TWI364412B - Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives by asymmetric oxidation field of the invention - Google Patents

Description

1364412 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種芳基甲烷亞磺醯基衍生物之單對映 體或富含單對映體形式之對映選擇性合成方法。 【先前技術】 此處所揭示化合物爲相關於modafinil之生物及化學 類似物的合成芳基甲烷亞磺醯基衍生物。Modafinil， C15H15N02S，亦知爲2-(二苯甲基亞磺醯基）乙醯胺或 2-[(二苯甲基）亞磺醯基]乙醯胺，爲具有促進覺醒活性 的合成乙醯胺衍生物，述於歐洲專利第78 05 5 10號及 USP 4,177,290 ( “該‘290專利”）。所有這些分子在其結構 上的共通特性爲在硫原子上有一立體中心（stereogenic center )，因此存在一對對映體。二對映體呈現因立體化 學而不同之代謝及酶抑制作用。基於FDA及登記機構（ Registration Agencies )關於新立體異構物藥物之發展的 政策說明，藥學上有興趣之手性亞颯的二對映體均需加以 合成且其生物活性需加以測量。目前對於手性亞颯的合成 係感興趣的。 該對映體可藉由手性解析方法加以製備，手性解析方 法係應用酸外消旋化合物之鹽的形成。所得非對映體需加 以分離及藉由水解及鍵裂解轉變成光學上純的對映體。這 些方法琿常係耗時的。在一實例上，此方法應用至 modafinil對映體（USP 4,927,855)。從外消旋姆塔玢酸 (2) (2)1364412 (modafinicacid)製得產率非常差（約21%)之姆塔玢酸 的左旋異構物，且在製得所需醯胺modafinil之單對映體 之前必須進一步進行酯化及醯胺化步驟。 用於製得純對映體之芳基甲烷亞磺醯基衍生物的可供 選擇使用的方式上，述於文獻有不同金屬催化之對映選擇 性氧化作用或經化學計量之過渡金屬促進之不對稱反應， 係藉由對應硫化物之化學氧化作用製備手性亞颯（Kagan Η. B . In “Catalytic Asymmetric Synthesis” ; Ojima I., Ed. VCH New York 1 993， 2 0 3-226 ; Madesclaire M.,

Tetrahedron 1 9 8 6; 42， 5459-5495; Procter D., J. C h em.

Soc. PerkinTrans 1 9 9 9; 64 1 -667; Fernandez I.等人，Chem. Review 2003; 1 0 3 ( 9 ) : 3 6 5卜3 7 0 6 )。經金屬催化之對映 選擇性氧化作用包括在不同氧化劑（如H2o2、氫過氧化 第三丁基、氫過氧化異丙苯）下使用手性配位基錯合之金 屬觸媒，該手性配位基如酒石酸二乙酯、C2-對稱二醇或 c3-對稱手性三烷醇胺鈦（IV )錯合物、c3-對稱性三烷醇 胺鉻（IV )錯合物、手性（沙崙（salen ))錳（III )錯 合物、手性（沙崙）釩（IV )錯合物。使用手性氧氮雜環 丙烷類爲主之方法亦用於硫化物之化學氧化作用上。 用於精細化學物之不對稱合成的一些酶的方法述於 Faber K., “Biotransformations in Organic Chemistry”， Springer Ed·,第三版，1 997，且由 Fernandez I.等人審核 過（Chem_ Rev. 2003; 1 03 ( 9 ) : 365 1 -3706 )。一實例爲 硫醚的不對稱氧化作用可藉由使用細菌[例如馬棒狀桿菌 (3) 1364412 (Corynebacterium equi ) ( O h t a H .等人，A g r i g · B i o 1 ·

Chem. 1 9 8 5 ; 49: 67 1 )、馬紅球菌(Rhodococcus equi) (Ohta H.等人，Chem. Lett. 1 989 ; 625 )]及真菌 [Helminthosporium sp ., Mortieral la isabellina sp. ( Holland HL.等人，Bioorg. Chem. 1 983; 12:1)]進行。多種 芳基烷基硫醚被氧化而產生具有良好至優異光學純度之亞 楓[(Ohta H.等人，Agrig. Biol. Chem. 1985; 49:671;

Abushanab E.等人，Tetrahedron Lett. 1 978; 19:3415;

Holland HL.等人，Can. J. Chem· 1 985 ; 63:1118)]。單-氧 化酶及過氧化酶係可催化種種硫化物變成亞颯之一重要類 別的酶(Secundo S.等人，Tetrahedron: Asymmetry 1 993 ; 4:1981)。已顯示酶反應之立體化學的結果係高度取決於 硫化物之結構。 酶反應之另一選擇爲：藉由對應外消旋物之經脂肪酶 催化之解析製得具有高度對映體過量（>98 %)之光學上 純的芳基亞磺醯基乙酸甲酯（Burgess K.等人，

