KR20070111555A - 본 발명의 비대칭 산화 분야에 의한 티오-치환된아릴메탄설피닐 유도체의 단일 거울상 이성질체의 거울상선택적인 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은: a) 화학식 (Ⅱ)의 프로-키랄 설파이드와 금속 키랄 착물, 염기 및 산화제를 유기 용매중에서 접촉시키는 단계; 및 임의로 b) Ar, Y, R1이 청구항 제1항에 정의된 바와 같은 경우에, 얻어지는 화학식 (I)의 설폭시드를 분리하는 단계를 포함하는, 단일 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체 농축 형태로서 화학식 (I)의 설폭시드 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
거울상 이성질체, 프로-키랄 설파이드, 설폭시드

Description

본 발명의 비대칭 산화 분야에 의한 티오-치환된 아릴메탄설피닐 유도체의 단일 거울상 이성질체의 거울상 선택적인 합성 방법 {Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives by asymmetric oxidation field of the invention}
본 발명은 아릴메탄설피닐 유도체의 단일 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체 농축된 형태의 거울상 선택적인 합성방법에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 화합물은 모다피닐의 생물학적 및 화학적 유사체와 관련된 합성 아릴메탄설피닐 유도체이다. 각성 촉진활성을 갖는 합성 아세트아미드, 또한 2-(벤즈하이드릴설피닐)아세트아미드 또는 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드로 알려진, 모다피닐 C15H15NO2S이 프랑스 특허 제 78 05 510호 및 미국특허 제 4,177,290호("'290특허")에 개시되었다. 이러한 모든 분자는 일반적으로 그 구조에서 황 원자에 입체 중심을 공유하며 이에 따라 한쌍의 거울상 이성질체로서 존재한다. 모든 거울상 이성질체가 상이한 입체화학적으로 의존하는 신진대사 및 효소 억제를 나타낼 수 있다. 신규한 입체 이성질체 약물의 개발과 관련한, FDA 및 등록기 관 정책 보고로 인해, 약학적으로 관심이 있는 키랄 설폭시드의 모든 거울상 이성질체를 합성하고 그 생물학적 활성을 측정할 필요가 있다. 곧 높은 거울상 이성질체 순도를 갖는 키랄 설폭시드의 합성이 중요하게 될 것이다.
거울상 이성질체는 산 라세미 화합물의 염 형성을 수반하는 키랄 분해능 방법에 의해 제조될 수 있다. 결과 부분입체이성질체는 분리되고 가수분해 또는 결합 절단에 의해 광학적으로 순수한 거울상 이성질체로 변환되어야 한다. 일반적으로, 이러한 방법은 시간 소비적인 것이다. 예로서, 이러한 방법은 모다피닐 거울상 이성질체에 적용되었다(미국특허 제 4,927,855호). 모다핀산의 좌선성 이성질체가 라세믹 모다핀산으로부터 약 21%의 매우 낮은 수득율로 얻어졌으며, 원하는 아미드 모다피닐의 단일 거울상 이성질체를 얻기 전에, 에스테르화 및 아미드화 단계에 의해 추가로 처리되어야 한다.
거울상 이성질체 순수한 아릴메탄설피닐 유도체를 얻기 위한 선택적인 방법을 고려하여, 상응하는 설파이드의 화학적 산화에 의해 키랄 설폭시드의 제조하는 논문에 다양한 금속-촉매화된 거울상 선택적인(enantioselective) 산화 또는 화학량론적 전이-금속-촉진된 비대칭 반응이 개시되었다 (Kagan H. B. In "Catalytic Asymmetric Synthesis"; Ojima I., Ed. VCH: New York 1993, 203-226; Madesclaire M., Tetrahedron 1986; 42, 5459-5495; Procter D., J. Chem. Soc. PerkinTrans 1999; 641-667; Fernadez I. et al., Chem. Review 2003; 103(9): 3651-3706). 금속-촉매화된 거울상 선택적인 산화는 H2O2, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드, 큐멘 하 이드로퍼옥사이드와 같은 다양한 산화제의 존재하에서 디에틸타르트레이트, C2-대칭 디올 또는 C3-대칭 키랄 트리알칸올아민 티타늄(Ⅳ) 착물, C3-대칭 트리알칸올아민 지르코늄(Ⅳ) 착물, 키랄(살렌) 망간(Ⅲ) 착물, 키랄(살렌) 바나듐 (Ⅳ) 착물과 같은 키랄 리간드와 착화되는 금속 촉매와 관련된다. 키랄 옥사지리딘을 기초로 하는 방법이 또한 설파이드의 화학적 산화에 사용되었다.
정밀 화학제품의 비대칭 합성을 위한 일부 효소방법이 Faber K. "Biotransformations in Organic Chemistry", Springer Ed. 3rd ed. 1997에 개시되어 있으며, Fernandez I. et al (Chem. Rev. 2003; 103(9): 3651-3706)에 의해 연구되었다. 예로서, 티오에테르는 박테리아[예, Corynebacterium equi (Ohta H. et al. Agrig. Biol. Cehm. 1985; 49: 671), Rhodococcus equi (Ohta H. et al. Chem. Lett. 1989; 625)] 및 균류 [Helminthosporium sp., Moriteralla isabellina sp. (Holland HL. et al. Bioorg. Chem. 1983; 12:1)]에 의해 모두 비대칭적으로 산화될 수 있다. 다양한 종류의 아릴 알킬 티오에테르가 합성되어 우수한 ~ 매우 우수한 광학 순도를 갖는 설폭시드가 얻어졌다 [Ohta H. et al. Agrig. Biol. Chem. 1985; 49:671; Abushanab E. et al., Tetrahedron lett. 1978; 19:3415; Holland HL. et al. Can. J. Chem. 1985; 63:1118)]. 모노-옥시제나아제 및 퍼옥시다아제는 다양한 설파이드를 설폭시드로의 산화를 촉매화할 수 있는 중요한 종류이다 (Secundo S. et al. Tetrahedron: Asymmetry 1993; 4:1981). 효소 반응의 입체 화학적 결과는 설파이드 구조에 매우 의존하는 것으로 나타났다.
다른 선택적인 효소 접근법으로서, 상응하는 라세미 화합물의 리파아제-촉매화된 분해능에 의해 얻어지는, 높은 거울상 이성질체 초과(enantiomeric excess) (>98%)을 갖는 광학적으로 순수한 메틸 아릴설피닐아세테이트가 개시되었다 (Burgess K. et al. Tetrahedron Letter 1989; 30: 3633).
거울상 선택적인 산화 방법으로서, 비대칭적인 설파이드 산화 방법이 Kagan 및 공동 연구자에 의해 개발되었다 (Pitchen, P; Deshmukh, M., Dunach, E.; Kagan, H.B.; J. Am. Chem. Soc., 1984; 106, 8188-8193). 설파이드를 설폭시드로 비대칭 산화하는 이러한 방법에 있어서, 산화는 Ti(OiPr)4/(+) 또는 (-) 디에틸 타르트레이트/물 몰비율 1:2:1로부터 얻어지는 키랄 착물 1당량의 존재하에서 산화제로서 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(TBHP)를 사용하여 수행된다.
Kagan에 따른 설파이드 산화를 위한 일반적인 방법은 설파이드를 첨가하기 전에 먼저 상온에서 메틸렌 클로라이드내의 키랄 착화를 수행하는 단계를 포함한다. 그 다음, 산화 반응은 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드의 존재하에서 -20℃에서 영향을 받는다.
80-90%의 거울상 이성질체 초과(ee)를 갖는, 다양한 설파이드 특히 아릴알킬 설파이드의 광학적으로 활성인 설폭시드로의 직접 산화가 이러한 방법에 의해 이루어질 수 있다.
보다 상세하게, Kagan 및 공동 연구자는 매우 상이한 크기의 2개의 치환체를 포함하는 설파이드가 비대칭 산화에 적용되는 경우에 높은 거울상 선택성 (enantioselectivity)과 함께 설폭시드 생성물이 얻어짐을 보고하였다. 예를 들어, 아릴 메틸 설파이드를 산화에 적용하는 경우, 90% 이상의 거울상 이성질체 초과(ee)로 아릴 메틸 설폭시드를 얻을 수 있었다.
특히, 시클로프로필페닐 설폭시드는 이러한 방법에 의해 95% ee로 형성된다.
그러나, 작용화된 설파이드, 특히 에스테르 작용기를 갖는 것의 비대칭 산화는 이러한 조건하에서 중간의 거울상 선택성으로 진행됨을 발견하였다.
이에 따라, 입체 중심, 즉 황원자 상에, 메틸페닐티오아세테이트, 에틸메틸티오아세테이트 및 메틸메틸티오프로파노에이트와 같은 황원자에 근접한 에스테르 작용기를 갖는 알킬 모이어티를 포함하는 화합물이 단지 63-64% ee를 갖는 것으로 보고되었다 (H. B. Kagan, Phosphorus and Sulphur, 1986; 27, 127-132).
유사하게, 아릴기의 오르쏘 위치에 메틸 에스테르 작용기를 갖는 아릴 메틸 설파이드의 산화로 파라 치환된 화합물(ee 91%, 수득율 50%) 또는 p-톨릴 메틸 설파이드(ee 91%, 수득율 90%)와 비교하여 낮은 거울상 이성질체 초과(60%) 및 수득율(50%)이 얻어졌다 (Pitchen, P et al., J. Am. Chem. Soc., 1984; 106, 8188-8193).
따라서, 황원자 상의 치환체 크기가 다른 경우, 황원자에 근접한 에스테르 작용기의 존재는 비대칭 산화의 거울상 선택성에 강하게 영향을 미친다.
이러한 결과는 또한, 이러한 방법의 거울상 선택성이 그 구조, 특히 기질의 작용성에 강하게 의존한다. 보다 상세하게, 황에 근접한 에스테르 작용성을 갖는 설파이드의 산화는 약간의 비대칭성을 유도한다.
유사하게, 어떠한 논문에서도 황원자에 바로 연결되는 아세트아미드 또는 아세트산 부분을 갖는 물질을 다루는 거울상 선택적인 방법에 대하여 보고한 바 없다.
설파이드의 비대칭 산화를 위한 일부 조건의 변화에 의해 거울상 선택성을 개선시키고자 하는 시도가 있었다. 예를 들어, Kagan 및 공동 연구자 (Zhao, S.; Samuel O.; Kagan, H.B., Tetrahedron 1987; 43(21), 5135-5144)는 산화의 거울상 선택성이 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 대신에 큐멘 하이드로퍼옥사이드를 사용하여 증가될 수 있음을 발견하였다(ee 최대 96%). 그러나, 이러한 조건은 황원자에 근접한 에스테르, 아미드 또는 카르복시산 작용기를 갖는 설파이드의 산화 문제를 해결하지는 못한다.
이에 따라, 본 출원인은 Kagan H. B. (Organic Syntheses, John Wiley and Sons INC. ed. 1993, vol. Ⅷ, 464-467)에 의해 개시된 조건을 사용한 상기 방법을 이용하여 대부분 약 42%의 전형적인 거울상 이성질체 초과를 갖는 조질의 (-)-모다피닐을 얻었다.
H. Cotton 및 공동 연구자(Tetrahedron: Asymmetry 2000; 11, 3819-3825)들은 최근 상응하는 프로키랄 설파이드의 비대칭 산화에 의한 오메프라졸의 (S)-거울상 이성질체의 합성을 보고하였다. 오메프라졸은 또한 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]-설피닐]-1H-벤즈이미다졸은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure 112007073438804-PCT00001
오메프라졸
비대칭 산화는 (S,S)-(-)디에틸 타르트레이트[(S,S)-(-)-DET]의 존재하에서 큐멘 하이드로퍼옥사이드(CHP)와 함께 티타늄-매개 산화에 의해 수행된다. 상기 티타늄 착물은 프로키랄 설파이드의 존재하에서 및/또는 장시간 도중에 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에서 산화를 수행하여 제조되었다. >94%의 거울상 선택성은 이러한 방법에 의해 얻어졌지만, 이에 반해, Kagan의 원래 방법으로 조질 생성물이 적당한 거울상 이성질체 초과로 얻어졌다(30%).
