Figure A20068000820700302
其中：
V和W独立地选自键、CH2、CR23R24、O、S(O)y、NR11、C(＝O)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
环C任选被一至三个选自下列的基团取代：H、F、Cl、Br、I、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、3-7元杂环烃基、苯基、5或6元杂芳基、芳烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22和OC(＝O)NR23R24；
环D任选被一个选自C1-C6烷基、苯基和5-10元杂芳基的基团取代；
Y是C1-C6亚烷基；
R1选自CN、C(＝O)R14、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR22、OC(＝O)R11、OC(＝O)NR12R13、NR12R13、NR21NR12R13、NR21C(＝O)R14、NR21C(＝O)NR12R13；
R11在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烃基、C6-C10芳基、芳烷基；其中所述烷基、芳基、芳烷基任选被一至三个R20基团所取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基和NR23R24，或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成3-7元杂环；
其中所述烷基、芳基和杂环任选被一至三个R20基团所取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳烷基；其中所述烷基、芳基和芳烷基任选被取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选被一至三个OH取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、3-7元杂环烃基、被零至一个OR25取代的苯基、5或6元杂芳基、芳烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22和OC(＝O)NR23R24；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH和C6-C10芳基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起形成任选被取代的3-7元杂环5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6和烷氧基；
y是0、1或2；
所述方法包括下列步骤：
a)让式(IId)的前手性硫醚：
Figure A20068000820700311
其中V、W、Y和R1如以上所定义，与金属手性配体络合物、碱和氧化剂在有机溶剂中接触；和任选地
b)分离所获得的式(Ib)的亚砜。
在一个优选实施方案中，所述亚砜是式(Id)的化合物，其中：
V和W独立地选自键、CH2、O、NH、C(＝O)、CHOH、CHOCH3、C＝NOCH3或C＝NNH2，环D被苯基取代；更优选地，W是键，V选自O、NH、S，环D被苯基取代。
更优选地，R1选自CN、C(＝O)R14、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR22和NR12R13。
最优选地，R1选自CN、CO2R11、C(＝O)NH2或C(＝O)NHOH。
优选地，R11基团是H、烷基或芳烷基，尤其包括甲基、乙基、异丙基、苄基和甲苯基。
优选地，Y是CH2或CH 2CH2，更优选Y是CH2。
优选地，根据本发明的方法制备的亚砜化合物是式(Ia)和(Ib)的亚砜。
当所述亚砜是式(Ib)的化合物时，X优选是O。
优选地，Ar1是C6-C10芳基，最优选苯基，任选被一至三个R3基团取代。
优选地，R3基团是F、Cl、Br、I，尤其Cl。
在一个特定实施方案中，Ar1被一或二个R3基团取代，它们中的一个优选位于苯环上的对位。
因此，Ar1基团尤其选自苯基、4-氯苯基和3，4-二氯苯基。
优选地，Ar1或Ar1-X位于苯环E上的邻位。
最优选地，通过本发明的方法制备的亚砜是以下化合物，其中：
-式(Ia)的亚砜，其中Ar1是在环E上的邻位上的4-氯苯基，R2是H，Y是CH2，R1是-C(＝O)NH2，称为(-)或(+)-2-[2-(4-氯苯基)苄基]亚磺酰基乙酰胺；
-式(Ia)的亚砜，其中Ar1是在环E的邻位上的苯基，R2是H，Y是CH2，R1是-C(＝O)NH2，称为(-)或(+)2-[([1，1’-联苯]-2-基甲基)亚磺酰基]乙酰胺；
-式(Ib)的亚砜，其中Ar1是3，4-二氯苯基，X是O，Ar1-X-基团在环E上的邻位，R2是H，Y是CH2，R1是-C(＝O)NH2，称为(-)或(+)2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-苄基]亚磺酰基乙酰胺，
以及它们的相应的酸(R1＝CO2H)和酯(R1＝CO2R11)。