Tetrahedron Letter 1989; 30 : 3 633 ) 〇 關於對映選擇性氧化方法，Kagan及其同事已發展一 不對稱硫化物氧化方法（Pitchen, P ; Deshmukh, M., Dunach, E. ; Kagan, H. B. ; J. Am. Chem. Soc., 19 8 4 ; 106，8 1 88-8 193 )。在此硫化物至亞颯的不對稱氧化方法 中，係在得自Ti ( OiPr ) 4/ ( + )或（-)酒石酸二乙酯/水 於莫耳比1:2:1的存在下使用氫過氧化第三丁基（TB HP) 爲氧化劑而進行氧化作用的。 -7- (4) 1364412 根據Kagan之硫化物氧化作用的一般製程包括先在加 入硫化物前，在室溫下於二氯甲烷中加入手性錯合物。然 後’在氫過氧化第三丁基之存在下於-20°C下進行氧化反應 〇 種種硫化物之直接氧化作用，特別是芳基院基硫化物 轉變成具有範圍80-90%之對映體過量的光學活性亞碾， 係可使用此方法達成。 # 更具體而言，Kagan及其同事說明：當帶有兩個尺寸 非常不同的取代基之硫化物進行不對稱氧化作用時，可製 . 得具有高度對映選擇性之亞楓產物。例如，當芳基甲基 硫化物進行氧化作用時，可製得超過9 0 %之對映體過量（ ee)的芳基甲基亞颯。 尤其是用此方法可形成具有95% ee之環丙基苯基亞 颯。 然而，發現到官能化之硫化物（尤其是帶有酯官能基 ^ 者）的不對稱氧化作用在這些條件下僅有中等之對映選擇 性。 所以，在立體中心，即硫原子，上帶有具有一接近硫 原子之酯官能基的烷基之化合物，如苯基硫乙酸甲酯、甲 基硫乙酸乙酯及甲基硫丙酸甲酯，僅具有63-64 %之ee( Η. B. Kagan, Phosphorus and Sulphur, 1986; 27, 127-132 同樣地，相對於對位經取代之化合物而言（ee 9 1 %， 產率50%)或者相對於對甲苯甲基硫化物（ee 91%，產率 (5) (5)1364412 90% )而言，在芳基鄰位上具有甲酯官能基之芳基甲基硫 化物的氧化作用所得之對映體過量（60% )低且產率低（ 50%) ( Pitchen, P 等人，J. Am. Chem. Soc·，19 8 4; 106, 8188-8193) 〇 所以，即使當硫原子上之取代基在尺寸上不同，若接 近硫原子上存在酯官能基，則會強烈影響不對稱氧化作用 之對映選擇性。 這些結果顯示此方法之對映選擇性係高度取決於結構 ，尤其是基質的官能性。更具體而言，接近硫原子上帶有 酯官能基之硫化物對於產生不對稱反應的誘發少。 同樣地，截至目前爲止，文獻所描述之對映選擇性反 應並沒有涉及帶有乙醯胺或者乙酸部分直接連接至硫原子 之基質。 已嘗試藉由改變硫化物之不對稱氧化作用的一些條件 來改善對映選擇性。例如，Kagan及其同事（Zhao, S.; Samuel Ο.; Kagan, Η. B., Tetrahedron 1 987; 43，（ 21)， 5 1 3 5-5 1 44 )發現到藉由使用氫過氧化異丙苯，而非氫過 氧化第三丁基，則可增加氧化作用之對映選擇性（ee高至 96 %)。然而，這些條件上的改變並無法解決接近硫原子 上帶有酯、醯胺或羧酸官能基之硫化物在氧化作用上的問 題。 所以，申請人藉由使用Kagan H.B(Organic Syntheses, John Wiley and Sons INC. ed. 1 993, vol. VIII, 464-467 ) 所述條件之上述方法所製得粗（-)-modafinil具有對映體 • 9 - (6) (6)1364412 過量至多約42 %。 H. Cotton 及其同事（Tetrahedron : Asymmetry 2000; 1 1, 3 8 1 9 -3 825 )近來發表藉由對應之前手性硫化物之不對 稱氧化作用合成omeprazole之（S )-對映體。Omeprazole 亦稱爲示於下式之5-甲氧基- 2-[[ ( 4·甲氧基- 3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]-亞磺醯基]-lH-苯並咪唑：

該不對稱氧化作用係在（S，S )-(-)酒石酸二乙酯[ (S，S) -(-) -DET]的存在下使用氫過氧化異丙苯藉由鈦 中介之氧化作用而達到的。鈦錯合物係在前手性硫化物的 存在下及/或在延長的時間且在N，N-二異丙基乙胺的存在 下進行氧化作用而加以製備的。藉由此方法所的之對映選 擇性> 94%，然而Kagan的原始方法係得到中等對映體過 量之粗產物（30 % )。 根據該等作者，此方法應用至omeprazole所得改良 之對映選擇性可能僅與相鄰於硫之苯並咪唑或咪唑基（其 掌控所形成亞碉的立體化學）的存在有關。該等作者亦建 議當以不對稱合成法合成手性亞碾時使用此類官能基爲引 導基。 因此，此文獻主要著重在omeprazole，其爲帶有約相 等尺寸取代基且包括在不對稱誘發上扮演重要角色之咪唑 基的前手性硫化物。 -10- (7) (7)1364412 所以，需要一可克服先前技藝缺點之用於製造光學上 純的芳基甲烷亞磺醯基衍生物之改良的對映選擇性方法， 尤其是有高產率者。 【發明內容】 本發明提供對映選擇性方式合成芳基甲烷亞磺醯基衍 生物之單對映體的新穎方法，該方法可得到驚人的高對映 選擇性及高產率。 該新穎方法的特徵在於將前手性硫化物不對稱氧化成 對應亞碾之單對映體或富含對映體的形式。 本發明亦提供從對應前手性硫化物製備具有高純度（ 有利地爲純度高於97-98%)之爲單對映體或富含對映體 形式的亞楓。 此處“前手性硫化物”係指氧化後在硫原子上存在一立 體中心。在其他地方具有另外之立體中心的硫化物亦爲此 處所指之“前手性硫化物”。 此新穎的不對稱氧化方法可得到具有非常高之對映體 過量之所欲化合物，即使對應之前手性硫化物係官能化的 ，即具有酯、醯胺、羧酸或腈取代基。 此方法係簡易的，其爲一步驟反應使得此方法適合大 規模製備高產率及高對映體過量之對映體化合物。 另一優點爲此方法使用低量鈦化合物爲觸媒，其對於 環境係無毒的且係相對低成本。 有利地爲可不經過傳統手性解析方法更直接地製得爲 -11 - 1364412