본 발명자에 따르면, 오메프라졸에 적용된 이러한 방법의 개선된 거울상 선택성은 황에 인접한 벤즈이미다졸 또는 이미다졸 기의 존재에 연결되고, 형성된 설폭시드의 입체 화학이 결과된다. 본 발명자는 또한 비대칭 합성으로 키랄 설폭시드를 합성하는 경우, 직접적인 기(directing group)로서 이러한 종류의 작용기를 이용함을 제안하고자 한다.
따라서, 본 발명은 대략 동일한 크기의 치환체를 가지며, 비대칭 유도에 중요한 역할을 하는, 이미다졸 기를 포함하는 프로-키랄성 설파이드인 오메프라졸에 중점을 둔 것이다.
따라서, 종래기술의 단점을 극복하는 특히, 높은 수득율이 얻어지는 광학적으로 순수한 아릴메탄설피닐 유도체의 개선된 거울상 선택적인 제조방법이 요구된 다.
본 발명은 아릴메탄설피닐 유도체의 단일 거울상 이성질체의 신규한 거울상 선택적인 합성방법을 제공하고자 하며, 상기 방법으로 높은 수득율을 갖는 매우 높은 거울상 선택성이 얻어진다.
신규한 방법은 프로-키랄성 설파이드가 상응하는 설폭시드의 단일 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체 농축 형태로 비대칭 산화됨을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 고순도, 이롭게는 97-98%의 순도를 갖는 상응하는 프로-키랄 설파이드로부터 단일 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체 농축 형태(enantiomerically enriched form)로서 설폭시드의 제조방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 표현 "프로-키랄 설파이드(pro-chiral sulphide(s))"는 산화 후에 황원자 상에 입체중심이 존재하는 황원자를 나타내는 것으로 이해된다. 이에 따라, 본 명세서에서 추가의 입체 중심을 갖는 설파이드를 "프로-키랄 설파이드"라 한다.
이러한 신규한 비대칭 산화방법으로 상응하는 프로-키랄 설파이드가 작용화, 즉, 에스테르, 아미드, 카르복시산 또는 니트릴 치환체를 갖는 경우에, 상당히 높은 거울상 이성질체 초과를 갖는 화합물이 증가된다.
본 발명의 방법은 높은 수율 및 높은 거울상 이성질체 초과로 거울상 이성질체 화합물의 대량 스케일 제조에 적합한 일단계 반응 제조공정으로서 간단한 것이다.
추가의 이로움으로서, 본 발명의 방법으로 환경적으로 비독성이며 상대적으로 저비용인 촉매로서 티타늄 화합물을 소량 사용한다.
이롭게, 상기 아릴메탄설피닐 유도체는 일반적인 키랄 분해능 방법을 거치지 않고, 보다 직접적으로, 단일 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체 농축 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명은 또한 단일 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체 농축된 형태로서 아릴메탄설피닐 아세트아미드의 다양한 제조방법을 제공하는 것이다. 이롭게, 이러한 방법은 적합한 아릴알콜 또는 티올을 출발물질로서 사용하는 경우에 3단계 또는 그 이하로 제한된다.
아릴메탄설피닐 유도체 전구체, 특히 아릴메탄설피닐아세트산, 그 아미드 및 에스테르의 비대칭 산화로, 염기의 존재하에서 티타늄 키랄 착물 매개된 반응에 영향을 미쳐, 상당히 높은, 최대 96% 이상의 거울상 선택성을 얻을 수 있음을 발견하였다.
일 구현에 있어서, 본 발명은
a) 다음 화학식 (Ⅱ)의 프로-키랄 설파이드를
Figure 112007073438804-PCT00002
금속 키랄 리간드 착물, 염기 및 산화제와 유기 용매중에서 접촉시키는 단계(이때, 상기 Ar, Y 및 R1은 다음과 같이 정의된다); 및 임의로
b) 얻어진 화학식 (I)의 설폭시드를 분리하는 단계를 포함하는,
단일 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체 농축된 형태로, 다음 화학식 (I)을 갖는 설폭시드의 제조방법에 관한 것이며:
Figure 112007073438804-PCT00003
이때 상기 식에서:
Ar은:
Figure 112007073438804-PCT00004
이며;
상기 식에서:
U,V 및 W는 결합, CH2, CR23R24, O, S(O)y, NR11, C(=O), CHOH, CHOR14, C=NOR14, 또는 C=NNR12R13으로부터 독립적으로 선택되며;
고리 A, B 및 C는 H, F, Cl, Br, I, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7시클로알킬, 3-7원 헤테로 시클로알킬, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 아릴알킬, C(=O)R22, CO2R22, OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, NR21C=(O)R22, NR21CO2R22, OC(=O)NR23R24 및 NR21(C=S)R22로부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며;
고리 D는 C1-C6알킬, 페닐 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나의 그룹으로 임의로 치환되며;
X는 결합, O, NR11, OC(R22)2, C(R22)2O, C(R22)2NR21, NR21C(R22)2, C(=O)NR21, NR21C(=O), S(O)2NR22, NR22S(O)2, C(R22)2C(R22)2, CR21=CR21, C≡C이며;
R2는 H, F, Cl, Br, I, OR16, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 알키닐, C(=O)R16, CO2R16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18 및 NR15C(=S)R16으로부터 선택되며;
선택적으로, 두개의 R2기는 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 또는 프로필렌디옥시기를 형성하기 위해 결합될 수 있으며;
Ar1은 0-5개의 R3에 의해 임의로 치환된 C6-C10아릴이며;
C5-C10 시클로알케닐은 0-5개의 R3로 임의로 치환되며;
C5-C10원 헤테로아릴기는 임의로 0-5개의 R3로 임의로 치환되며;
이때, 상기 헤테로아릴은 N, O, S 또는 Se로부터 선택되는 1, 2, 또 는 3개의 헤테로원자를 포함하며:
여기서:
R3는 H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, C7-C10 아릴알킬, C(=O)R16, CO2R16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16 및 NR15S(=O)2R16로부터 선택되며;
선택적으로, 두개의 R3기는 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 또는 프로필렌디옥시기를 형성하기 위해 결합될 수 있으며;
Y는 C1-C6 알킬렌이며;
R1은 CN, C(=O)R14, CO2R11, C(=O)NR12R13, C(=O)NR21OR22, C(=NR11)NR12R13, OC(=O)R11, OC(=O)NR12R13, NR12R13, NR21NR12R13, NR21C(=O)R14, NR21C(=O)NR12R13, NR21S(O)2R11, NR21S(O)2NR12R13으로부터 선택되며;
각각의 R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 이때 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬기는 1 내지 3개의 R20기로 임의로 치환되며;
각각의 R12 및 R13은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 NR23R24로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R12 및 R13은 질소와 함께 연결되어 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 이때 상기 알킬 및 아릴기 및 헤테로시클릭 고리는 임의로 1 내지 3개의 R20기로 치환되며;
각각의 R14는 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 및 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 이때 상기 알킬, 아릴 및 아릴알킬기는 임의로 치환되며;
각각의 R15는 H, C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R16은 H, C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택되며; 이때 상기 알킬 및 아릴기는 1 내지 3개의 R20기로 임의로 치환되며;
각각의 R17 및 R18은 H, C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R17 및 R18은 질소와 함께 부착되어 3-7원 헤테로시클릭고리를 형성하며;
이때 상기 알킬 및 아릴기 및 헤테로시클릭 고리는 임의로 1 내지 2개의 옥소기로 치환되며;
각각의 R20은 F, Cl, Br, I, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, 1 내지 3개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클로 알킬, 0 내지 1개의 OR25로 치환된 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 아릴알킬, =O, C(=O)R22, CO2R22, OC(=0)R22, C(=O)NR23R24, NR21C(=O)R22, NR21CO2R22 및 OC(=O)NR23R24로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R21은 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R22는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R23 및 R24는 H, C1-C6 알킬, 및 C6-C10 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R23 및 R24는 질소와 함께 부착되어, 1 내지 3개의 옥소기로 임의로 치환된 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
각각의 R25는 H, F, Cl, Br, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되며;
x는 1, 2, 3, 또는 4이며;
y는 0, 1, 또는 2이다.
상기 방법은 일반적으로 약 80% 이상의 거울상 이성질체 초과를 갖는 화학식 (I)의 설폭시드를 제조하는 것이다. 이롭게, 바람직한 거울상 이성질체 초과는 80%이상이며, 바람직하게는 90%이상, 보다 바람직하게는 95%이상이며, 가장 바람직하게는 99%이상이다.
상기 방법은 90%이상, 바람직하게는 98%이상, 보다 바람직하게는 99% 이상의 정도의 순도를 갖는 화학식 (I)의 설폭시드를 제조하는 것이다.
한쌍의 거울상 이성질체의 경우에, 거울상 이성질체 E2에 대한 거울상 이성질체 E1의 거울상 이성질체 초과 (ee)는 다음 식으로 계산될 수 있다:
Figure 112007073438804-PCT00005
E1 및 E2의 상대적인 양은 키랄 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 측정될 수 있다.