步骤a)
氧化反应在有机溶剂中进行。令人惊奇的是，根据本发明，该溶剂不是氧化对映选择性所必需的。该溶剂因此可以根据适合的条件从工业的角度和环境考虑来选择。适合的有机溶剂尤其是甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮和二氯甲烷，并且可以很容易由本领域技术人员来确定。从环境的角度出发，非氯化溶剂是优选的。在这方面，乙酸乙酯和甲苯是特别优选的。
金属手性配体络合物的制备
金属手性配体络合物由手性配体和金属化合物制备。
所述金属化合物优选是钛、锆、钒或锰化合物，更优选是钛化合物。
因此，优选的金属手性配体络合物尤其是钛、锆、钒或锰手性配体络合物，更优选钛手性配体络合物。
所述钛化合物通常是钛(IV)化合物，优选烷氧基钛(IV)，例如尤其异丙醇钛(IV)或丙醇钛(IV)。
所述手性配体是能够与钛化合物反应的手性化合物。此类化合物优先选自羟基取代的化合物，优选具有一个以上的羟基。因此，手性配体优选是手性醇，例如C2-对称手性二醇或C3-对称手性三醇。该手性醇可以是支化或非支化烷基醇，或芳族醇。
优选的手性配体是联萘酚(binaphtol)、扁桃酸、氢化苯偶姻、酒石酸的酯，例如(+)-L-酒石酸二烷基酯或(-)-D-酒石酸二烷基酯，优选(+)-L-酒石酸二(C1-C4)烷基酯或(-)-D-酒石酸二(C1-C4)烷基酯，尤其(+)-L-酒石酸二甲酯或(-)-D-酒石酸二甲酯，(+)-L-酒石酸二乙酯或(-)-D-酒石酸二乙酯，(+)-L-酒石酸二异丙酯或(-)-D-酒石酸二异丙酯，(+)-L-酒石酸二丁酯或(-)-D-酒石酸二丁酯以及(+)-L-酒石酸二叔丁酯或(-)-D-酒石酸二叔丁酯。尤其优选的是(+)-L-酒石酸二乙酯或(-)-D-酒石酸二乙酯。
优选的手性配体还包括C3-对称三烷醇胺，尤其式(1)的三烷醇胺：
Figure A20068000820700341
其中R是低级烷基或芳基，例如甲基、叔丁基和苯基。
优选的手性配体还包括通式(2a)或(2b)的席夫碱：
Figure A20068000820700342
其中R是相同的，表示低级烷基或芳基，例如甲基或苯基，或连在一起形成环烃基，如环己基；R′是低级烷基或烷氧基；
Figure A20068000820700343
其中R是低级烷基或NO2；
R′是低级烷基或烷氧基。
这些席夫碱可以与金属形成手性配体络合物，称为手性(沙仑(salen))-金属络合物。
优选的金属手性配体络合物的实例是C2-对称二醇或C3-对称三烷醇胺钛(IV)络合物，C3-对称三烷醇胺锆(IV)络合物，手性(沙仑)锰(III)络合物，手性(沙仑)钒(IV)络合物，尤其在Fernandez等人，Chem.Rev.2003；103(9)：3651-3706中公开的那些。
尤其优选的金属手性配体络合物是钛手性二醇络合物，最优选酒石酸二乙酯钛(IV)络合物。
金属手性配体络合物的化学计量可以改变，并且对于本发明来说不是关键的。
尤其，手性配体相对于金属化合物的比率可以从1变化到4当量，优选2当量。
根据本发明的一个优选方面，金属手性络合物的制备进一步包括水。事实上，已经发现，水在金属手性配体络合物中的存在进一步改进了反应的对映选择性。
在金属手性配体络合物中包含的水量相对于钛化合物可以从0.1变化到1当量。在一个特别优选的实施方案中，水的量为相对于金属化合物从0.4到0.8当量。
因此，不必要预干燥反应剂。根据另一个特定实施方案，仅来源于反应剂残留水分的存在于反应混合物中的水就可以足够。
在所述方法中使用的金属手性配体络合物的量不是关键的。然而，已经发现，使用相对于前手性硫醚的低于0.50当量，尤其0.05-0.30当量，最优选0.1-0.30当量是有利的。令人惊奇的是，即使在本发明的方法中使用极低量的络合物，例如0.05当量，也获得了优异的结果。
金属手性配体络合物可以在前手性硫醚的存在下或在前手性硫醚加入到反应容器内之前制备。
根据一个优选的实施方案，金属手性配体络合物在前手性硫醚的存在下制备，即，将前手性硫醚加入到反应容器内，之后引入用于制备手性络合物的组分。
形成金属手性配体络合物的反应时间取决于温度。
实际上，已经发现，金属手性配体络合物的反应动力学似乎取决于偶联温度和反应时间。因此，温度越高，反应时间越短。相反，温度越低，反应时间越长。
例如，在升高的温度下(这里使用的“升高的温度”是指20-70℃，优选大约40-60℃，最优选大约50-55℃的温度)，低于2小时通常足以形成金属手性配体络合物。例如，在55℃下，金属手性配体络合物可以在大约50分钟内形成。在较低温度下，例如在25℃下，金属手性配体络合物可以在大约24小时内形成。
碱的引入
本发明的不对称氧化在碱的存在下进行。
实际上，当在氧化过程中存在碱时，反应的对映选择性令人惊讶地得到提高。因此可以观察到大于99％的对映选择性。碱的引入顺序不是关键的，前提是它在氧化剂之前添加。该碱可以在前手性硫醚之前或之后，优选在形成金属手性配体络合物之后引入。
优选地，该碱在形成金属手性配体络合物之后以及在添加前手性硫醚之后引入。
在另一个优选实施方案中，在添加氧化剂之前，该碱与金属手性配体络合物和前手性硫醚接触几分钟，优选至少3分钟，以便提高对映选择性。
根据本发明的一个优选实施方案，该碱在进行氧化反应的温度(下文称为“氧化温度”)下引入。