8 /IN 單對映體或者爲富含對映體形成之芳基甲烷亞磺醯基 物。 本發明亦提供用於製備爲單對映體或富含對映體形式 之芳基甲烷亞磺醯基乙醯胺的數種方法。有利地爲當使用 適當芳基醇或硫醇爲起始物料則這些方法縮限至三個步驟 或更少。 【實施方式】 發現到在鹼存在下進行經鈦手性錯合物中介之反應， 則芳基甲烷亞磺醯基衍生物前驅物（特別是芳基甲烷亞磺 醯基乙酸、其醯胺及酯）的不對稱氧化作用可達到高至 96%，及更高，之驚人的高對映選擇性。 在第一具體例中’本發明係關於一種製備爲單對映體 或富含對映體形式之式（I)亞碾化合物的方法：

Ar

II ο (I) 其中： A r爲· (R2)x

Ar1— X—f

其中： U、V及W係獨立地選自一鍵、ch2、CR23R24、ο s ( Ο)

NR

C ( =0 ) ' CHOH、CHOR

C = NOR 或 c = nnr12r -12- (9)1364412 環A、B及C係選擇性地經一至三個選自如下基團取 代： Η F、C1、 Br、 I ' OR22 ' NR 23R24、 NHOH 、N〇2 、 CN 、cf3 ' C 1 - C6 烷基 ' C 2 - c 6 烯基 C 2 - c 6 炔基、 c3-c7 環 烷基、 3- 7員雜環烷基 、苯基 、5 或 6員: 雜芳基 、芳基 院 基、 C (=0 ) R22 ' C〇2 R22 ' OC ( =0 )R22 C ( =0 ) nr23r24 、NR2 lC ( =0 )R: 2 2 、NR21 co2r22 ' OC (= 〇 ) nr23r2 4、及 NR21 C (=s ) R22 ； 環 D係選擇 性經- 一個選自如下; 基團取 代：c丨 -c6烷 基 ' % :基 及 5-10 員雜芳基； X 爲 一鍵、〇 、NR 11、OC (R2 2) 2、C (R22) 2〇、 C ( R22 ：) 2NR21、 N R 2 1 C (' R 2 2 ) 2 ' c (=〇) NR21 ' NR21 C (=〇) 、s (〇) 2NR22 ' NR: 22S ( 0 ) 1、

C ( R22 ) 2C ( R22 ) 2、CR21=CR21、CeC ; R2 係選自 H、F、Cl、Br、I、OR16、NR17R18、ΝΗΟΗ 、N02、CN、CF3、CpCe 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、 C 3 - C 7環烷基 、炔基 、c (=0 ) R 16 ' co2r16 OC ( =0 ) R16 、c ( =〇 ) nr17r18 nr]5c (= =0 ) R16、 nr15co2r16、 OC (; =〇 ) nr17r】8 及 nr15c ( =S ) R16

或者，二R2基團可結合形成伸甲基二氧基、伸乙基 二氧基、或伸丙基二氧基；

Ar1爲選擇性經0-5個R3取代之C6-C1()芳基； 選擇性經0-5個R3取代之C5-C1()環烯基； 選擇性經0-5個R3取代之C5-C1Q員雜芳基； 其中該雜芳基包括選自N、0、S或Se之一 -13· (10) 1364412 、二、或三個雜原子； 其中：

R3 係選自 H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、NR17R18 、ΝΗΟΗ、N〇2、CN、CF3、CH2OR16、C】-C6 院基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、3-7員雜環烷基、苯基 、5或 6員雜芳基、C7-C1()芳基烷基、C(=0) R16、 C02R16' 0C(=0) R16' c(=〇) nr17r,8> nr,5c(=〇) R16、NR】5C02R16、OC ( =0) NR17R18、NR15C ( =S) R16 、及 NR15S ( =0 ) 2R16 ; 或者，二 R3基團可結合形成伸甲基二氧基、伸乙基 二氧基、或伸丙基二氧基； Y爲Ci-Cs伸烷基； R1 係選自 CN、C(=0) R14、C〇2R"、 c ( =〇) nr12r13、c ( =o) nr21or22、 C ( =NR!1) NR12R13 ' OC ( =0) R11、OC ( =0) nr12r13 ' NR12R13' NR21NR12R13' NR21C(=0) R14' nr21c ( =〇) nr12r13、nr21s ( o) 2r1!、 NR21 S ( 0 ) 2NR12R] 3 ； R11在各次出現係獨立地選自 H、C^-Ce烷基、C3-C7 環烷基、c6-c1Q芳基、芳基烷基；其中該烷基、芳基、芳 基烷基係選擇性經一至三個r2()基團取代； R12及R13在各次出現係獨立地選自H'Ci-Ce烷基、 C6-Clc芳基、及NR23R24，或者R12及R13 —起與所連接 之氮形成3-7員雜環； -14- (11) (11)1364412 其中該烷基及芳基及雜環係選擇性經一至三個r2G基 團取代；