순도는 특히, 설폰 및 미반응된 설파이드와 같은 부생성물을 포함할 수 있는, 다른 물질의 양에 대한, 거울상 이성질체 E1 및 E2의 양을 의미하는 것이다. 순도는 또한 HPLC로 측정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 특정 값의 ±10% 범위의 값을 의미한다. 예를 들어, "약 20"은 20의 ±10% 또는 18 내지 22를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "금속 키랄 리간드 착물"은 금속 화합물, 키랄 리간드 및 임의의 물로 이루어진 착물을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "키랄 리간드"는 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 기이며, 절대 배열을 갖는다. 키랄 리간드는 평평한 편광선의 (+) 또는 (-) 회전을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는, 직쇄, 또는 분지된 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 헥실 등을 말한다. 알콕시, 알콕시카르보닐, 및 알킬 아미노카르보닐 기와 같은 알킬-함유기의 상기 알킬 부분은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 저급 알킬기가 바람직하며, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 ,이소부틸, sec-부틸, tert-부틸과 같이, 1-4개의 탄소를 갖는 상기 정의된 알킬기이다. "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "알케닐"은 직쇄, 또는 분지된, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소원자의 탄화수소기를 말한다. "C2-C6 알케닐"이란, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐기의 예로는, 이로써 제한하는 것은 아니나, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 2,4-펜타디에닐등을 포함한다. 바람직한 알케닐기는 에테닐 및 프로페닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소원자의 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 말한다. "C2-C6 알키닐"이란 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 예로서, 이로써 제한하는 것은 아니나, 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐, 3,5-헥사디닐 등을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 두개의 수소원자의 제거에 의해 형성되는, 1-6개의 탄소원자의 치환 또는 비치환된, 분지 또는 직쇄 탄화수소를 말한다. "C1-C4 알킬렌"이란, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 라디칼을 말한다. 예로서, 이로써 제한하는 것은 아니나, (-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 에틸리덴(-CH(CH3)-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소-프로필렌(-CH(CH3)CH2-), 프로필리덴(-CH(CH2CH3)-), 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시클로알킬렌"은 2개의 수소원자의 제거에 의해 형성되는, 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 포화된 모노- 또는 바이시클릭 알킬고리 시스템을 말한다. "C3-C6 시클로알킬렌"이란, 3-6개의 고리 탄소원자를 갖는 시클로알킬 라디칼을 말한다. 바람직한 시클로알킬렌기는 3, 4, 5 또는 6개의 고리 탄소원자를 포함한다. 시클로알킬렌기의 예로는 시클로프로필렌(-C3H4-), 시클로부틸렌(-C4H6-), 시클로펜틸렌(-C5H8-), 시클로펜테닐렌(-C5H6-), 시클로헥실렌(-C6H10-) 및 시클로헥세닐렌(-C6H8-)과 같은 기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "페닐렌"은 수소원자가 추가 제거된 페닐기, 즉, (-C6H4-)의 구조를 갖는 부분을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카르보사이클", "카르보시클릭" 또는 "카르보시클릴"은 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된, 3 내지 10개의 고리 탄소원자를 갖는, 치환 또는 비치환된, 안정한 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템을 의미한다. 따라서, 상기 카르보시클릭 기는 방향족 또는 비-방향족일 수 있으며, 본 명세서에 정의된 시클로알킬 및 아릴 화합물을 포함한다. 카르보시클릭 기의 엔도시클릭 탄소원자를 연결하는 결합은 단일, 이중, 삼중 또는 퓨즈된 방향족 부분의 일부일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시클로알킬"이란 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 포화된 모노- 또는 바이시클릭 알킬고리 시스템을 말한다. "C3-C7 시클로알킬"이란, 3 내지 7개의 고리 탄소원자를 갖는 시클로알킬 라디칼을 말한다. 바람직한 시클로알킬기는 3, 4, 5, 또는 6개의 고리 탄소원자를 갖는 것을 포함한다. 시클로알킬기의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 피에닐 및 아다맨타닐과 같은 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시클로알케닐"이란, 5 내지 10개의 탄소원자를 갖는 부분적으로 불포화된 모노- 또는 바이시클릭 알케닐 고리 시스템을 말한다. "C5-C10 시클로알케닐"이란, 5 내지 10개의 고리 탄소원자 및 하나 이상의 이중결합을 갖는 시클로알케닐 라디칼을 말한다. 바람직한 시클로알케닐기는 5 또는 7개의 고리 탄소원자를 갖는 것을 말한다. 시클로알케닐기의 예로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐과 같은 기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"이란, 6 내지 10개의 고리 탄소원자를 갖는, 치환 또는 비치환된, 모노- 또는 바이시클릭 탄화수소 방향족 고리 시스템을 말한다. 예로서, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 바람직한 아릴기는 비치환 또는 치환된 페닐 및 나프틸기를 포함한다. "아릴"이란 정의에는, 예를 들어, 방향족 고리가 시클로알킬 고리에 퓨즈된, 고리 시스템을 포함하는 퓨즈된 고리 시스템이 포함된다. 이러한 퓨즈된 고리 시스템의 예로는, 예를 들어, 인단, 인덴, 및 테트라하이드로나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴렌"이란, 수소원자가 추가 제거된 아릴기, 즉, 두개의 탄소원자를 통해 결합된 아릴기, 예를 들어, 페닐렌을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴렌"이란, 수소원자가 추가 제거된 헤테로아릴, 즉, 두개의 탄소원자를 통해 결합된 헤테로아릴기, 예를 들어, 퓨란-2,5-디닐; 또는 탄소원자 및 질소원자를 통해 결합된 헤테로아릴기, 예를 들어, 피롤-1,2-디닐을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬렌"이란, 추가의 수소 원자 제거된 헤테로시클로알킬기, 즉, 두개의 탄소원자를 통해 결합된 헤테로시클로알킬기, 탄소원자 및 질소원자를 통해 결합된 헤테로시클로알킬기를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"이란, 고리부분이 O, N, 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환된 카르보시클릭기를 말한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소는 비-방향족 고리에서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬기를 포함하는 것이다. 헤테로시클릭기의 예로는, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사티올릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 퓨라자닐, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 티아나프테닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 및 퀴녹살리닐, 뿐만 아니라, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라잘리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디티올릴, 옥사티올릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 피라닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐 및 옥사디아지닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"이란 하나 이상의 고리탄소원자가 -O-, -N-, 또는 -S-와 같은 하나 이상의 헤테로원자로 대체되는 3 내지 7원 시클로알킬기를 말한다. 헤테로시클로알킬기의 예로는, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라자리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디티올릴, 옥사티올릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 피라닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐 및 옥사디아지닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"이란, 하나 이상의 고리 탄소원자가 -O-, -N-, -S-, 또는 -Se-와 같은 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체되는 5 내지 14개의 고리 탄소원자를 갖는 방향족기를 말한다. 헤테로아릴기의 예로는, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사티올릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 옥사트리아졸릴, 퓨라자닐, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피콜리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 티아나프테닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 퀴녹살리닐을 포함한다. "헤테로아릴"의 정의에는, 예를 들어, 방향족 고리가 헤테로시클로알킬 고리와 퓨즈된 고리 시스템을 포함하는 퓨즈된 고리 시스템이 포함된다. 이러한 퓨즈 고리 시스템의 예로는 예를 들어, 프탈아미드, 프탈산 무수물, 인돌린, 이소인돌린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 크로만, 이소크로만, 크로멘 및 이소크로멘을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴알킬"이란, 아릴기로 치환된 알킬기를 말한다. "C7-C10 아릴알킬"이란, 7 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 그 조합을 갖는 아릴기로 치환된 알킬기를 말한다. 아릴알킬기의 예로는, 이로써 제한하는 것은 아니나, 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 디페닐에틸, 나프틸메틸 등을 포함한다. 바람직한 아릴알킬기의 예로는 이로써 제한하는 것은 아니나, 벤질 및 펜에틸을 포함한다.
R1이 C(=O)OH인 경우에, 상기 화학식 (I)의 설폭시드는 염으로, 특히 알칼리염, 예를 들어, 소디움, 포타슘, 리튬염 또는 암모늄염 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 얻어질 수 있다.
본 발명에서, "약학적으로 허용가능한 염"은, 비-독성산 또는 염기 첨가염을 갖는 화합물의 혼합으로부터 유도되는 본 발명의 화합물의 염을 포함한다.
산 첨가염은 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산, 뿐만 아니라, 아세트산, 시트르산, 프로피온산, 타르타르산, 글루탐산, 살리실산, 옥살산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 숙신산, 및 벤조산과 같은 유기산 및 관련된 무기 및 유기산을 포함한다.
염기 첨가염은 암모늄 및 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물, 카르보네이트, 바이카르보네이트 등과 같은 무기 염기로부터 유도되는 것, 뿐만 아니라, 지방족 및 방향족 아민, 지방족 디아민, 하이드록시알카민 등과 같은 염기성 유기 아민으로부터 유도되는 염을 포함한다. 이에 따른 본 발명의 염의 제조에 유용한 염기로는 암모늄 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트, 소디움 바이카르보네이트, 칼슘 하이드록사이드, 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 시클로헥실아민, 에탄올아민 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라, 다른 염이 본 발명에 포함된다. 이들은 화합물의 정제, 다른 염의 제조, 화합물 또는 중간체의 확인 및 특징화에 중간체로 제공될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 등과 같은, 다양한 용매화합물로서 존재할 수 있다. 이러한 용매 화합물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화합물의 공급원은 결정화의 용매, 제조 또는 결정화의 고유 용매, 또는 이러한 용매에서 우연히 발생하는 용매일 수 있다. 이러한 용매 화합물은 본 발명의 범주 내에 있는 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 프로드러그(prodrugs)를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 "프로드러그"란, 본 발명의 범주내의 화합물을 갖는 활성제가 적용되는 대상의 생체내 물질대사 과정에 의해 변환되는 어떠한 화합물을 포함하는 것으로 여겨진다. 프로드러그가 다수의 바람직한 제약의 품질(예, 용해도, 생물학적 이용가능성, 제조 등)을 개선시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 프로드러그 형태로 전달될 수 있다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 일반적인 방법이 예를 들어, 본 발명에 참고문헌으로 인용된, Prodrugs, Sloane, K.B., Ed.; Marcel Dekker: New York, 1992에 개시되어 있다.
본 발명에서 사용되는 "[...]-[...] 사이"는 포함되는 범위를 의미한다.
다른 바람직한 구현에 있어서, 본 발명은
a) 화학식 (Ⅱa)의 프로-키랄 설파이드를 금속 키랄 리간드 착물, 염기 및 산화제와 유기 용매중에서 접촉시키는 단계; 및 임의로
Figure 112007073438804-PCT00006
(이때, 상기 식에서, Ar1, Y, R1, R2 및 x는 이하 정의된 것과 같다)
b) 얻어진 화학식 (Ia)의 설폭시드를 분리하는 단계;
를 포함하는, 단일 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체 농축 형태로서 화학식(Ia)의 설폭시드 화합물의 제조방법에 관한 것이며,
Figure 112007073438804-PCT00007
상기 식에서,
Ar1은 0-5개의 R3에 의해 임의로 치환된 C6-C10아릴이며;
C5-C10 시클로알케닐은 0-5개의 R3로 임의로 치환되며;
C5-C10원 헤테로아릴기는 임의로 0-5개의 R3로 임의로 치환되며;
이때, 상기 헤테로아릴은 N, O, S 또는 Se로부터 선택되는 1, 2, 또 는 3개의 헤테로원자를 포함하며:
여기서:
R3는 H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, C7-C10 아릴알킬, C(=O)R16, CO2R16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, 및 OC(=O)NR17R18로부터 선택되며;
선택적으로, 두개의 R3기는 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 또는 프로필렌디옥시기를 형성하기 위해 결합될 수 있으며;
Y는 C1-C6 알킬렌이며;
R1은 CN, C(=O)R14, CO2R11, C(=O)NR12R13, C(=O)NR21OR22, OC(=O)R11, OC(=O)NR12R13, NR12R13, NR21NR12R13, NR21C(=O)R14, NR21C(=O)NR12R13으로부터 선택되며;
R2는 H, F, Cl, Br, I, OR16, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C(=O)R16, CO2R16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, 및 OC(=O)NR17R18, 및 NR15C(=S)R16로부터 선택되며;
선택적으로, 두개의 R2기는 결합하여 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 또는 프로필렌디옥시기를 형성할 수 있고;
각각의 R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 이때 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬기는 1 내지 3개의 R20기로 임의로 치환되며;
각각의 R12 및 R13은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 NR23R24로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R12 및 R13은 질소와 함께 연결되어 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 이때 상기 알킬 및 아릴기 및 헤테로고리는 임의로 1 내지 3개의 R20기로 치환되며;
각각의 R14는 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 및 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 이때 상기 알킬, 아릴 및 아릴알킬기는 1 내지 3개의 R20기로 임의로 치환되며;
각각의 R15는 H, C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R16은 H, C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택되며; 이때 상기 알킬 및 아릴기는 1 내지 3개의 R20기로 임의로 치환되며;
각각의 R17 및 R18은 H, C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R17 및 R18은 질소와 함께 부착되어 3-7원 헤테로시클릭고리를 형성하며;
이때 상기 알킬 및 아릴기 및 헤테로시클릭 고리는 임의로 1 내지 2개의 옥소기로 치환되며;
각각의 R20은 F, Cl, Br, I, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, 1 내지 3개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클로 알킬, 0 내지 1개의 OR25로 치환된 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 아릴알킬, =O, C(=O)R22, CO2R22, OC(=0)R22, C(=O)NR23R24, NR21C(=O)R22, NR21CO2R22 및 OC(=O)NR23R24로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R21은 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R22는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R23 및 R24는 H, C1-C6 알킬, 및 C6-C10 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R23 및 R24는 질소와 함께 부착되어, 1 내지 3개의 옥소기로 임의로 치환된 3-7원 헤테로고리를 형성하며;
각각의 R25는 H, F, Cl, Br, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되며;
x는 1, 2, 3, 또는 4이다.
바람직하게, 본 발명에 따라 제조되는 설폭시드는 화학식 (Ia)의 설폭시드이며:
상기 식에서, Ar1은 0-5개의 R3에 의해 치환된 C6-C10아릴 또는 0-5개의 R3로 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴기이며, 상기 헤테로아릴은 N, O, S 또는 Se로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다. 바람직하게, 상기 C6-C10 아릴은 페닐이며, 상기 5 내지 14원 헤테로아릴기는 펜옥사티이닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이속사졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, (1,1-디옥소)-벤조티에닐, 인돌릴, 퓨릴, 벤조퓨릴, 피리딜, 셀레니닐, 1,3-디하이드로이소인돌릴, 피롤릴 및 2-벤조[1,4]디옥신으로부터 선택된다.