该碱应在反应混合物中可溶。优选地，它是有机碱，例如胺。尤其适合的碱是胺，优选叔胺，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二甲基乙醇胺、三乙醇胺，最优选N，N-二异丙基乙胺和三乙胺。
加入到反应混合物中的碱量不应超过一定值，因为它可以影响反应的对映选择性。尤其，相对于前手性硫醚的低于2当量，尤其0.5当量的量，特别是0.01-2当量，优选0.05-0.5当量，最优选0.1-0.3当量，已经证明是有利的。
氢化
令人惊讶的是，该方法不需要极低温度例如-20℃，而Kagan及其同事认为这是获得良好的对映选择性所必需的。该特征是特别有意义的，因为这种低温导致了长反应时间。
然而，应该选择该温度以避免反应剂的分解和过长的反应时间。
在一个优选实施方案中，氧化剂与硫醚、金属手性配体络合物和碱在0-60℃、优选15-40℃的温度下，更优选在室温下(即大约20-25℃)接触。
适合于不对称氧化的氧化剂可以是氢过氧化物，优选过氧化氢，叔丁基氢过氧化物或氢过氧化枯烯，最优选氢过氧化枯烯。
让该氧化剂与其它反应剂接触达足以获得令人满意的转化率的时间，但不是太长，以便不影响所获得的产物的纯度和对映选择性。
在一个优选实施方案中，氧化剂与其它反应剂接触大约30分钟到3小时。
氧化剂的量对于反应的对映选择性来说不是关键的。然而，过量的氧化剂由于有利于形成砜而可能影响所得产物的纯度。
相对于硫化酰胺的量，氧化剂的量低于2当量一般是优选的，特别优选的量是0.8-1.2当量，更优选1.0当量。
步骤b)
氧化反应过程中形成的亚砜可以根据常规工序分离。
因此，如文献中所述，该反应混合物可以用水或氢氧化钠水溶液处理，这导致了含金属盐的凝胶的形成。该凝胶可以被滤除，用有机溶剂彻底清洗。滤液可以用有机溶剂萃取。它还可以在有机溶剂或水性溶剂中结晶，获得所需的对映体。
根据本发明的一个有利的方面，所得亚砜形成了沉淀，该沉淀可以通过过滤直接分离，任选地用水或有机溶剂如乙酸乙酯、甲苯、乙醇、二氯甲烷清洗。有利地，该沉淀是结晶的和高纯的形式。因此，有利的是，该方法避免了麻烦的上述后续处理。
步骤c)
根据一个优选实施方案，该方法进一步包括对步骤b)中获得的分离产物进行结晶的步骤c)。
这种结晶步骤可用于改进分离产物的纯度和/或产生所需的多晶型物和/或改进目标对映体的对映体过量和/或获得具有特定粒度的批量。
结晶可以在任选地与水混合的有机溶剂中进行。适合的有机溶剂尤其是醇、酮、酯、醚、氯化溶剂、极性非质子溶剂和它们的混合物，或与水的混合物。
醇的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、2-甲基-1-丁醇、苄醇。
在氯化溶剂中，可以提到二氯甲烷。
对于酮，可以提到丙酮、甲基乙基酮、2-戊酮、环己酮。
对于醚，可以提到四氢呋喃、二烷。
其它适合的溶剂可以很容易由本领域技术人员来确定。
令人惊奇地发现，水在结晶溶剂中的存在使得可以达到增高的对映体过量和纯度。另外，采用有机溶剂/水混合物的结晶步骤有利地允许减少该方法中采用的有机溶剂的量。
因此，优选的结晶溶剂是醇类溶剂，有机溶剂与水的混合物，更优选是有机溶剂与水的混合物，最优选是与至多40％水混合的有机溶剂。尤其优选的是有机溶剂与至多25％水的混合物。
如果需要，步骤b)中获得的产物还可以进一步进行对映体富集。这些方法是本领域中已知的，尤其包括优先结晶。
因此，在本发明的一个特定实施方案中，该方法进一步包括用于改进对映体过量的优先结晶步骤。
法国专利申请WO2004/060858公开了通过(±)莫达非尼酸的优先结晶进行旋光拆分的这种方法。
有利地，以至少80％，更优选至少95％，最优选至少99％(尤其在步骤b)结束时)的对映体过量获得了式(I)的亚砜化合物。
所得对映体可以进一步加工，以生产具有特定粒度的批料。诸如研磨、筛分、微粉化、粉碎、重力或密度分离之类的常规方法是本领域技术人员已知的。
其中R1是-C(＝O)OR11(酸或酯)的式(I)或(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的亚砜化合物的对映体可以转化为它们相应的酰胺，即，其中R1为-C(＝O)NH2的式(I)或(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的亚砜化合物。
通过以上方法获得的芳基甲烷亚磺酰基乙酸或其酯的对映体可以进一步转化为相应的酰胺，即，芳基甲烷亚磺酰基乙酰胺对映体。
因此，根据一个特定实施方案，芳基甲烷亚磺酰基乙酸对映体的酯可以通过酰胺化反应(尤其与氨)转化为相应的芳基甲烷亚磺酰基乙酰胺对映体。
因此，芳基甲烷亚磺酰基乙酸可以通过以下方法转化为芳基甲烷亚磺酰基乙酰胺：
-通过任何适合的方法酯化羧酸官能团，例如通过在硫酸二甲酯的存在下与低级烷基醇反应。所得相应的酯然后可以通过如下方法来转化
-用任何适合的方法对所得酯进行酰胺化，尤其在氨的存在下。
这些方法尤其公开在US专利No.4,927,855(关于莫达非尼)中。
根据另一个特定实施方案，其中R1是CN的式(I)或(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的亚砜化合物的对映体可以转化为它们相应的酰胺，即，其中R1为-C(＝O)NH2的式(I)或(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的亚砜化合物。