Rl4在各次出現係獨立地選自Ci-Ce烷基、c6-c1()芳 基、及芳基烷基；其中該烷基、芳基、及芳基烷基係選擇 性經取代； R15在各次出現係獨立地選自H、C^-Ce烷基； R16在各次出現係獨立地選自H、C^-Ce烷基、及 C6_C1()芳基；其中該烷基及芳基係選擇性經一至三個r2〇 基團取代； R17及R18在各次出現係獨立地選自Η ' Crq烷基、 及C6-c1Q芳基’或者R17及一起與所連接之氮形成3_ 7員雜環； 其中該烷基及芳基及雜環係選擇性經一至二個酮基取 代； r2Q在各次出現係獨立地選自F、Cl、Br、I、OR22、 NR23R24、NH〇H、n〇2、CN、cp3、選擇性經—至三個 〇H 取代之C|-C6烷基、C2-C6烯基、c2-C6炔基、C3-C7環烷 基、3_7員雜環烷基、經0至1個OR25取代之苯基、5或 6貝雜芳基、芳基院基、=0' C(=〇) r22、CO2R22、 OC ( =0 ) R22、C ( =0 ) NR23R2^ . NR21C ( =0 ) R22 > NR2】C02R22、及 OC ( =0) NR23R24 ; R21在各次出現係獨立地選自1^及Crq院基； R22在各次出現係獨立地選自H、C^-Ce烷基、 烷基-〇H及C6-C,。芳基； -15- (12) 1364412 R23及R24在各次出現係獨立地選自H、c丨-C6院基、 及Cd-Cuj芳基，或者R23及R24—起與所連接之氮形成選 擇性經一至三個酮基取代之3-7員雜環； R25在各次出現係獨义地選自H、f、ci、Br、Ci-Ce 院基、C1-C6院氧基； X 爲 1、2、3 或 4 ; y爲0、1或2 ;

包括下列步驟： a) 在有機溶劑中使式（Π)前手性硫化物 Ar八〆Y、1 (II) 其中Ar、Y及R1係如上之定義， 與金屬手性配位基錯合物、鹼及氧化劑接觸，及選擇 性地 b) 單離所得式（I)亞颯。 此方法係可製得對映體過量一般超過約80%的式（I )亞颯。對映體過量較佳超過80 %，更佳超過90 %，更 更佳超過95 %，最佳99 %及更高。 此方法亦可製備式（I)亞楓，其具有純度高於90 % ，較佳高於98 %，更佳高於99%。 對於一對對映體而言，可使用如下公式計算對映體 E1相對於對映體E2之對映體過量（ee):