다른 바람직한 구현에 있어서, 본 발명은,
a) 화학식 (Ⅱb)의 프로-키랄 설파이드를 금속 키랄 리간드 착물, 염기 및 산화제와 유기 용매중에서 접촉시키는 단계; 및 임의로
Figure 112007073438804-PCT00008
(이때, 상기 식에서, Ar1, X, Y, R1, R2 및 x는 이하 정의된 것과 같다)
b) 얻어진 화학식 (Ib)의 설폭시드를 분리하는 단계;
를 포함하는, 단일 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체 농축 형태로서 화학식(Ib)의 설폭시드 화합물의 제조방법에 관한 것이며,
Figure 112007073438804-PCT00009
상기 식에서,
Ar1은 0-5개의 R3에 의해 임의로 치환된 C6-C10아릴이며;
C5-C10 시클로알케닐은 0-5개의 R3로 임의로 치환되며;
C5-C10원 헤테로아릴기는 0-5개의 R3로 임의로 치환되며;
이때, 상기 헤테로아릴은 N, O, S 또는 Se로부터 선택되는 1, 2, 또 는 3개의 헤테로원자를 포함하며:
여기서:
R3는 H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, C7-C10 아릴알킬, C(=O)R16, CO2R16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, 및 OC(=O)NR17R18로부터 선택되며;
선택적으로, 두개의 R3기는 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 또는 프로필렌디옥시기를 형성하기 위해 결합될 수 있으며;
X는 O, S(O)2, NR11, OC(R22)2, C(R22)2O, C(R22)2NR21, NR21C(R22)2, C(=O)NR21, NR21C(=O), S(O)2NR22, NR22S(O)2, C(R22)2C(R22)2, CR21=CR21, C≡C이며;
Y는 C1-C6 알킬렌이며;
R1은 CN, C(=O)R14, CO2R11, C(=O)NR12R13, C(=O)NR21OR22, OC(=O)R11, OC(=O)NR12R13, NR12R13, NR21NR12R13, NR21C(=O)R14, NR21C(=O)NR12R13으로부터 선택되며;
R2는 H, F, Cl, Br, I, OR16, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C(=O)R16, CO2R16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18, 및 NR15C(=S)R16로부터 선택되며;
선택적으로, 두개의 R2기는 결합하여 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 또는 프로필렌디옥시기를 형성할 수 있고;
각각의 R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬기는 1 내지 3개의 R20기로 임의로 치환되며;
각각의 R12 및 R13은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 NR23R24로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R12 및 R13은 질소와 함께 연결되어 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
이때 상기 알킬 및 아릴기 및 헤테로고리는 임의로 1 내지 3개의 R20기로 치환되며;
각각의 R14는 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 및 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 이때 상기 알킬, 아릴 및 아릴알킬기는 1 내지 3개의 R20기로 임의로 치환되며;
각각의 R15는 H, C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R16은 H, C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택되며; 이때 상기 알킬 및 아릴기는 1 내지 3개의 R20기로 임의로 치환되며;
각각의 R17 및 R18은 H, C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R17 및 R18은 질소와 함께 부착되어 3-7원 헤테로시클릭고리를 형성하며; 이때 상기 알킬 및 아릴기 및 헤테로시클릭 고리는 임의로 1 내지 2개의 옥소기로 치환되며;
각각의 R20은 F, Cl, Br, I, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, 1 내지 3개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클로 알킬, 0 내지 1개의 OR25로 치환된 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 아릴알킬, =O, C(=O)R22, CO2R22, OC(=0)R22, C(=O)NR23R24, NR21C(=O)R22, NR21CO2R22 및 OC(=O)NR23R24로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R21은 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R22는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R23 및 R24는 H, C1-C6 알킬, 및 C6-C10 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R23 및 R24는 질소와 함께 부착되어, 1 내지 3개의 옥소기로 임의로 치환된 3-7원 헤테로고리를 형성하며;
각각의 R25는 H, F, Cl, Br, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되며;
x는 1, 2, 3, 또는 4이다.
바람직한 구현에 있어서, 화학식 (Ib)의 설폭시드는 화학식 (Ib)의 화합물이며:
상기 식에서, Ar1은 0-5개의 R3에 의해 치환된 C6-C10아릴 또는 0-5개의 R3로 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴기이며, 상기 헤테로아릴기는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다. 바람직하게, 상기 C6-C10 아릴기는 페닐, 나프틸로부터 선택되며, 상기 5 내지 14원 헤테로아릴기는 펜옥사티이닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이속사졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, (1,1-디옥소)-벤조티에닐, 인돌릴, 퓨릴, 벤조퓨릴, 피리딜, 셀레니닐, 1,3-디하이드로이소인돌릴, 피롤릴 및 2-벤조[1,4]디옥신으로부터 선택되며;
X는 결합, O, S(O)2, NH, OCH2, CH2O, CH2NH, NHCH, C(=O)NH, NHC(=O), S(O)2NH, NHS(O)2, CH2CH2, CH=CH, C≡C이며; 보다 바람직하게, X는 O, S(O)2, NH, OCH2, CH2NH, S(O)2NH이다.
다른 바람직한 구현에 있어서, 본 발명은,
a) 화학식 (Ⅱc)의 프로-키랄 설파이드를 금속 키랄 리간드 착물, 염기 및 산화제와 유기 용매중에서 접촉시키는 단계; 및 임의로
Figure 112007073438804-PCT00010
(이때, 상기 식에서, U, Y, 및 R1은 이하 정의된 것과 같다)
b) 얻어진 화학식 (Ic)의 설폭시드를 분리하는 단계;
를 포함하는, 단일 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체 농축 형태로서 화학식(Ic)의 설폭시드 화합물의 제조방법에 관한 것이며,
Figure 112007073438804-PCT00011
상기 식에서,
U는 결합, CH2, CR23R24, O, S(O)y, NR11, C(=O),CHOH, CHOR14, C=NOR14 또는 C=NNR12R13으로부터 선택되며;
고리 A 및 B는 H, F, Cl, Br, I, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 아릴알킬, C(=O)R22, CO2R22, OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, NR21C(O)R22, NR21CO2R22, 및 OC(=O)NR23R24로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
Y는 C1-C6알킬렌이며;
R1은 CN, C(=O)R14, CO2R11, C(=O)NR12R13, C(=O)NR21OR22, OC(=O)R11, OC(=O)NR12R13, NR12R13, NR21NR12R13, NR21C(=O)R14, NR21C(=O)NR12R13로부터 선택되며;
각각의 R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며;
이때 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬기는 1 내지 3개의 R20기로 임의로 치환되며;
각각의 R12 및 R13은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 NR23R24로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R12 및 R13은 질소와 함께 연결되어 3-7원 헤테로고리를 형성하며;
이때 상기 알킬 및 아릴기 및 헤테로고리는 임의로 1 내지 3개의 R20기로 치환되며;
각각의 R14는 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 및 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 이때 상기 알킬, 아릴 및 아릴알킬기는 임의로 치환되며;
각각의 R20은 F, Cl, Br, I, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, 1 내지 3개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클로 알킬, 0 내지 1개의 OR25로 치환된 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 아릴알킬, =O, C(=O)R22, CO2R22, OC(=0)R22, C(=O)NR23R24, NR21C(=O)R22, NR21CO2R22 및 OC(=O)NR23R24로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R21은 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R22는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R23 및 R24는 H, C1-C6 알킬, 및 C6-C10 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R23 및 R24는 질소와 함께 부착되어, 1 내지 3개의 옥소기로 임의로 치환된 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
각각의 R25는 H, F, Cl, Br, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되며;
y는 0, 1, 또는 2이다.
바람직한 구현에 있어서, 본 발명에 따라 제조되는 설폭시드는 화학식 (Ic)의 설폭시드이며:
U는 결합, CH2, O, S(O)y, NH, C(=O),CHOH, CHOCH3, C=NOH 또는 C=NNH2로부터 선택되며; 보다 바람직하게 U는 결합, CH2, O, S(O)y, NH이며, y는 0, 1, 또는 2이다.
다른 바람직한 구현에 있어서, 본 발명은
a) 화학식 (Ⅱd)의 프로-키랄 설파이드를 금속 키랄 리간드 착물, 염기 및 산화제와 유기 용매중에서 접촉시키는 단계; 및 임의로,
Figure 112007073438804-PCT00012
(이때, 상기 식에서, V, W, Y, 및 R1은 이하 정의된 것과 같다)
b) 얻어진 화학식 (Ib)의 설폭시드를 분리하는 단계;
를 포함하는, 단일 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체 농축 형태로서 화학식(Id)의 설폭시드 화합물의 제조방법에 관한 것이며,
Figure 112007073438804-PCT00013
상기 식에서,
V 및 W는 결합, CH2, CR23R24, O, S(O)y, NR11, C(=O),CHOH, CHOR14, C=NOR14 또는 C=NNR12R13으로부터 독립적으로 선택되며;
고리 C는 H, F, Cl, Br, I, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 아릴알킬, C(=O)R22, CO2R22, OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, NR21C(=O)R22, NR21CO2R22, 및 OC(=O)NR23R24로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
고리 D는 C1-C6 알킬, 페닐 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되며;
Y는 C1-C6알킬렌이며;
R1은 CN, C(=O)R14, CO2R11, C(=O)NR12R13, C(=O)NR21OR22, OC(=O)R11, OC(=O)NR12R13, NR12R13, NR21NR12R13, NR21C(=O)R14, NR21C(=O)NR12R13으로부터 선택되며;
각각의 R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 이때 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬기는 1 내지 3개의 R20기로 임의로 치환되며;
각각의 R12 및 R13은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 NR23R24로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R12 및 R13은 질소와 함께 연결되어 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 이때 상기 알킬 및 아릴기 및 헤테로시클릭 고리는 임의로 1 내지 3개의 R20기로 치환되며;
각각의 R14는 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 및 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 이때 상기 알킬, 아릴 및 아릴알킬기는 임의로 치환되며;
각각의 R20은 F, Cl, Br, I, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, 1 내지 3개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클로 알킬, 0 내지 1개의 OR25로 치환된 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 아릴알킬, =O, C(=O)R22, CO2R22, OC(=0)R22, C(=O)NR23R24, NR21C(=O)R22, NR21CO2R22 및 OC(=O)NR23R24로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R21은 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R22는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R23 및 R24는 H, C1-C6 알킬, 및 C6-C10 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R23 및 R24는 질소와 함께 부착되어, H, F, Cl, Br, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 임의로 5로 치환된 3-7원 헤테로고리를 형성하며;
y는 0, 1, 또는 2이다.
바람직한 구현에 있어서, 설폭시드는 화학식 (Id)의 화합물이며:
V 및 W는 결합, CH2, O, NH, C(=O),CHOH, CHOCH3, C=NOCH3 또는 C=NNH2 및 페닐로 치환된 고리 D로부터 독립적으로 선택되며; 보다 바람직하게 W는 결합이며, V는 O, NH, S 및 페닐로 치환된 고리 D로 부터 선택된다.
보다 바람직하게, R1은 CN, C(=O)R14, CO2R11, C(=O)NR12R13, C(=O)NR21OR22 및 NR12R13로부터 선택된다.
가장 바람직하게, R1은 CN, CO2R11, C(=O)NH2 또는 C(=O)NHOH로부터 선택된다.
바람직하게, 상기 R11기는 H, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질 및 톨릴을 포함하는 알킬, 또는 아릴알킬이다.
바람직하게, Y는 CH2, 또는 CH2CH2이며, 보다 바람직하게 Y는 CH2이다.