该转化可以通过本领域已知的任何适当方法来实现。这些适合的方法的实例尤其是腈基的氧化或水解，例如通过用过氧化物的催化相转移，或通过用适合的无机碱或酸在温和的实验条件下碱或酸水解。
因此，所需芳基甲烷亚磺酰基乙酰胺的对映体可以由适当的芳基甲烷亚磺酰基乙腈对映体制备，例如通过用过氧化氢在酸式硫酸四丁基铵在碱性条件下氧化，或通过直接碱或酸水解。
根据另一个实施方案，本发明的方法采用式(II)或(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的硫醚，其中R1为-C(＝O)NHOH，它们可以按照本领域已知的任何适合方法，尤其US4,098,824中披露的方法来制备。
根据另一个实施方案，本发明的方法采用式(II)或(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的硫醚，其中R1为-C(＝O)NH2.
Figure A20068000820700402
式(II)或(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的硫醚可以通过本领域已知的任何适合方法来制备。
实施例
材料和方法
对于每一种硫醚，必须根据本领域已知的适当色谱方法设定用于测定对映体过量或化学纯度的实验条件。
所开发的方法的实例如下所示：
对映体过量的测定
对映体过量值给出了所获得的每一种对映体的相对量的指标。该值被定义为两种对映体的相对百分率之间的差。
例如，所获得的亚砜的对映体组成通过手性高效液相色谱法(HPLC)在以下条件下测定：
柱子：AGP(150×4.0mm；5μm)
烘箱温度：25℃
流速：0.8ml/min
波长：DADλ＝230nm
举例如下：
-洗脱剂：乙酸铵5mM/无水乙醇(82.5/17.5v/v)
(+)和(-)2-[2-(4-氯苯基)苄基]亚磺酰基乙酰胺的保留时间分别为4.4分钟和6.8分钟。
-洗脱剂：乙酸铵20mM pH5(乙酸浓度)+7.5％正丙醇
2-[2-(4-氯苯基)苄基]亚磺酰基乙酸的对映体的保留时间分别为6.8分钟和9.7分钟。
或者，
柱子：chiralcel AD-H(150×4.6mm；5μm)
烘箱温度：25℃
洗脱剂：正庚烷/无水乙醇70/30(v/v)
流速：1.0ml/min
波长：DADλ＝220nm
举例如下：
2-[2-(4-氯苯基)苄基]亚磺酰基乙酸甲酯对映体的保留时间分别为7.2分钟和9.2分钟，
或者，
柱子：AGP-Chiral(150×4mm；5μm)
烘箱温度：30℃
洗脱剂：0.5％(v/v)戊-1-醇/乙酸铵20mM
流速：0.8ml/min
波长：DADλ＝230nm
举例如下：
(+)和(-)2-[([1，1’-联苯]-2-基甲基)亚磺酰基]乙酰胺对映体的保留时间分别为6.8分钟和8.1分钟。
实施例中化学纯度的测定
实施例中的纯度值被定义为分离后获得的对映体的量与存在的产物的总量的比率。所测定的研究杂质主要是未改变的母体化合物(前手性硫醚)和在该方法过程中由过度氧化产生的砜，潜在的降解产物，前手性硫醚的合成的中间体。
例如，所获得的亚砜的纯度通过高效液相色谱法(HPLC)在以下条件下测定：
柱子：Zorbax Eclipse XDB C8(150×4.6mm；5μm)
烘箱温度：25℃
洗脱剂：A＝水+0.1％三氟乙酸
        B＝乙腈+0.1％三氟乙酸
        90％A到100％B的梯度，20分钟内
流速：1ml/min
波长：DADλ＝220nm
举例来说：
-2-[2-(4-氯苯基)苄基]亚磺酰基]乙酸的保留时间：11.0分钟。
-2-[2-(4-氯苯基)苄基]磺酰基]乙酸的保留时间：12.5分钟。
-2-[2-(4-氯苯基)苄基]硫烷基]乙酸的保留时间：14.4分钟。
或
-2-[2-(4-氯苯基)苄基]亚磺酰基]乙酰胺的保留时间：10.0分钟。
-2-[2-(4-氯苯基)苄基]磺酰基]乙酰胺的保留时间：11.6分钟。
-2-[2-(4-氯苯基)苄基]硫烷基]乙酰胺的保留时间：12.9分钟。
或
-2-[2-(4-氯苯基)苄基]亚磺酰基]乙酸甲酯的保留时间：12.8分钟。
-2-[2-(4-氯苯基)苄基]磺酰基]乙酸甲酯的保留时间：14.5分钟。
-2-[2-(4-氯苯基)苄基]硫烷基]乙酸甲酯的保留时间：16.9分钟。
实施例1
(-)-2-[2-(4-氯苯基)苄基]亚磺酰基乙酰胺的不对称合成
将(S，S)-(-)-酒石酸二乙酯(2.47g；0.012mol；0.4eq.)在溶剂(3.5vol.vs硫代乙酰胺)中的溶液引入到含有6.5vol(vs乙酰胺)相同溶剂的具有叶轮的反应器内。将该溶液搅拌并加热到50℃，之后添加0.2当量的四异丙醇钛(IV)(1.71g；1.77mL；0.006mol；0.2eq)和水(足量(QSP)至在混合物中达到0.095eq.)，保持在50℃下搅拌1小时。在这些条件下，所得手性钛络合物具有2/1/0.475的DET/Ti(OiPr)4/H2O的化学计量，对应于关于硫代乙酰胺的0.2eq.。在50℃下搅拌1小时后，添加1.0eq.(8.75g；0.03mol)的2-[2-(4-氯苯基)苄基]硫烷基乙酰胺，接触30分钟。在冷却到20℃后，在不到5分钟内依次添加0.2eq.(0.61g；0.84mL；0.006mol)三乙胺，大约10分钟后，添加1.0eq(4.57g；5.0mL；0.03mol)的氢过氧化枯烯。