%對映體過量=7^!~^x10Q (£1 + E2) E1及E2之相對量可藉由手性HPLC (高效液態層析 -16- (13) (13)1364412 )加以測定。 純度係指相對於其他物質（尤其係包含副產物，如碾 及未反應硫化物）含量之對映體E1及E2之含量。純度亦 可由HPLC加以測定。 此處“約”係指在所指定値之± 1 〇%的範圍內。例如，“ 約20”包含20之± 10%，或者從18至22。 此處“金屬手性配位基錯合物”係指由由金屬化合物、 手性配位基及選擇性之水組成之錯合物。 “手性配位基”係包含至少一手性中心及具有一絕對構 型之基團。手性配位基具有平面偏振光之（+)或（-)旋 轉。 此處“烷基”係指具有1至6碳原子之直鏈或支鏈烷基 ，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、己基等。 包含烷基之基團（如烷氧基、烷氧基羰基、及烷胺基羰基 )中之烷基部分具有與如上所定義烷基相同意義。低級烷 基較佳爲具有1至4碳原子之如上所定義烷基，如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基 '異丁基、第二丁基、及第三 丁基。如烷基”係指包含1至4碳原子之烷基。 此處“烯基”係指具有至少一碳-碳雙鍵之2至6碳原 子的直鏈或支鏈烴基。“C2-C6烯基”係指包含2至6碳原 子之稀基。锦基之實例包含，但不限於，乙嫌基、丙烯基 、異丙烯基'丁烯基、戊烯基' 2,4-戊二烯基等。較佳烯 -17- (14) (14)1364412 基包含乙烯基及丙烯基。 此處“炔基”係指具有至少一碳-碳三鍵之2至6碳原 子的直鏈或支鏈烴基。“C2-C6炔基"係指包含2至6碳原 子之炔基。實例包含，但不限於，乙炔基、丙炔基、異丙 炔基、3,5-己二炔基等。 此處“伸烷基”係指具有1至6碳原子之經取代或未經 取代、支鏈或直鏈烴失去二氫原子所形成者。如“C「C4伸 烷基”係指包含1至4碳原子之伸烷基。實例包含，但不 限於，伸甲基（-CH2-)、伸乙基（-CH2CH2-)，亞乙基 (-CH ( CH3 )-)、伸丙基（-CH2CH2CH2-)、伸異丙基 (-CH ( CH3 ) CH2 -)、亞丙基（-CH ( CH2CH3 )-)、伸 丁基（-ch2ch2ch2ch2-)等。 此處“環伸烷基”係指包含3至10碳原子之飽合或部 分飽合單-或雙環烷基環系統在移除二氫原子所形成者^ 如“CrC6伸環烷基”係指包含3至6碳環原子之環烷基。 較佳伸環院基包含含有3、4、5或6碳環原子者。伸環院 基之實例如伸環丙基（—C3H4_)、伸環丁基（_c4H6_)、 伸環戊基（-CsH8-)、伸環戊嫌基（-C5H6-)、伸環己基 (-C6H1{)-)、及伸環己烯基（_c6H8-)。 此處“伸苯基”係指一另外氫原子被移除之苯基，即具 有結構（-C6H4-)的部分。 此處“碳環（carbocycle) ”、“碳環（carb〇cyciic) ”或 碳環（c a r b 〇 c y c 1 y 1 ) ”係指經取代或未經取代 '穩定單環 或雙環烴環系統，其爲飽合、部分飽合或未飽合且包含3 -18· (15) 1364412 * 至10環碳原子。所以，碳環基可爲芳族或非芳族，且包 含此處所定義之環院基及芳基化合物。連接碳環基之環終 端碳原子的鍵可爲單鍵 '雙鍵、三鍵或稠合芳族基的部分 〇 此處“環烷基”係指包含3至10碳原子之飽合或部分 飽合單-或雙環烷基環系統。如“c3_c7環烷基”係指包含3 至7環碳原子之環烷基。較佳環烷基包含含有3、4' 5或 φ 6環碳原子者。環烷基之實例如環丙基、環丁基、環戊基 、環己基、環庚基、環辛基、pin eny】、及金剛烷基。 此處“環烯基”係指包含5至1〇碳原子之部分未飽合 單-或雙環烯基環系統。如“ C s - C , 〇環烯基’’係指包含5至 ' 10環碳原子及一或更多雙鍵之環烯基。較佳環烯基包含含 有5或7環碳原子者。環烯基之實例如環戊烯基、環己烯 基、及環庚烯基。 此處“芳基”係指具有6至1 〇環碳原子之經取代或未 Φ 經取代、單-或雙環烴芳族環系統。實例包含苯基及萘基 。較佳芳基包含未經取代或經取代苯基及萘基。“芳基，，定 義內所包含者爲稠合環系統，包含，例如，其中芳族環循 合至環院基環之環系統。此稠合環系統之實例包含，例如 ，茚滿、茚、及四氫萘。 此處“伸芳基”係指一另外氫原子被移除夸芳基，即經 由一碳原子鍵結之芳基，例如伸苯基。 此處“伸雜芳基”係指一另外氫原子被移除之雜芳基， 即経由一碳原子鍵結之雜芳基’例如呋喃_2,5_二基；或者 -19- (16) (16)1364412 經由一碳原子及一氮原子鍵結之雜芳基，例如吡咯-1,2 -二 基。 此處“伸雜環烷基”係指一另外之氫原子被移除之雜環 烷基’即經由二碳原子鍵結之雜環烷基或者經由一碳原子 及一氮原子鍵結之雜環院基。 此處“雜環基（heterocyc丨e) ”、“雜環基（ heterocyclic) ”或“雜環基（heterocyclyl) ”係指其中環部 分包含至少一雜原子，如0' N或S，之經取代或未經取 代碳環基。在非芳族環中，氮及硫雜原子可選擇性地被氧 化，及氮可選擇性經取代。雜環基係包含雜芳基及雜環烷 基。雜環基之實例包含吡咯基 '呋喃基、噻吩基、吡唑基 、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噁噻 基（oxathiolyl )、噁二唑基、三唑基、噁三唑基、呋自 基（furazanyl )、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠 嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並呋喃基 、異苯並呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基 、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、硫茚基、苯並 噁唑基、苯並異噁唑基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、及喹 噁啉基，以及吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基 、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalin/l、哌啶基、哌嗪基、 嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、二噻茂基（di thiol yl )、D惡噻茂基（oxathiolyl)、二嚼哩基（dioxazolyl)、 噁噻唑基（oxathiazolyl )、吡喃基、噁嗪基、噁噻嗪基（ oxathiazinyl)、及 D惡二嚷基。 -20- (17) (17)1364412 此處“雜環烷基”係指其中環碳原子被至少一雜原子， 如-0-、-N-或-S-，替代之3至7員環烷基。雜環烷基之實 例包含吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑 烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基 、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、二噻茂基（dithiolyl )、噁 噻茂基（oxathiolyl)、二噪哩基（dioxazolyl)、嚼噻哩 基（oxathiazolyl )、吡喃基、噁嗪基、噁噻嗪基（ oxathiazinyl)、及嚼二曉基。 此處“雜芳基”係指其中一或多個環碳原子被至少一雜 原子，如-Ο-、-N·、-S- '或-Se-，所替代之包含5至14 環碳原子之芳族基。雜芳基之實例包含：吡咯基、呋喃基 、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唾唑基、異噻唑基、異噁唑 基、噁唑基、嘌噻基（oxathiolyl )、噁二唑基、三唑基 、嚼三哩基、呋自基（furazanyl)、四哩基、卩比陡基、D比 嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、皮考咐基（pi col in yl) 、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並呋喃基、異苯並呋喃 基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基 、苯並噻唑基、苯並噻吩基、硫茚基、苯並噁唑基、苯並 異噁唑基' 噌啉基、酞嗪基、萘啶基、及喹噁啉基。包含 於“雜芳基”定義內有稠合環系統包含，例如，其中芳族環 稠合至雜環烷基環之環系統》此類稠合環系統之實例包含 ，例如，酞醯胺、酞酸酐、吲哚 '異吲哚、四氫異喹啉、 克皖（chroman )、異克皖（i s o c h r o m a η )、克皖嫌（ chromene)、及異克院烧（isochromene)。 -21 - (18) (18)1364412 此處“芳基烷基”係指經芳基取代之烷基。“C7_c1()芳 基烷基”係指包含7至1 0碳原子之經芳基取代之烷基的組 合。芳基烷基之實例包含，但不限於，苄基、苯乙基、苯 丙基、二苯甲基、三苯甲基、二苯乙基、萘甲基等。芳基 烷基之較佳實例包含，但不限於，苄基、及苄基及苯乙基 〇 在R1爲C(=0)0H的情況中，製得之式（I)亞碾 可爲一鹽，尤其是鹼金屬鹽，如鈉、鉀、鋰鹽或銨鹽或藥 學上可接受鹽。 此處“藥學上可接受鹽”所包含本發明化合物之鹽類係 衍生自本發明化合物與無毒酸或鹼之加成鹽。 酸加成鹽包含無機酸，如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、 硫酸、硝酸及磷酸，以及有機酸，如乙酸、丙酸、酒石酸 、谷胺酸、水楊酸、草酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、丁二 酸、苯甲酸，以及相關之無機及有機酸。 鹼加成鹽包含衍生自無機鹼之鹽類，該無機鹼如銨及 鹼金屬及鹼土金屬之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等，以 及衍生自鹼性有機胺之鹽類，該鹼性有機胺如脂族及芳族 胺、脂族二胺、羥基烷胺等。可用於製備本發明鹽類之鹼 包含氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二 乙胺、伸乙基二胺、環己胺、乙醇胺等。 除了藥學上可接受鹽類，其他鹽類亦包含於本發明中 。其可用作本發明化合物純化、其他鹽類之製備、或本發 明化合物或中間物鑑定之中間物。 -22- 1364412 本發明化合物之藥學上可接受鹽類亦可以多種溶劑化 物形式存在，如與水'甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、乙酸 乙酯等所形成之溶劑化物。亦可製備此類溶劑化物之混合 物。溶劑化物之來源可來自溶劑之結晶、製備或結晶溶劑 中所固有的、或此溶劑之外來物。此類溶劑化物係在本發 明之範圍內。 本發明亦包括此處所揭示化合物之藥學上可接受前藥 φ 。此處“前藥”係包含在個體內藉由代謝過程轉變成具有本 發明範圍內之通式的活性劑。因爲前藥已知可增進藥物之 多種所欲性質（如溶解度、生物可利用性、便於製造等） ，本發明化合物可以前藥形式投服。用於選取及製備適當 " 前藥衍生物的習知程序步驟述於，例如，Prodrugs, S 1 〇 a n e , K. B ., Ed·; Marcel Dekker : New York , 1 992 > 其倂 入本文爲參考資料。 此處間”係指一區間範圍。 鲁 在另一具體例中’本發明係關於一種製備爲單對映體 或富含對映體形式之式（la)亞颯化合物的方法：