바람직하게, 본 발명의 방법에 따라 제조되는 설폭시드 화합물은 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 설폭시드이다.
상기 설폭시드가 화학식 (Ib)의 화합물인 경우, X는 O이다.
바람직하게, Ar1이 C6-C10 아릴기, 가장 바람직하게 페닐기, 임의로 1 내지 3개의 R3기로 치환된다.
바람직하게, R3기는 F, Cl, Br, I, 특히 Cl이다.
특별한 구현에 있어서, Ar1은 1 또는 2개의 R3기로 치환되며, 이중 하나는 페닐 고리의 파라 위치에 위치하는 것이 바람직하다.
이에 따라, Ar1기는 특히, 페닐, 4-클로로페닐 및 3,4-디클로로페닐기로부터 선택된다.
바람직하게, Ar1 또는 Ar1-X는 페닐고리 E의 오르쏘 위치에 위치된다.
가장 바람직하게, 본 발명의 방법에 따라 제조된 설폭시드는:
- Ar1이 고리 E의 오르쏘 위치에 4-클로로페닐이며, R2가 H이며, Y가 CH2이며, R1이 -C(=O)NH2인 화학식 (Ia)의 설폭시드, (-) 또는 (+)-2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설피닐아세트아미드라 함;
- Ar1이 고리 E의 오르쏘 위치에 페닐이며, R2가 H이며, Y가 CH2이며, R1이 -C(=O)NH2인 화학식 (Ia)의 설폭시드, (-) 또는 (+)-2-[([1,1'-바이페닐]-2-일메틸)설피닐]아세트아미드라 함
- Ar1이 3,4-디클로로페닐이며, X는 O이며, Ar1-X기는 고리 E의 오르쏘 위치에 있으며, R2가 H이며, Y가 CH2이며, R1이 -C(=O)NH2인 화학식 (Ib)의 설폭시드, (-) 또는 (+) 2-[2-(3,4-디클로로페녹시)-벤질]설피닐아세트아미드라 함
뿐만 아니라, 그 상응하는 산(R1=CO2H) 및 에스테르(R1=CO2R11)이다.
단계 a)
산화 반응은 유기 용매중에서 수행된다. 놀랍게도, 용매는 본 발명에 따른 산화의 거울상 선택성을 위해 필수적인 것은 아니다. 이에 따라, 용매는 상업적인 관점 뿐만 아니라, 환경적인 견지로부터 적합한 조건에 따라 선택될 수 있다. 적합한 유기 용매는 특히, 톨루엔, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 아세톤 및 메틸렌 클로라이드이며, 이 기술분야의 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 환경적인 관점에서 비-염소화된 용매가 바람직하다. 이와 관련하여, 에틸아세테이트 및 톨루엔이 특히 바람직하다.
금속 키랄 리간드 착물의 제조
금속 키랄 리간드 착물은 키랄 리간드 및 금속 화합물로부터 제조된다.
상기 금속 화합물은 바람직하게 티타늄, 지르코늄, 바나듐 또는 망간 화합물이며, 보다 바람직하게는 티타늄 화합물이다.
이에 따라, 바람직한 금속 키랄 리간드 착물은 특히, 티타늄, 지르코늄, 바나듐 또는 망간 키랄 리간드 착물이며, 보다 바람직하게 티타늄 키랄 리간드 착물이다.
상기 티타늄 화합물은 일반적으로 티타늄(Ⅳ) 화합물이며, 바람직하게는 티타늄(Ⅳ)알콕시드, 예를 들어, 특히 티타늄(Ⅳ) 이소프로폭시드 또는 프로폭시드이다.
상기 키랄 리간드는 티타늄 화합물과 반응할 수 있는 키랄 화합물이다. 이러한 화합물은 바람직하게, 하이드록시 치환된 화합물, 바람직하게는 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 화합물로부터 선택된다. 이에 따라, 상기 키랄 리간드는 바람직하게, C2-대칭 키랄 디올 또는 C3-대칭 키랄 트리올과 같은 키랄 알콜이다. 상기 키랄 알콜은 분지된 또는 분지되지 않은 알킬 알콜 또는 방향족 알콜일 수 있다.
바람직한 키랄 리간드는 바이나프톨, 만델산, 하이드로벤조인, (+)-디알킬-L-타르트레이트 또는 (-)-디알킬-D-타르트레이트, 바람직하게는, (+)-디(C1-C4)알킬-L-타르트레이트 또는 (-)-디(C1-C4)알킬-D-타르트레이트, 특히 (+)-디메틸-L-타르트레이트 또는 (-)-디메틸 D-타르트레이트, (+)-디에틸-L-타르트레이트 또는 (-)-디에틸-D-타르트레이트, (+)-디이소프로필-L-타르트레이트 또는 (-)디이소프로필-D-타르트레이트, (+)-디부틸-L-타르트레이트 또는 (-)-디부틸-D-타르트레이트 및 (+)-디터트부틸-L-타르트레이트 또는 (-)-디터트부틸-D-타르트레이트와 같은 타르타르산의 에스테르이다. 특히, (+)-디에틸-L-타르트레이트 및 (-)-디에틸-D-타르트레이트가 바람직하다.
바람직한 키랄 리간드는 또한 C3-대칭 트리알칸올아민, 특히 다음 화학식 (1)을 포함하며:
Figure 112007073438804-PCT00014
상기 식에서, R은 저급 알킬 또는 아릴이며, 예를 들어, 메틸, t-부틸, 및 페닐이다.
바람직한 키랄 리간드는 또한 일반적인 화학식 (2a) 또는 (2b)의 Schiff 염기를 포함하며:
Figure 112007073438804-PCT00015
상기 식에서, R은 동일하며, 메틸 또는 페닐과 같은 저급 알킬 또는 아릴을 나타내거나 또는 서로 부착되어 시클로헥실과 같은 시클로알킬기를 형성하며; R'은 저급 알킬 또는 알콕시이며;
Figure 112007073438804-PCT00016
상기 식에서 R은 저급 알킬 또는 NO2이며;
R'은 저급 알킬 또는 알콕시이다.
이러한 Schiff 염기는 키랄(살렌)-금속 착물로서 알려진, 금속과의 키랄 리간드 착물을 형성할 수 있다.
금속 키랄 리간드 착물의 바람직한 예로는 C2-대칭 디올 또는 C3-대칭 트리알칸올아민 티타늄(Ⅳ) 착물, C3-대칭 트리알칸올아민 지르코늄(Ⅳ) 착물, 키랄(살렌)망간(Ⅲ) 착물, 키랄(살렌)바나듐(Ⅳ) 착물이며, 특히, Fernandez et al., Chem. Rev. 2003; 103(9): 3651-3706에 개시된 것이다.
특히, 티타늄 키랄 디올 착물이 금속 키랄 리간드 착물로서 바람직하며, 가장 바람직하게는 디에틸 타르트레이트 티타늄(Ⅳ) 착물이다.
금속 키랄 리간드 착물의 화학량론은 변화될 수 있으며, 본 발명에 제한되지 않는다.
특히, 금속 화합물에 대한 키랄 리간드의 비율은 1 내지 4당량이며, 바람직하게는 2당량이다.
바람직한 본 발명의 견지에 따라서, 상기 금속 키랄 착물의 제조는 물을 추가로 포함한다. 실제로, 상기 금속 키랄 리간드 착물에서 물의 존재는 반응의 거울상 선택성을 보다 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
상기 금속 키랄 리간드 착물에서 물의 양은 상기 티타늄 화합물에 대하여 0.1 내지 1당량으로 변화될 수 있다. 특히 바람직한 구현에 있어서, 물의 양은 상기 금속 화합물에 대하여 0.4 내지 0.8당량이다.
이에 따라, 반응물을 예비건조할 필요는 없다. 다른 특별한 구현에 따라서, 반응물의 잔류 습기에서만 발생하는 반응 혼합물내의 물이 충분할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 금속 키랄 리간드 착물의 양은 제한되지 않는다. 그러나, 프로-키랄 설파이드에 대하여 0.50당량 미만, 특히, 0.05 내지 0.30당량, 가장 바람직하게는 0.1-0.30당량을 사용하는 것이 이로움을 발견하였다. 놀랍게도, 매우 소량의 착물, 예를 들어, 0.05당량을 본 발명에 사용하는 경우 매우 우수한 결과를 얻을 수 있다.
상기 금속 키랄 리간드 착물은 프로-키랄 설파이드의 존재하에서 또는 반응 용기에 프로키랄 설파이드를 첨가하기 전에 제조될 수 있다.
바람직한 일 구현에 따라서, 상기 금속 키랄 리간드 착물의 제조는 프로-키랄 설파이드의 존재하에서 수행되며, 즉, 상기 프로-키랄 설파이드는 상기 키랄 착물을 제조하는 성분을 도입하기 전에 반응 용기에 장입된다.
상기 금속 키랄 리간드 착물을 형성하기 위한 반응 시간은 온도에 따라 좌우된다.
실제로, 상기 금속 키랄 리간드 착물의 반응 운동은 커플온도 및 반응 시간에 따른 것으로 밝혀졌다. 이에 따라, 온도가 높을 수록 반응 시간은 낮아진다. 반대로, 온도가 낮을 수록 반응 시간은 길어진다.
예로서, 본 명세서에서 사용되는, 상승된 온도에서란, 20 내지 70℃, 바람직하게는 40 내지 60℃, 가장 바람직하게는 50 내지 55℃의 온도를 의미하며, 금속 키랄 리간드 착물을 형성하기에 두시간 미만이 충분하다. 예로서, 55℃에서, 상기 금속 키랄 리간드 착물은 약 50분 이내에 형성될 수 있다. 보다 낮은 온도에서, 예를 들어, 25℃에서, 상기 금속 키랄 리간드 착물은 약 24시간내에 형성될 수 있다.
염기의 도입
본 발명에 따른 비대칭 산화는 염기의 존재하에서 수행된다.
실제로, 반응의 거울상 선택성은 염기가 산화 도중에 존재하는 경우에 매우 향상된다. 99%이상의 거울상 선택성이 관찰될 수 있다. 염기의 도입 순서는 제한되지 않으나, 산화제를 첨가하기 전에 첨가할 수 있다. 상기 염기는 프로-키랄 설파이드 이전 및 이후에 도입될 수 있으며, 바람직하게는 상기 금속 키랄 리간드 착물이 형성된 이후이다.
바람직하게, 상기 염기는 상기 금속 키랄 리간드 착물이 형성된 이후, 그리고, 상기 프로-키랄 설파이드가 첨가된 이후에 도입된다.
다른 바람직한 구현에 있어서, 상기 염기는 상기 금속 키랄 리간드 착물 및 상기 프로-키랄 설파이드와 수초동안 접촉되며, 바람직하게는, 거울상 선택성을 증가시키기 위해 산화제를 첨가하기 전에 최소 3분 동안이다.
바람직한 본 발명의 구현에 따라서, 상기 염기는 산화 반응이 수행되는, 온도(이하"산화 온도"라 함)에서 도입된다.
염기는 반응 혼합물에서 가용성이어야 한다. 유기 염기, 예를 들어, 아민이 바람직하다. 특히 적합한 염기는 아민, 바람직하게는, 3차 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디메틸-에탄올아민, 트리에탄올아민, 가장 바람직하게는, N,N-디이소프로필-에틸아민 및 트리에틸아민이다.
반응 혼합물에 첨가되는 염기의 양은, 반응의 거울상 선택성에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 특정한 값을 초과하지 않아야 한다. 특히,프로-키랄 설파이드에 대하여 2당량 미만, 특히, 0.5당량, 특히, 0.01 내지 2당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.5당량, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.3 당량의 양이 이로움을 나타낸다.
산화
본 발명의 방법은 Kagan 및 공동연구자에 의해 개시된 바와 같이, 우수한 거울상 선택성을 얻기 위해 필수적인, -20℃와 같이 저온이 요구되지 않는다. 이러한 특징은 이러한 저온으로 인해 반응시간이 길어지기 때문에 특히 흥미로운 것이다.