接触适当时间之后，通过过滤来分离所形成的沉淀，清洗以及在真空下干燥。
如表1中所报道的，在各种溶剂中进行实验，实验条件与以上一般工序相同。
表1
  编号   溶剂   E.e.(％)   纯度(％)   收率(％)
  1   乙酸乙酯   85   -   85.1
  2   二氯甲烷   86.7   -   77.7
  3   乙腈   98.1   -   72.6
  4   四氢呋喃   96.1   97.4+0.9％砜，+0.6％硫烷   56.9
E.e.＝对映体过量
在两种实验中，以高对映选择性(E.e.等于或优于85％)获得了亚砜酰胺。在上述实验条件下，采用四氢呋喃作为溶剂，获得了高纯度(纯度等于或优于97.4％)。
实施例2：处理反应混合物以获得所需对映体
当在反应混合物中观测到沉淀时，提高搅拌速率。在适当的沉淀时期之后，将沉淀过滤，清洗，在真空和约30℃下干燥。
在没有沉淀的情况下，采用适当的HPLC方法记录随时间而变的氧化反应和对映选择性的动力学。反应期结束时，使用本领域公知的分离技术(例如，液-液萃取，盐形成技术...)来萃取反应终产物。
举例如下：
2-[2-(4-氯苯基)苄基]硫烷基乙酸的不对称氧化没有形成直接沉淀。反应结束时，混合物用碳酸钾水溶液(0.6M)萃取。水性层用乙酸乙酯清洗，用HCl(4N)酸化。将所得沉淀过滤，用水清洗，在真空和35℃下干燥。
实施例3
(-)或(+)2-[([1，1’-联苯]-2-基甲基)亚磺酰基]乙酰胺的不对称 合成
在室温、搅拌下，将酒石酸二乙酯[(S，S)-(-)DET]或[(R，R)-(+)DET](2.47g；0.012mol；0.4eq)在乙酸乙酯(27mL)中的溶液加入到2-[([1，1’-联苯]-2-基甲基)硫烷基]乙酰胺(7.70g；0.03mol；1.0eq)在乙酸乙酯(50mL)中的悬浮液中。在搅拌下将该混合物在油浴中加热到50℃，直到完全溶解为止。然后，依次添加0.2当量的四异丙醇钛(IV)(1.71g；1.77mL；0.006mol；0.02eq.)和水(26μL，计及存在于已引入的试剂和溶剂中的水的总和)。在这些条件下，所得手性钛络合物具有2/1/0.5的DET/Ti(OiPr)4/H2O的化学计量，对应于关于所述硫代乙酰胺的0.2当量。保持在50℃下搅拌至少50分钟。
将该混合物冷却到室温(21-23℃)，依次添加三乙胺(0.61g；0.83mL；0.006mol；0.2eq.)和氢过氧化枯烯(4.56g；5.0mL；0.03mol；1.0eq.)。
在搅拌下接触约2小时后，过滤分离所形成的沉淀，用乙酸乙酯清洗。真空下干燥2天后，分别以92.8％和94％的收率获得了取决于手性配体的(-)或(+)-2-[([1，1’-联苯]-2-基甲基)亚磺酰基]乙酰胺。
所获得的结果在表2中报告。
表2
  编号   手性配体   E.e.(％)   纯度(％)   收率(％)
  1   (S，S)-(-)-酒石酸二乙酯   94.0   97.3   92.8
  2   (R，R)-(+)-酒石酸二乙酯   96   98.0   94
E.e.＝对映体过量
在所述实验条件下，使用(S，S)-(-)-酒石酸二乙酯或(R，R)-(+)-酒石酸二乙酯作为手性配体时，以高对映选择性(优于或等于94％)、高纯度(优于或等于97.3％)和高收率(优于或等于92.8％)选择性地获得了两种对映体。
实施例4
(-)或(+)2-[2-(3，4-二氯苯氧基)苄基]亚磺酰基乙酰胺的不对称 合成
工序1
将2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-苄基]硫烷基乙酰胺(12g；0.035mol；1.0eq)在溶剂(70mL)中的溶液加热到40℃，直到完全溶解，再添加酒石酸二乙酯(2.89g；0.014mol；0.4eq.)在同一溶剂(50mL)中的溶液，在搅拌下将该混合物加热到50℃。然后，相隔10分钟依次添加0.2当量的四异丙醇钛(IV)(1.99g；2.07mL；0.007mol)和水(21.85μL，计及存在于已引入的试剂和溶剂中的水的总和，目的是在反应混合物中达到0.003mol，0.095eq.)。在这些条件下，所得手性钛络合物具有2/1/0.475的DET/Ti(OiPr)4/H2O的化学计量，对应于关于所述硫代乙酰胺起始原料的0.2当量。反应混合物保持在50℃下搅拌1小时。
将该混合物在水浴中缓慢冷却到室温(25℃)，添加三乙胺(0.707g；0.97mL；0.007mol；0.2eq)。搅拌约10分钟后，添加1.05当量的氢过氧化枯烯88％(6.35g；6.1mL；0.037mol)。
在搅拌下接触约1小时后，过滤分离所形成的沉淀，用乙酸乙酯清洗。
工序2