其中：

Ar1爲選擇性經〇-5 R3取代之C6-C,〇芳基； 選擇性經0-5 R3取代之C5-C1()環烯基； 選擇性經0-5 R3取代之C5-C,〇員雜芳基； s或Se之一 其中該雜芳基包括選自N、〇、 -23. (20)1364412 、二、或三個雜原子； 其中：

R3 係選自 H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、NR17R18 、ΝΗΟΗ、N〇2、CN、CF3、CH2OR16、C,-C6 院基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、3-7員雜環烷基、苯基 、5或6員雜芳基、C7-C1G芳基烷基、C(=0) R16、 co2r16、oc(=o) R16、c(=o) NR17R18、 nr15c (=〇) r16、nr15co2r16、及 OC (=0) nr17r18; 或者，二R3基團可結合形成伸甲基二氧基、伸乙基 二氧基、或伸丙基二氧基； Y爲伸烷基； R1 係選自 CN、C(=0) R14、C02R11、 C(=0) NR12R13' C(=0) NR21OR22' OC(=0) R11' oc(=o) nr12r13、nr12r13、nr21nr12r13、 nr21c ( =0) r14、nr21c ( =〇) nr12r13 ;

R2 係選自 H、F、Cl、Br、I、OR16、NR17R18、NHOH 、N02、CN、CF3、Ci-Ce 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基' C3-C7 環烷基、C (=0) R16、C02R16' OC (=0) R16、 C(=0) NR"R18、nr15c(=o) R16、nr15co2r16、 OC ( =〇) nr17r18、及 nr15c ( =S) R】6 ; 或者，二R2基團可結合形成伸甲基二氧基、伸乙基 二氧基、或伸丙基二氧基； R11在各次出現係獨立地選自 H'C^-Ce烷基、C3-C7 環烷基、Ce-C,。芳基、芳基烷基；其中該烷基、芳基、芳 -24- (21) (21)1364412 基烷基係選擇性經一至三個r2G基團取代； R12及R13在各次出現係獨立地選自Η、（^-(^烷基、 c6-c1()芳基、及nr23r24，或者R”及R13 —起與所連接 之氮形成3-7員雜環； 其中該烷基及芳基及雜環係選擇性經一至三個R2G基 團取代； R14在各次出現係獨立地選自C^-Ce烷基、C6-C1()芳 基、及芳基烷基；其中該烷基、芳基、及芳基烷基係選擇 性經一至三個R2Q基團取代；

Rl5在各次出現係獨立地選自H' Ci-Ce烷基；

Rl6在各次出現係獨立地選自H、Cj-Ce烷基、及 C6_C1Q芳基；其中該烷基及芳基係選擇性經—至三個r2〇 基團取代；

Rl7及R18在各次出現係獨立地選自H、CrCe烷基、 及C6-C1Q芳基，或者R17及一起與所連接之氮形成3_ 7員雜環； 其中該烷基及芳基及雜環係選擇性經一至二個酮基取 代； R2C>在各次出現係獨立地選自F、Cl、Br、I、OR22、 ]SJ p 2 3 p 2 4 K 、ΝΉΟΗ、Ν02、（：Ν、€Ρ3、選擇性經一至三個 OH 取代之CrQ烷基、C2-C6烯基、c2-C6炔基、C3-C7環烷 基、3·7員雜環烷基、經〇至1個〇R25取代之苯基、5或 6員雜芳基、芳基院基' =〇、C(=〇) r22、c〇2R22、 〇C ( =0 ) R22 ' C ( =〇 ) NR23R24、NR21C ( =◦ ) R22、 -25- (22) 1364412 NR21C02R22、及 OC ( =〇) NR23R24 ·

I R21在各次出現係獨立地選自1^及d-q烷基； R22在各次出現係獨立地選自H、C〗_C6烷基、c丨-C6 烷基-OH及C6-C1()芳基； R23及R24在各次出現係獨立地選自H、d — q烷基' 及C6-C1G芳基，或者R23及]^24_起與所連接之氮形成選 擇性經一至三個嗣基取代之3-7員雜環； C,-C, R25在各次出現係獨立地選自H、F、CI、Br 烷基、C「C6烷氧基； X 爲 1、2、3 或 4 ; 包括下列步驟： a)在有機溶劑中使式（iIa)前手性硫化物 △资〆〜 (R2)x ("a) 其中Ar1、γ、Ri、。及χ係如上之定義， 與金屬手性配位基錯合物、鹼及氧化劑接觸，及選擇 性地 b )單離所得式（Ia )亞颯。 較佳地’本發明亞碾爲式（Ia )亞楓，其中：