그러나, 온도는 반응물의 분해 및 초과의 반응시간을 회피하기 위해 선택되는 것이다.
바람직한 구현에 있어서, 산화제는 설파이드, 금속 키랄 리간드 착물 및 염기와 0-60℃, 바람직하게는 15-40℃, 보다 바람직하게는 상온에서 즉, 20-25℃에서 접촉된다.
비대칭 산화에 적합한 산화제는 하이드로퍼옥사이드, 바람직하게는 하이드로겐 퍼옥사이드, tert-부틸하이드로퍼옥사이드 또는 큐멘 하이드로퍼옥사이드 및 가장 바람직하게는 후자의 것일 수 있다.
산화제는 만족스러운 변환율을 얻기 위해 충분한 시간동안 그러나, 얻어지는 생성물의 순도 및 거울상 선택성에 영향을 미치지 않도록 길지 않도록, 다른 반응제와 접촉시킨다.
바람직한 구현에 있어서, 산화제는 약 30분 내지 3시간 동안 다른 반응물과 접촉시킨다.
산화제의 양은 반응의 거울상 선택성과 관련하여 제한되지 않는다. 그러나, 초과의 산화제는 설폰의 형성을 촉진하여 얻어지는 생성물의 순도에 영향을 미칠 수 있다.
설파이드 아미드의 양에 대하여 2당량 미만의 산화제 양이 바람직하며, 특히 0.8 내지 1.2 당량, 보다 바람직하게는 1.0 당량이다.
단계 b)
산화 반응 도중에 형성된 설폭시드는 통상적인 방법에 따라 분리될 수 있다.
이에 따라, 본 발명에 개시된 바와 같이, 반응 혼합물은 물 또는 수성 소디움 하이드록사이드 용액으로 처리될 수 있으며, 금속염을 함유하는 겔이 형성된다. 이러한 겔은 여과되고 유기 용매로 완전히 세척할 수 있다. 여과물은 유기 용매로 추출될 수 있다. 또한, 원하는 거울상 이성질체를 얻기 위하여 유기 또는 수성 용매에서 결정화될 수 있다.
본 발명의 이로운 구현에 따라서, 얻어지는 설폭시드는 여과에 의해 바로 분리되고, 에틸아세테이트, 톨루엔, 에탄올, 메틸렌클로라이드와 같은 유기 용매 또는 물로 임의로 세척할 수 있는 침전물을 형성한다. 이롭게, 형성된 침전물은 결정성이며, 매우 순수한 형태이다. 이에 따라, 본 발명의 방법은 상기 언급된 추가의 후속적인 처리를 수행하지 않는 것이다.
단계 c)
바람직한 구현에 따라서, 본 발명의 방법은 단계 b)에서 얻어지는 분리된 생성물의 결정화 단계 c)를 추가로 포함한다.
이러한 결정화 단계는 분리된 생성물의 순도를 향상시키고 및/또는, 원하는 여러가지 형태를 얻고 및/또는 목표하는 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 초과를 향상시키고 및/또는 특정한 입자크기를 갖는 로트(lot)를 얻는데 유용할 수 있다.
결정화는 유기 용매, 임의로 물과의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 유기 용매는 특히, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 염소화 용매, 극성 또는 비양성자성 용매 및 이들의 혼합물 또는 물과의 혼합물이다.
알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알콜, tert-부탄올, 2-메틸-1-부탄올, 벤질알콜을 포함한다.
염소화 용매 중에서는, 디클로로메탄이 언급될 수 있다.
케톤 중에서는, 아세톤, 메틸에틸케톤, 2-펜타논, 시클로헥사논이 언급될 수 있다.
에테르 중에서는, 테트라하이드로퓨란, 디옥산이 언급될 수 있다.
다른 적합한 용매가 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
결정화 용매에서 물의 존재로 증가된 거울상 이성질체 초과 및 순도를 얻을 수 있음을 발견하였다. 또한, 유기 용매/물 혼합물을 사용하는 결정화 단계로 본 발명의 방법에서 사용되는 유기 용매의 부피가 감소된다.
이에 따라, 바람직한 결정화 용매는 알콜성 용매, 물과 유기 용매의 혼합물이며, 보다 바람직하게는 유기 용매와 물의 혼합물이며, 가장 바람직하게는 최대 40%의 물과 혼합된 유기 용매이다. 최대 25%의 물과 유기용매의 혼합물이 특히 바람직하다.
단계 b)에서 얻어지는 생성물은 필요에 따라, 거울상 이성질체 농축된 것일 수 있다. 이러한 방법은 이 기술분야에 알려진 것이며, 특히 선택적인 결정화를 포함한다.
이에 따라, 본 발명의 특별한 구현에 있어서, 본 발명의 방법은 거울상 이성질체 초과를 개선시키는 선택적인 결정화 단계를 추가로 포함한다.
(±) 모다핀산의 선택적인 결정화에 의한 이러한 광학 분해능 방법이 프랑스 특허출원 WO2004/060858호에 개시되어 있다.
이롭게, 화학식 (I)의 설폭시드 화합물은 특히 단계 b)의 말기에 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 가장 바람직하게는 적어도 99%의 거울상 이성질체 초과로 얻어진다.
이와 같이 얻어지는 거울상 이성질체는 특정 입자 크기를 갖는 로트를 생성하기 위해 추가로 처리될 수 있다. 분쇄, 체질, 마이크론화, 세분화(communition), 중량분리, 또는 밀도 분리와 같은 통상적인 방법이 이 기술분야의 숙련자에게 알려져 있다.
R1이 -C(=O)OR11인, 화학식 (I) 또는 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 설폭시드 화합물의 거울상 이성질체, 산 또는 에스테르가 그 상응하는 아미드, 즉, R1이 -C(=O)NH2인, 화학식 (I) 또는 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 설폭시드 화합물로 변환될 수 있다.
상기 방법에 의해 얻어지는 아릴메탄설피닐 아세트산 또는 그 에스테르의 거울상 이성질체는 상응하는 아미드, 즉, 아릴메탄설피닐 아세트아미드 거울상 이성질체로 추가 변환될 수 있다.
이에 따라, 특정한 구현에 따라서, 아릴메탄설피닐 아세트산 거울상 이성질체의 에스테르는 아미드화 반응, 특히 암모니아를 이용하여, 그 상응하는 아릴메탄설피닐 아세트아미드 거울상 이성질체로 변환될 수 있다.
따라서, 아릴메탄설피닐아세트산은 다음에 따라 아릴메탄설피닐 아세트아미드로 변환될 수 있다:
- 예를 들어, 디메틸설페이트의 존재하에서 저급 알킬 알콜과의 반응에 의한 것과 같은 어떠한 적합한 방법에 의한 카르복시산 작용기의 에스테르화. 그 다음, 얻어지는 상응하는 에스테르는,
- 어떠한 적합한 방법에 의해, 특히, 암모니아의 존재하에서 결과 에스테르의 아미드화에 의해 변환될 수 있다.
이러한 방법은 모다피닐의 경우에 특히 미국특허 제 4,927,855호에 개시되어 있다.
다른 특별한 구현에 따라서, R1이 CN인, 화학식 (I) 또는 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 설폭시드 화합물의 거울상 이성질체는 그 상응하는 아미드, 즉, R1이 -C(=O)NH2인, 화학식 (I) 또는 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 설폭시드 화합물로 변환될 수 있다.
이러한 전환은 이 기술분야에 알려진 어떠한 적합한 방법에 의해 실현될 수 있다. 이러한 적합한 방법의 예로는 퍼옥사이드를 이용한 촉매상 전이에 의해, 또는 온화한 실험 조건에서 적합한 무기 염기 또는 산을 이용한 염기성 또는 산성 가수분해에 의해, 니트릴기의 산화 또는 가수분해하는 것이다.
Figure 112007073438804-PCT00017
이에 따라, 원하는 아릴메탄설피닐 아세트아미드의 거울상 이성질체가 예를 들어, 알칼리 조건에서 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트의 존재하에서의 하이드로겐 퍼옥사이드를 이용한 산화 또는 직접적인 염기성 또는 산성 가수분해에 의해, 적합한 아릴메탄설피닐 아세토니트릴 거울상 이성질체로부터 제조될 수 있다.
다른 구현에 따라서, 본 발명에 따른 방법은 이 기술분야에 알려진 어떠한 적합한 방법 및 특히 미국특허 제 4,098,824호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있는, R1이 -C(=O)NHOH인, 화학식 (Ⅱ), 또는 (Ⅱa), (Ⅱb), (Ⅱc), (Ⅱd)의 설파이드가 제조된다.
다른 구현에 따라서, 본 발명에 따른 방법으로 R1이 -C(=O)NH2인, 화학식 (Ⅱ), 또는 (Ⅱa), (Ⅱb), (Ⅱc), (Ⅱd)의 설파이드가 제조된다.
Figure 112007073438804-PCT00018
화학식 (Ⅱ), 또는 (Ⅱa), (Ⅱb), (Ⅱc), (Ⅱd)의 설파이드가 이 기술분야에 알려진 어떠한 방법으로 제조될 수 있다.
물질 및 방법
각각의 설파이드 화합물의 경우에, 거울상 이성질체 초과 또는 화학적인 순도의 측정은 이 기술분야에 알려진 적합한 크로마토그래피 방법으로 셋업되어야 한다.
이용된 방법의 예는 다음과 같다:
거울상 이성질체 초과의 측정
거울상 이성질체 초과값은 각각 얻어지는 거울상 이성질체의 상대적인 양을 나타내는 것이다. 상기 값은 두개의 거울상 이성질체의 상대적인 백분율 사이의 차이로 정의되었다.
예로서, 얻어지는 설폭시드의 거울상 이성질체 조성은 다음의 조건하에서 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정되었다:
컬럼: AGP(150x4.0mm; 5㎛)
오븐 온도: 25℃
유속: 0.8ml/min
파장: DADλ=230nm
예로서:
- 용리액: 암모늄 아세테이트 5mM/무수 에탄올 (82.5/17.5 v/v)
(+) 및 (-) 2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설피닐 아세트아미드의 체류(retention) 시간은 각각 4.4분 및 6.8분이었다.
- 용리액: 암모늄 아세테이트 20mM pH5(아세트산 농축) + 7.5% n-프로판올
2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설피닐 아세트산 거울상 이성질체의 체류 시간은 각각 6.8분 및 9.7분이었다.
또는,
컬럼: 키랄셀(chiralcel) AD-H (150x4.6mm; 5㎛)
오븐 온도: 25℃
용리액: n-헵탄/무수 에탄올 70/30 (v/v)
유속: 1.0ml/min
파장: DAD λ = 220nm
예로서:
메틸 2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설피닐 아세테이트 거울상 이성질체의 체류시간은 각각 7.2분 및 9.2분이었으며,
또는,
컬럼: AGP-키랄(150x4mm; 5㎛)
오븐 온도: 30℃
용리액: 0.5% (v/v) 펜탄-1-올/암모늄 아세테이트 20mM
유속: 0.8ml/min
파장: DAD λ = 230nm
예로서:
(+) 및 (-) 2-[([1,1'-바이페닐]-2일메틸)설피닐]아세트아미드 거울상 이성질체의 체류 시간은 각각 6.8분 및 8.1분이었다.
실시예들에서의 화학적 순도의 측정
실시예들에서 순도 값은 존재하는 전체 생성물의 양에 대해 분리 이후에 얻어진 거울상 이성질체 양의 비율로서 정의되었다. 측정된 대상 불순물은 주로 공정 도중에 과산화로부터 결과되는 변화되지 않은 모 화합물(프로-키랄 설파이드) 및 설폰, 잠재적인 분해 생성물, 프로-키랄 설파이드의 합성 중간체이다.