将酒石酸二乙酯(2.89g；0.014mol；0.4eq.)在溶剂(120mL)中的溶液加热到50℃，相隔5分钟依次添加0.2当量的四异丙醇钛(IV)(1.99g；2.07mL；0.007mol)和水(23.03μL，计及存在于已引入的试剂和溶剂中的水的总和，目的是在反应混合物中达到0.003mol，0.095eq.)。在这些条件下，所得手性钛络合物具有2/1/0.475的DET/Ti(OiPr)4/H2O的化学计量，对应于关于所述硫烷乙酰胺起始原料的0.2当量。将该反应混合物在50℃下搅拌1小时。然后，添加2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-苄基]硫烷基乙酰胺(12g；0.035mol；1.0eq)，将混合物在50℃下搅拌15分钟。
将该混合物在水浴中缓慢冷却(25-27℃)，添加0.2当量的三乙胺(0.707g；0.975mL；0.007mol)。搅拌约10分钟后，添加1.05当量的氢过氧化枯烯88％(6.39g；6.1mL；0.037mol)。所得(-)或(+)亚砜开始沉淀。在搅拌下接触约1.5小时后，过滤分离所形成的沉淀。
四个不同实验的结果在表3中报告。
表3
  编号   手性配体   试剂引入顺序   溶剂   E.e.(％)
  1   (S，S)-(-)-DET   1-硫醚2-(-)DET3-Ti(OiPr)44-H2O5-Et3N6-CHP   乙酸乙酯   72
  2   (S，S)-(-)-DET   1-(-)DET2-Ti(OiPr)43-H2O4-硫醚5-Et3N6-CHP   乙酸乙酯   79
  3   (R，R)-(+)-DET   1-(+)DET2-Ti(OiPr)43-H2O4-硫醚5-Et3N6-CHP   甲苯   74
  4   (R，R)-(+)-DET   1-硫醚2-(+)DET3-Ti(OiPr)44-H2O5-Et3N6-CHP   乙酸乙酯   79
E.e.＝对映体过量；DET＝酒石酸二乙酯；Et3N＝三乙胺；CHP＝氢过氧化枯烯
试剂引入顺序和所使用的溶剂或手性配体仅轻微影响所研究的硫化酰胺的不对称氧化的对映选择性(72-79％)，只要在氧化剂之前添加三乙胺。
附加的在乙酸乙酯中的结晶步骤以＞98％对映体过量和＞至99.5％化学纯度获得了(-)或(+)2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-苄基]亚磺酰基乙酰胺。
实施例5
实施例5对应于任选的再加工过程的实例，它可以应用于由不对称氧化和过滤分离所获得的结晶终产物，以便通过去除杂质如初始前手性硫醚和/或砜而获得目标对映体的对映体富集形式和/或获得更高的纯度。
将对映体富集的(-)-2-[2-(4-氯苯基)苄基]亚磺酰基乙酰胺(3.0g；0.010mol)和溶剂(5倍体积)的悬浮液在搅拌下回流。如果亚磺酰基乙酰胺溶解不完全，添加适量的溶剂以溶解该起始原料。搅拌30分钟后，将溶液冷却到室温(25℃)，然后在15℃的水浴中保持5分钟。在真空下过滤沉淀，用冷溶剂清洗，在真空和30℃下干燥。结果在表4和5中报告。
表4
  编号   溶剂   初始E.e.(％)   最终E.e.(％)   收率(％)
  1   EtOH/H2O 95/5(10Vol)   96.0   99.0   68.0
  2   EtOH/H2O 95/5(8Vol)   96.0   99.3   75.2
表5
  编号   初始   最终
  纯度(％)   硫化酰胺(Sulphideamide)(％)   砜酰胺(Sulphoneamide)(％)   纯度(％)   硫化酰胺(％)   砜酰胺(％)
  1   97.1   0.6   0.9   98.3   0.2   0.9
  2   97.1   0.6   0.9   98.4   0.15   0.9
在上述实验条件下，结晶步骤提高了所得亚砜的纯度水平，并将初始存在的硫化酰胺的百分率降低大约70％。

Claims (40)

1.制备作为单一对映体或对映体富集形式的式(I)的亚砜化合物的方法：
Figure A2006800082070002C1
其中：
Ar是：
Figure A2006800082070002C2
其中：
U、V和W独立地选自键、CH2、CR23R24、O、S(O)y、NR11、C(＝O)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
环A、B和C任选被1至3个选自下列的基团取代：H、F、Cl、Br、I、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、3-7元杂环烃基、苯基、5或6元杂芳基、芳烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24和NR21C(＝S)R22；
环D任选被一个选自C1-C6烷基、苯基和5-10元杂芳基中的基团所取代；
X是键、O、NR11、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)NR21、NR21C(＝O)、S(O)2、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21＝CR21、C≡C；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、C(＝O)R16、CO2R16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18和NR15C(＝S)R16；