Ar1爲經〇_5 R3取代之c6-ClQ芳基或經0_5 R3取代之 5至14員雜芳基，其中該雜芳基包括選自n、0、S或Se 之一、一或二雜原子的雜芳基。較佳地，該C6-C1()芳基爲 苯基’及該5至14員雜芳基係選自吩噁唾基（ phenoxathiinyl)、嘧啶基、喹啉基、異噁唑基、噻吩基 -26 (23) 1364412 、苯並噻吩基、（1,1-二酮基）-苯並噻吩基、吲噪基、 咲 喃基、苯並呋喃基、吡啶基、亞硒醯基、1，3_二氡異间丨@ 基、吡咯基、及2-苯並[I，4]二氧雜環己烯。 在另一較佳具體例中，本發明係關於一種製備爲胃胃 映體或富含對映體形式之式（lb)亞碾化合物的方法：

R1

其中：

Ar1爲選擇性經0-5 R3取代之C6-C1Q芳基； 選擇性經0-5 R3取代之C5-C1Q環烯基； 選擇性經0-.5 R3取代之◦員雜芳基；其中 該雜芳基包括選自N、0、S或Se之一、二 、或三個雜原子； 其中： R3 係選自 H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、NR17R18 、ΝΗΟΗ、NO]、CN、CF3、CH2OR16、Ci-Ce 院基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、3-7員雜環烷基、苯基 、5或6員雜芳基、C7-C1G芳基烷基、C(=0) R16、 C02R16' 〇C(=〇) R16' c(=0) NR17R18' NR】5C(=〇) r16、NR15C02R】6、及 oc(=o) nr】7r18; 或者，二R3基團可結合形成伸甲基二氧基、伸乙基 二氧基、或伸丙基二氧基； X 爲 o、s(o)2、nr" 、C ( R22 ) 2NR21 ' NR21C ( 、OC ( R22 )

R 22 2 c 2、c ( R22 ) (=0 ) NR2 2〇 -27- (24) (24)1364412 NR21C ( =0) 、S ( Ο ) 2NR22、NR22S ( Ο ) 2、 C ( R22) 2C ( R22) 2、CR21=CR21、C = C ; Y爲（^-Ce伸烷基； R1 係選自 CN、C(=0) R14、C02R11' C(=0) NR12R13、C(=0) NR21OR22、0C(=0) R11、 oc(=o) nr12r13、nr12r13、nr21nr12r13、 nr21c ( =〇) r14、nr21c ( =〇) nr12r13 ; R2 係選自 H、F、Cl' Br、I、OR16、NR17R18、NHOH 、N〇2、CN、CF3、C^-Ce 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、 C3-C7 環烷基、C(=0) R16、C02R16、0C(=0) R16' c(=o) NR17R18、nr15c(=o) R16、NR15C02R16、 OC ( =0 ) NR17R18、及 NR15C(=S) R16; 或者，二R2基團可結合形成伸甲基二氧基、伸乙基 二氧基、或伸丙基二氧基； R11在各次出現係獨立地選自 H'C^-Ce烷基、C3-C7 環烷基、C6-C!。芳基、芳基烷基；其中該烷基、芳基、芳 基烷基係選擇性經一至三個R2()基團取代； R12及R13在各次出現係獨立地選自烷基、 C6-C1G芳基、及NR23R24，或者R12及R13 —起與所連接 之氮形成3-7員雜環； 其中該烷基及芳基及雜環係選擇性經一至三個R2C)基 團取代； R14在各次出現係獨立地選自 CrQ烷基、C6-C1Q芳 基、及芳基烷基；其中該烷基、芳基、及芳基烷基係選擇 -28- (25) (25)1364412 性經〜至三個r2〇基團取代； R15在各次出現係獨立地選自H、^ — C6烷基； R在各次出現係獨立地選自H、C^-Ce烷基 '及 方基；其中該烷基及芳基係選擇性經—至三個r2〇 基團取代； R及R在各次出現係獨立地選自H、Cj-Ce烷基' 及C6-C1Q芳基，或者尺17及RlS —起與所連接之氮形成3_ 7貝雑環； 其中該院基及芳基及雜環係選擇性經一至二個酮基取 代； R2<)在各次出現係獨立地選自F、Cl、Br、I、OR22、 NR23R24、NHOH、N02、CN、CF3、選擇性經一至三個 OH 取代之C^-Ce烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、c3_c7環烷 基、3-7員雜環烷基、經〇至1個〇R26取代之苯基、5或 6員雜芳基、芳基烷基、=〇、c (=0) R22、C02R22、 〇C ( =0 ) R22、C ( =〇 ) NR23R24、NR21C ( =0 ) R22、 NR21C〇2R22、及 〇C ( =0) NR23R24 ; R21在各次出現係獨立地選自H及Ci-Ce烷基； R22在各次出現係獨立地選自Η、烷基、Ci-Ce 烷基-OH及C6-Clc芳基； R23及R24在各次出現係獨立地選自Η、C,-C6烷基、 及C6-C1()芳基，或者R23及R24—起與所連接之氮形成選 擇性經一至三個酮基取代之3-7員雜環； R25在各次出現係獨立地選自H'F、Cl、Br、C〗-C6 -29- (26) 1364412 院基、C!-C6院氧基； X 爲 1、2、3 或 4 ; 包括下列步驟： a)在有機溶劑中使式（nb)前手性硫化物