예로서, 얻어지는 설폭시드의 순도는 다음 조건하에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정되었다:
컬럼: Zorbax Eclipse XDB C8(150x4.6mm; 5㎛)
오븐 온도: 25℃
용리액: A = 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산
B = 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산
20분내에 90% A 내지 100% B 그래디언트 이용
유속: 1ml/min
파장: DADλ =220nm
예로서:
- 2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설피닐]아세트산의 체류시간: 11.0분
- 2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설포닐]아세트산의 체류시간: 12.5분
- 2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설파닐]아세트산의 체류시간: 14.4분
또는
- 2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설피닐]아세트아미드의 체류시간: 10.0분
- 2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설포닐]아세트아미드의 체류시간: 11.6분
- 2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설파닐]아세트아미드의 체류시간: 12.9분
또는
- 메틸 2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설피닐]아세테이트의 체류시간: 12.8분
- 메틸 2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설포닐]아세테이트의 체류시간: 14.5분
- 메틸 2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설파닐 아세테이트의 체류시간: 16.9분
실시예 1
(-)-2-[2-(4- 클로로페닐 )벤질] 설피닐아세트아미드의 비대칭 합성
용매(3.5vol. vs 티오아세트아미드) 중 (S,S)-(-)디에틸-타르트레이트의 용액(2.47g; 0.012mol; 0.4eq)을 동일한 용매 6.5vol(vs 티오아세트아미드)를 함유하는, 임펠러가 장착된 반응기에 도입하였다. 상기 용액을 교반하고, 티타늄(Ⅳ) 테트라이소프로폭사이드 0.2당량(1.71g; 1.77ml; 0.006mol; 0.2eq) 및 물(혼합물에서 0.095eq가 되도록 하는 QSP)을 첨가하기 전에 50℃로 가열하고, 1시간 동안 50℃에 서 교반을 유지하였다. 이러한 조건에서, 결과 키랄 티타늄 착물은 DET/Ti(OiPr)4/H2O:2/1/0.475의 화학량론을 가지며, 티오아세트아미드에 대해 0.2eq에 해당하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 1.0eq(8.75g; 0.03mol)의 2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설파닐 아세트아미드를 첨가하고, 30분 동안 접촉시켰다. 20℃로 냉각시킨 후에, 트리에틸아민 0.2eq(0.61g; 0.84ml; 0.006mol) 및 10분 후에, 큐멘하이드로퍼옥사이드 1.0eq(4.57g; 5.0ml; 0.03mol)을 5분 미만 이내에 연속적으로 첨가하였다.
적합한 시간 동안 접촉시킨 후에, 형성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 세척하고 진공하에서 건조하였다.
표 1에 보고된 바와 같이, 다양한 용액에서 실험을 수행하였고, 실험 조건은 상기 일반적인 방법과 동일하였다.
[표 1]
번호 용매 E.e.(%) 순도(%) 수득율 (%)
1 에틸아세테이트 85 - 85.1
2 디클로로메탄 86.7 - 77.7
3 아세토니트릴 98.1 - 72.6
4 테트라하이드로퓨란 96.1 97.4 + 0.9% 설폰, + 0.6% 설파닐 56.9
E.e. = 거울상 이성질체 초과
상기 모든 실험에서, 상기 설폭시드 아미드는 높은 거울상 선택성(E.e. 85% 이상)으로 얻어졌다. 상기된 실험 조건에서 용매로서 테트라하이드로퓨란이 사용되는 경우에 고순도(97.4% 이상의 순도)가 얻어졌다.
실시예 2: 필요한 거울상 이성질체를 얻기 위한 반응 혼합물의 처리
반응 혼합물에 침전물이 관찰될 때 교반속도를 증가시켰다. 적합한 침전 시간 이후에, 침전물을 여과하고 세척하고, 약 30℃의 진공하에서 건조하였다.
침전의 부재하에서, 적합한 HPLC 방법을 이용하여 산화 반응 및 거울상 선택성의 키네틱을 시간에 따라 기록하였다. 이 기술분야에 잘 알려진 반응시간 분리 기술의 말기에, 반응 말기 생성물의 추출이 사용되었다(예를 들어: 액체-액체 추출, 염 형성 기술...).
예로서:
2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설파닐 아세트산의 비대칭 산화에 의해 어떠한 직접적인 침전물이 형성되지 않았다. 반응의 말기에, 혼합물을 포타슘 카보네이트 수성 용액(0.6M)으로 추출하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 세척하고 HCl(4N)로 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 35℃의 진공하에서 건조하였다.
실시예 3
(-) 또는 (+) 2-[([1,1'- 바이페닐 ]-2- 일메틸 ) 설피닐 ] 아세트아미드의 비대칭 합성
에틸아세테이트(27ml) 중 디에틸-타르트레이트 [(S,S)-(-) DET] 또는 [(R,R)-(+) DET]의 용액(2.47g; 0.012mol; 0.4eq)을 에틸아세테이트(50ml)중의 2-[([1,1'-바이페닐]-2-일메틸)설파닐]아세트아미드의 서스펜션(7.70g; 0.03mol; 1.0eq)에 상온에서 교반하에 가하였다. 혼합물을 오일 배스에서, 교반하에 완전히 분해될 때까지 50℃로 가열하였다. 그 다음, 0.2당량의 티타늄(Ⅳ) 테트라이소프로 폭사이드(1.71g; 1.77ml; 0.006mol; 0.02eq) 및 물(이미 도입된 반응제 및 용매에 존재하는 물의 합을 고려하여 26μL)을 연속적으로 가하였다. 이러한 조건에서, 결과 키랄 티타늄 착물은 DET/Ti(OiPr)4/H2O:2/1/0.5의 화학량론을 가지며, 티오아세트아미드에 대해 0.2당량에 해당하였다. 교반을 최소 50분 동안 50℃에서 유지하였다.
혼합물을 상온으로(21-23℃)로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.61g; 0.83ml; 0.006mol; 0.2eq) 및 큐멘 하이드로퍼옥사이드(4.56g; 5.0mL; 0.03ml; 1.0eq)를 연속적으로 첨가하였다.
교반하에서 약 2시간동안 접촉시킨 후에, 형성된 침전물을 여과로 분리하고, 에틸아세테이트로 세척하였다. 진공하에서 2일동안 건조시킨 후에, 키랄 리간드에 따른 (-) 또는 (+)-2-[([1,1'-바이페닐]-2-일메틸)설피닐]아세트아미드가 각각 92.8% 및 94%로 얻어졌다.
얻어진 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
번호 키랄리간드 E.e.(%) 순도(%) 수득율(%)
1 (S,S)-(-)-디에틸-타르트레이트 94.0 97.3 92.8
2 (R,R)-(+)-디에틸-타르트레이트 96 98.0 94
E.e.=거울상 이성질체 초과
개시된 실험 조건에서, 모든 거울상 이성질체는 (S,S)-(-)-디에틸-타르트레이트 또는 (R,R)-(+)-디에틸-타르트레이트를 키랄 리간드로 사용하는 경우에, 높은 거울상 선택성(94% 이상), 고순도(97.3% 이상), 고수득율(92.8%)으로 얻어졌다.
실시예 4:
(-) 또는 (+) 2-[2-(3,4- 디클로로페녹시 )벤질] 설피닐 아세트아미드의 비대칭 합성
프로토콜 1
완전히 분해될 때까지, 40℃로 가열시킨, 용매(70ml) 중의 2-[2-(3,4-디클로로페녹시)벤질]설파닐 아세트아미드(12g; 0.035mol; 1.0eq) 용액에, 동일한 용매(50ml) 중의 디에틸-타르트레이트 용액(2.89g; 0.014mol; 0.4eq) 용액을 가하고, 혼합물을 교반하에서 50℃로 가열시켰다. 그 다음, 0.2당량의 티타늄(Ⅳ) 테트라이소프로폭사이드(1.99g; 2.07ml; 0.007mol) 및 물(반응 혼합물에서 0.003mol 및0.095eq를 얻기 위해 미리 도입된 반응제 및 용매에 존재하는 물의 양을 고려하여 21.85μL)을 10분 간격으로 연속적으로 첨가하였다. 이러한 조건에서, 결과 키랄 티타늄 착물은 DET/Ti(OiPr)4/H2O:2/1/0.475의 화학량론을 가지며, 티오아세트아미드 출발 물질에 대하여 0.2당량에 상응하였다. 50℃에서 반응혼합물의 교반을 1시간동안 유지하였다.
상기 반응 혼합물을 수조에서 상온(25℃)으로 천천히 냉각시키고, 트리에틸아민(0.707g; 0.97ml; 0.007mol; 0.2eq)를 가하였다. 교반하에서 약 10분 후에, 1.05당량의 큐멘 하이드로퍼옥사이드 88%(6.35g; 6.1ml; 0.037mol)가 첨가되었다.
교반하에서 약 1시간동안 접촉시킨 후에, 형성된 침전물을 여과로 분리하고 에틸아세테이트로 세척하였다.
프로토콜 2
50℃로 가열시킨, 용매(120ml) 중의 디에틸-타르트레이트(2.89g; 0.014mol; 0.4eq)의 용액에, 0.2당량의 티타늄(Ⅳ) 테트라이소프로폭사이드(1.99g; 2.07ml; 0.007mol) 및 물(반응 혼합물에서 0.003mol 및 0.095eq를 얻기 위해 미리 도입된 반응제 및 용매에 존재하는 물의 양을 고려하여 23.03μL)을 5분 간격으로 연속적으로 첨가하였다. 이러한 조건에서, 결과 키랄 티타늄 착물은 DET/Ti(OiPr)4/H2O:2/1/0.475의 화학량론을 가지며, 설파닐 아세트아미드 출발 물질에 대하여 0.2당량에 상응하였다. 반응혼합물의 교반은 50℃에서 1시간 유지되었다. 그 다음, 2-[2-(3,4-디클로로페녹시)-벤질]설파닐 아세트아미드(12g; 0.035mol; 1.0eq)를 가하고, 혼합물을 50℃에서 15분 교반하였다.
혼합물을 수조에서 천천히 (25-27℃)로 냉각시키고, 0.2당량의 트리에틸아민(0.707g; 0.975ml; 0.007mol)을 첨가하였다. 교반하에서 약 10분 후에, 1.05당량의 큐멘 하이드로퍼옥사이드 88%(6.39g; 6.1ml; 0.037mol)을 가하였다. 결과 (-) 또는 (+) 설폭시드는 침전되기 시작하였다. 약 1시간 반동안 교반하에서 접촉시킨 후에, 형성된 침전물을 여과로 분리하였다.
4개의 다른 실험 결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
번호 키랄 리간드 반응제 도입 순서 용매 E.e.(%)
1 (S,S)-(-)-DET 1- 설파이드 2- (-) DET 3- Ti(OiPr)4 4- H2O 5- Et3N 6- CHP 에틸아세테이트 72
2 (S,S)-(-)-DET 1- (-)DET 2- Ti(OiPr)4 3- H2O 4- 설파이드 5- Et3N 6- CHP 에틸아세테이트 79
3 (R,R)-(+)-DET 1- (+)DET 2- Ti(OiPr)4 3- H2O 4- 설파이드 5- Et3N 6- CHP 톨루엔 74
4 (R,R)-(+)-DET 1- 설파이드 2- (+) DET 3- Ti(OiPr)4 4- H2O 5- Et3N 6- CHP 에틸아세테이트 79
E.e.=거울상 이성질체 초과; DET = 디에틸 타르트레이트; Et3N=트리에틸아민; CHP=큐멘하이드로퍼옥사이드
트리에틸아민이 산화제 전에 첨가되는 경우에, 반응제 도입 순서 및 사용되는 용매 또는 키랄 리간드는 실험된 설파이드 아미드의 비대칭 산화의 거울상 선택성에 다소 영향을 미친다(72-79%).
에틸아세테이트에서의 추가 결정화 단계로 거울상 이성질체 초과 >98% 및 화학적 순도 >99.5%의 (-) 또는 (+) 2-[2-(3,4-디클로로페녹시)벤질]설피닐 아세트아미드가 결과된다.