或者，两个R2基团可以结合，形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或亚丙基二氧基；
Ar1是任选被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
任选被0-5个R3取代的C5-C10环烯基；
任选被0-5个R3取代的C5-C10元杂芳基；
其中所述杂芳基包括1、2或3个选自N、O、S或Se中的杂原子；
其中R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、3-7元杂环烃基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳烷基、C(＝O)R16、CO2R16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16和NR15S(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可以结合，形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或亚丙基二氧基；
Y是C1-C6亚烷基；
R1选自CN、C(＝O)R14、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR22、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)R11、OC(＝O)NR12R13、NR12R13、NR21NR12R13、NR21C(＝O)R14、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21S(O)2NR12R13；
R11在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烃基、C6-C10芳基、芳烷基；其中所述烷基、芳基、芳烷基任选被一至三个R20基团所取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基和NR23R24、或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成3-7元杂环；
其中所述烷基、芳基和杂环任选被一至三个R20基团所取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳烷基；其中所述烷基、芳基和芳烷基任选被一至三个R20基团所取代；
R15在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基；
R16在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述烷基和芳基任选被一至三个R20基团取代；
R17和R18在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R17和R18与它们所连接的氮一起形成3-7元杂环；
其中所述烷基、芳基和杂环任选被一至二个氧代基团取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选被一至三个OH取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基、3-7元杂环烃基、被零至一个OR25取代的苯基、5或6元杂芳基、芳烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22和OC(＝O)NR23R24；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH和C6-C10芳基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起形成任选被一至三个氧代基团取代的3-7元杂环；
R25在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
x是1、2、3或4；
y是0、1或2；
所述方法包括下列步骤：
a)让式(II)的前手性硫醚：
其中Ar、Y和R1如以上所定义，
与金属手性配体络合物、碱和氧化剂在有机溶剂中接触；和任选地
b)分离所获得的式(I)的亚砜。
2.根据权利要求1所述的方法，其中Y是CH2或CH2CH2。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R1是CN、C(＝O)R14、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR22和NR12R13。
4.根据权利要求3所述的方法，其中R1是CN、CO2R11、C(＝O)NH2或C(＝O)NHOH。
5.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中Ar是：
Figure A2006800082070005C1
6.根据权利要求5所述的方法，其中X是键、O、S(O)2、NH、OCH2、CH2O、CH2NH、NHCH、C(＝O)NH、NHC(＝O)、S(O)2NH、NHS(O)2、CH2CH2、CH＝CH、C≡C。
7.根据权利要求6所述的方法，其中X是键、O、S(O)2、NH、OCH2、CH2NH、S(O)2NH。
8.根据权利要求1至7任一项所述的方法，其中Ar1是苯基或选自吩噻基、嘧啶基、喹啉基、异唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异吲哚基、吡咯基和2-苯并[1，4]二氧杂环己烯的5至14元杂芳基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中R3选自F、Cl、Br、I。
10.根据权利要求1至9任一项所述的方法，其中R2是H。
11.根据权利要求1至10所述的方法，其中所述金属手性配体络合物是钛、锆、锰或钒手性配体络合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述金属手性配体络合物是钛手性配体络合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述金属手性配体是钛酒石酸二烷基酯络合物。
14.根据权利要求1至13所述的方法，其中所述金属手性络合物由金属化合物、手性配体和水制备。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述金属手性配体络合物用相对于所述金属化合物的0.1-1当量的水制备。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述金属手性配体络合物用相对于所述金属化合物的0.4-0.8当量的水制备。
17.根据权利要求1至16所述的方法，其中所述碱是叔胺。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述叔胺为二异丙基乙胺或三乙胺。
19.根据权利要求1至18所述的方法，其中步骤a)在相对于所述硫醚的0.01-2当量、优选0.05-0.5当量的碱的存在下进行。
20.根据权利要求19所述的方法，其中步骤a)在相对于所述硫醚的0.05-0.5当量的碱的存在下进行。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中步骤a)在0.1-0.3当量的碱的存在下进行。
22.根据权利要求1至19或20所述的方法，其中步骤a)在相对于所述硫醚的0.05-0.5当量的金属手性配体络合物的存在下进行。
23.根据权利要求22所述的方法，其中步骤a)在0.1-0.3当量的金属手性配体络合物的存在下进行。
24.根据权利要求1至23所述的方法，其中所述金属手性配体络合物在20-70℃的温度下制备。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述金属手性配体络合物在40-60℃的温度下制备。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述金属手性配体络合物在50-55℃的温度下制备。
27.根据权利要求1至26所述的方法，其中将所述氧化剂与所述硫醚、金属手性配体络合物和碱在0-60℃的温度下接触。
28.根据权利要求27所述的方法，其中将所述氧化剂与所述硫醚、金属手性配体络合物和碱在室温下接触。
29.根据权利要求1至28所述的方法，其中所述氧化剂是过氧化氢、叔丁基氢过氧化物和氢过氧化枯烯。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述氧化剂是氢过氧化枯烯。
31.根据权利要求1至30所述的方法，其中将所得亚砜直接通过过滤分离。
32.根据权利要求1至31所述的方法，其中所述方法进一步包括将步骤b)中所得产物结晶的步骤。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述结晶在有机溶剂与水的混合物中进行。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述有机溶剂为醇。
35.根据权利要求33所述的方法，其中水占该混合物的至多40体积％。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述结晶是优先结晶。
37.根据权利要求1至36所述的方法，其中所述式(I)的亚砜化合物以至少80％的对映体过量获得。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述对映体过量是至少95％。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述对映体过量为至少99％。
40.式(I)的亚砜化合物，选自：
-(-)或(+)-2-[2-(4-氯苯基)苄基]亚磺酰基乙酰胺；
-(-)或(+)2-[([1，1’-联苯]-2-基甲基)亚磺酰基]乙酰胺；
-(-)或(+)2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-苄基]亚磺酰基乙酰胺。
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