실시예 5:
실시예 5는, 비대칭 산화로부터 결과되는 결정화된 최종 생성물에 적용하고, 예로서, 초기 프로-키랄 설파이드 및/또는 설폰으로서 불순물을 제거하여 거울상 이성질체 농축된 형태를 얻고 및/또는 높은 정도의 순도를 얻기 위해 여과로 분리시킬 수 있는 임의의 재-실험 과정의 예에 해당한다.
(-)-2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설피닐아세트아미드 거울상 이성질체 농축된 서스펜션(3.0g; 0.010몰) 및 용매(5부피)를 교반하에서 환류시켰다. 설피닐아세트아미드 가용화가 불완전한 경우에, 적당한 부피의 용매를 첨가하여 출발물질을 가용화시켰다. 30분동안 교반시킨 후에, 용액을 상온(25℃)으로 냉각시키고, 5분동안 수조에서 15℃로 유지하였다. 침전물을 진공하에서 여과하고, 냉각된 용매로 세척하고, 30℃의 진공하에서 건조하였다. 결과를 표 4 및 5에 나타낸다.
[표 4]
번호 용매 초기 E.e.(%) 최종 E.e.(%) 수득율 (%)
1 EtOH/H2O 95/5(10 vol) 96.0 99.0 68.0
2 EtOH/H2O 95/5(8 vol) 96.0 99.3 75.2
[표 5]
번호 초기 최종
순도(%) 설파이드 아미드(%) 설폰아미드순도(%) 순도(%) 설파이드 아미드(%) 설폰 아미드(%)
1 97.1 0.6 0.9 98.3 0.2 0.9
2 97.1 0.6 0.9 98.4 0.15 0.9
상기 개시된 실험 조건에서, 결정화 단계는 얻어지는 설폭시드의 순도 수준을 증가시키며, 초기에 존재하는 설파이드 아미드의 약 70%까지 감소시켰다.

Claims (40)

  1. a) 다음 화학식 (Ⅱ)의 프로-키랄 설파이드를
    Figure 112007073438804-PCT00019
    금속 키랄 리간드 착물, 염기 및 산화제와 유기 용매중에서 접촉시키는 단계(이때, 상기 Ar, Y 및 R1은 다음과 같이 정의된다); 및 임의로
    b) 얻어진 화학식 (I)의 설폭시드를 분리하는 단계를 포함하는,
    단일 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체 농축된 형태로, 다음 화학식 (I)을 갖는 설폭시드의 제조방법:
    Figure 112007073438804-PCT00020
    상기 식에서:
    Ar은:
    Figure 112007073438804-PCT00021
    이며;
    상기 식에서:
    U,V 및 W는 결합, CH2, CR23R24, O, S(O)y, NR11, C(=O), CHOH, CHOR14, C=NOR14, 또는 C=NNR12R13으로부터 독립적으로 선택되며;
    고리 A, B 및 C는 H, F, Cl, Br, I, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7시클로알킬, 3-7원 헤테로 시클로알킬, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 아릴알킬, C(=O)R22, CO2R22, OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, NR21C=(O)R22, NR21CO2R22, OC(=O)NR23R24 및 NR21(C=S)R22로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
    고리 D는 C1-C6알킬, 페닐 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되며;
    X는 결합, O, NR11, OC(R22)2, C(R22)2O, C(R22)2NR21, NR21C(R22)2, C(=O)NR21, NR21C(=O), S(O)2, S(O)2NR22, NR22S(O)2, C(R22)2C(R22)2, CR21=CR21, C≡C이며;
    R2는 H, F, Cl, Br, I, OR16, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C(=O)R16, CO2R16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18 및 NR15C(=S)R16으로부터 선택되며;
    선택적으로, 두개의 R2기는 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 또는 프로필렌디옥시기를 형성하기 위해 결합될 수 있으며;
    Ar1은 0-5개의 R3에 의해 임의로 치환된 C6-C10아릴이며;
    C5-C10 시클로알케닐은 0-5개의 R3로 임의로 치환되며;
    C5-C10원 헤테로아릴기는 임의로 0-5개의 R3로 임의로 치환되며;
    이때, 상기 헤테로아릴은 N, O, S 또는 Se로부터 선택되는 1, 2, 또 는 3개의 헤테로원자를 포함하며:
    여기서:
    R3는 H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, C7-C10 아릴알킬, C(=O)R16, CO2R16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16 및 NR15S(=O)2R16로부터 선택되며;
    선택적으로, 두개의 R3기는 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 또는 프로 필렌디옥시기를 형성하기 위해 결합될 수 있으며;
    Y는 C1-C6 알킬렌이며;
    R1은 CN, C(=O)R14, CO2R11, C(=O)NR12R13, C(=O)NR21OR22, C(=NR11)NR12R13, OC(=O)R11, OC(=O)NR12R13, NR12R13, NR21NR12R13, NR21C(=O)R14, NR21C(=O)NR12R13, NR21S(O)2R11, NR21S(O)2NR12R13으로부터 선택되며;
    각각의 R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 이때 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬기는 1 내지 3개의 R20기로 임의로 치환되며;
    각각의 R12 및 R13은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 NR23R24로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R12 및 R13은 질소와 함께 연결되어 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 이때 상기 알킬 및 아릴기 및 헤테로시클릭 고리는 임의로 1 내지 3개의 R20기로 치환되며;
    각각의 R14는 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 및 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 이때 상기 알킬, 아릴 및 아릴알킬기는 1 내지 3개의 R20기로 임의로 치환되며;
    각각의 R15는 H, C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R16은 H, C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택되며; 이때 상기 알킬 및 아릴기는 1 내지 3개의 R20기로 임의로 치환되며;
    각각의 R17 및 R18은 H, C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R17 및 R18은 질소와 함께 부착되어 3-7원 헤테로시클릭고리를 형성하며; 이때 상기 알킬 및 아릴기 및 헤테로시클릭 고리는 임의로 1 내지 2개의 옥소기로 치환되며;
    각각의 R20은 F, Cl, Br, I, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, 1 내지 3개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클로 알킬, 0 내지 1개의 OR25로 치환된 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 아릴알킬, =O, C(=O)R22, CO2R22, OC(=0)R22, C(=O)NR23R24, NR21C(=O)R22, NR21CO2R22 및 OC(=O)NR23R24로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R21은 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R22는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH 및 C6-C10아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R23 및 R24는 H, C1-C6 알킬, 및 C6-C10 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R23 및 R24는 질소와 함께 부착되어, 1 내지 3개의 옥소기로 임의로 치환된 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    각각의 R25는 H, F, Cl, Br, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되며;
    x는 1, 2, 3, 또는 4이며;
    y는 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 Y는 CH2 또는 CH2CH2인 방법.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 상기 R1은 CN, C(=O)R14, CO2R11, C(=O)NR12R13, C(=O)NR21OR22 및 NR12R13인 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 R1은 CN, CO2R11, C(=O)NH2 또는 C(=O)NHOH인 방법.
  5. 제 1항 내지 4항 중 어느 한항에 있어서, 상기 Ar은:
    Figure 112007073438804-PCT00022
    인 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 X는 결합, O, S(O)2, NH, OCH2, CH2O, CH2NH, NHCH, C(=O)NH, NHC(=O), S(O)2NH, NHS(O)2, CH2CH2, CH=CH, C≡C인 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 X는 O, S(O)2, NH, OCH2,CH2NH, S(O)2NH인 방법.
  8. 제 1항 내지 7항 중 어느 한항에 있어서, 상기 Ar1은 페닐 또는 페녹사티이닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이속사졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, (1,1-디옥소)-벤조티에닐, 인돌릴, 퓨릴, 벤조퓨릴, 피리딜, 셀레니닐, 1,3-디하이드로-이소인돌릴, 피롤릴 및 2-벤조[1,4]디옥신으로부터 선택되는 5 내지 14원 헤테로아릴기인 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 R3는 F, Cl, Br, I로부터 선택되는 방법.
  10. 제 1항 내지 9항 중 어느 한항에 있어서, 상기 R2는 H인 방법.
  11. 제 1항 내지 10항에 있어서, 상기 금속 키랄 리간드 착물은 티타늄, 지르코늄, 망간 또는 바나듐 키랄 리간드 착물인 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 금속 키랄 리간드 착물은 티타늄 키랄 리간드 착물인 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 금속 키랄 리간드 착물은 티타늄 디알킬타르트레이트 착물인 방법.
  14. 제 1항 내지 13항에 있어서, 상기 금속 키랄 착물은 금속 화합물, 키랄 리간드 및 물로부터 제조되는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 금속 키랄 리간드 착물은 상기 금속 화합물에 대하여 물 0.1-1당량으로 제조되는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 금속 키랄 리간드 착물은 상기 금속 화합물에 대하 여 물 0.4-0.8 당량으로 제조되는 방법.
  17. 제 1항 내지 16항에 있어서, 상기 염기는 3차 아민인 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 3차 아민은 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민인 방법.
  19. 제 1항 내지 18항에 있어서, 단계 a)는 상기 설파이드에 대하여 0.01-2당량, 바람직하게는 0.05-0.5당량의 염기 존재하에서 수행되는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 단계 a)는 상기 설파이드에 대하여 0.05-0.5당량의 염기 존재하에서 수행되는 방법.
  21. 제 19항 또는 20항에 있어서, 단계 a)는 0.1-0.3 당량의 염기 존재하에서 수행되는 방법.
  22. 제 1항 내지 19항 또는 20항에 있어서, 단계 a)는 상기 설파이드에 대하여 0.05-0.5 당량의 금속 키랄 리간드 착물 존재하에서 수행되는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 단계 a)는 0.1-0.3 당량의 금속 키랄 리간드 착물 존재하 에서 수행되는 방법.
  24. 제 1항 내지 23항에 있어서, 상기 금속 키랄 리간드 착물은 20-70℃의 온도에서 제조되는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 금속 키랄 리간드 착물은 40-60℃의 온도에서 제조되는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 금속 키랄 리간드 착물은 50-55℃의 온도에서 제조되는 방법.
  27. 제 1항 내지 26항에 있어서, 상기 산화제는 0-60℃의 온도에서 상기 설파이드, 상기 금속 키랄 리간드 착물 및 상기 염기와 접촉되는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 산화제는 상온에서 상기 설파이드, 상기 금속 키랄 리간드 착물 및 상기 염기와 접촉되는 방법.
  29. 제 1항 내지 28항에 있어서, 상기 산화제는 하이드로겐 퍼옥사이드, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 및 큐멘하이드로퍼옥사이드인 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 산화제는 큐멘 하이드로퍼옥사이드인 방법.
  31. 제 1항 내지 30항에 있어서, 상기 얻어진 설폭시드는 여과에 의해 직접 분리되는 방법.
  32. 제 1항 내지 31항에 있어서, 상기 방법은 단계 b)에서 얻어진 생성물의 결정화 단계를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 결정화는 유기 용매와 물의 혼합물에서 수행되는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 유기 용매는 알콜인 방법.
  35. 제 33항에 있어서, 상기 물은 혼합물의 최대 40 부피%를 나타내는 방법.
  36. 제 32항에 있어서, 상기 결정화는 선택적인 결정화인 방법.
  37. 제 1항 내지 36항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 설폭시드는 80%이상의 거울상 이성질체 초과로 얻어지는 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 거울상 이성질체 초과가 95% 이상인 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 거울상 이성질체 초과가 99% 이상인 방법.
  40. - (-) 또는 (+) -2-[2-(4-클로로페닐)벤질]설피닐아세트아미드;
    - (-) 또는 (+) 2-[([1,1'-바이페닐]-2-일메틸)설피닐]아세트아미드;
    - (-) 또는 (+) 2-[2-(3,4-디클로로페녹시)-벤질]설피닐 아세트아미드
    로 부터 선택되는 화학식 (I)의 설폭시드 화합물.
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