'R1

與金屬手性配位基錯合物、鹼及氧化劑接觸，及選擇 性地 b)單離所得式（ib)亞颯。 式（lb )亞颯較佳爲式（Ib )化合物，其中：

Ar]爲經0-5 R3取代之C6_Cl。芳基或經〇_5 R3取代之 5至14員雜芳基’其中該雜芳基包括選自n、〇或S之一 、二或三雜原子的雜芳基。較佳地，該C6-C1Q芳基係選自 苯基 '萘基’及該5至14員雜芳基係選自吩噁噻基（ phenoxathiinyl)、嘧啶基、喹啉基、異噁唑基、噻吩基 '苯並噻吩基、（ι，ΐ -二酮基）-苯並噻吩基、吲哚基、呋 喃基 '苯並呋喃基、吡啶基、亞硒醯基、1，3-二氫異吲哚 基、吡咯基、及2-苯並[I，4]二氧雜環己烯； X 爲一鍵、O' S(0) 2、NH、〇CH2、CH20、CH2NH 、NHCH、C(=〇) NH、NHC(=〇) ' S (O) 2NH、 NHS(O) 2、CH2CH2、CH = CH、CsC ;更佳地 X 爲 O、 S ( 0) 2、NH、〇CH2、CH2NH、s ( 〇) 2NH。 在另一較佳具體例中，本發明係關於一種製備爲單對 -30- (27) (27)1364412 映體或富含對映體形式之式（Ic)亞楓化合物的方法：

其中： u 係選自一鍵、CH2、CR23R24、Ο、S (0) y、NR11、 C ( =0) 、CHOH、CHOR14、C = N0R14、或 C = NNR12R13 ; 環A及B選擇性經一至三個選自如下基團取代：H、 F、Cl、Br、I、OR22、NR23R24、NHOH、N〇2、CN、CF3 、CKC6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、（：3-(：7環烷基、3-7員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、芳基烷基、 C ( =0) R22、C02R22、0C ( =0) R22、C ( =0) NR23R24 、NR21C ( =0 ) R22、NR21C02R22、及 0C ( =0 ) NR23R24 » y爲c「c6伸烷基； R1 係選自 CN、C(=0) R14、C02R11' c(=o) NR12R13、C(=0) NR21OR22、0C(=0) R11、 oc ( =0) NR12R13、NR】2R13、NR21NR12R13、 nr21c ( =〇) R14' nr21c ( =〇) NR12R13 ; R"在各次出現係獨立地選自 Η、ϋ6烷基、CrC7 環烷基、C6-C1()芳基、芳基烷基；其中該烷基、芳基、芳 基烷基係選擇性經一至三個R2°基團取代； R12及R13在各次出現係獨立地選自H、CpC6烷基、 C6-C1Q芳基、及NR23R24，或者R12及R13 —起與所連接 之氮形成3-7員雜環； -31 - (28) 1364412 其中該烷基及芳基及雜環係選擇性經一至三個R2◦基 團取代；

Rl4在各次出現係獨立地選自烷基、C6-C1()芳 g '及芳基烷基；其中該烷基、芳基、及芳基烷基係選擇 性經取代；

R2()在各次出現係獨立地選自F、Cl、Br、I、OR22、 NR23R24、ΝΗΟΗ、N〇2、CN、CF3 ' 選擇性經一至三個 OH • 取代之C^-Ce烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷 基、3-7員雜環烷基 '經〇至1個OR25取代之苯基、5或 6員雜芳基、芳基烷基、=〇、（：（=〇) R22、c〇2R22、 OC ( =〇 ) R22、c ( =〇 ) nr23r24 ' nr21c ( =0 ) R22、 NR21C〇2R22、及 oc ( =〇) NR23R24 ; R21在各次出現係獨立地選自3及C^-Ce烷基； R22在各次出現係獨立地選自 H'C〗-C6烷基、C^-Ce 院基-OH及C6-Ci〇芳基； # R23及R24在各次出現係獨立地選自η、c「c6烷基、 及c6-clc芳基，或者R23及R24 —起與所連接之氮形成選 擇性經一至三個酮基取代之3-7員雜環； R25在各次出現係獨立地選自 H、F' Cl、Br、CrCe 烷基、ϋ6烷氧基； y爲0 ' 1或2 ; 包括下列步驟： a)在有機溶劑中使式（lie)前手性硫化物 -32- (29) 1364412

(He) 其中u、Y及R1係如上之定義， 與金屬手性配位基錯合物、鹼及氧化劑接觸，及選擇 性地 b )單離所得式（Ic )亞颯。 較佳地，本發明方法所製得亞楓爲式（Ic)亞碾，其 中： U 係選自一鍵、CH2、0、S ( O ) y、NH、C ( =〇 )、 CHOH、CHOCH3、C = NOH、或 C = NNH2;及更佳地，其中 U 爲一鍵、CH2、O、S(O) y'NH，y 爲 〇、1 或 2。 在另一較佳具體例中，本發明係關於一種製備爲單對 映體或富含對映體形式之式（Id)亞碾化合物的方法：

其中： V及W係獨立地選自一鍵、ch2、cr23r24、〇、 S ( Ο ) y、NR11、C ( =0 ) 、CHOH、CHOR14、C = N0R14、 或 c = nnr12r13 ; 環c選擇性經一至三個選自如下基團取代：H、F、Cl 、Br、I、OR22、NR23R24、ΝΗΟΗ、N〇2、CN、CF3、 C丨-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、3-7 員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、芳基烷基、 C (=〇) R22' C02R22' 0C (=0) R22' C (=〇) NR23R24 -33- (30) 1364412 、nr21c ( =0) R22、nr21co2r22、及 OC ( =0) nr23r24 i 環D選擇性經一個選自如下基團取代：烷基、 苯基、及5-10員雜芳基； γ爲Cl-C6伸烷基； R1 係選自 CN、C(=0) R14、C02R11、 C ( =〇) NR12R13、C ( =0) NR21〇R22、OC ( =0) R11、 • oc ( =〇) NR12R13、NR12R13、NR21NR12R13、 nr21c ( =〇) R14、NR21C ( =0) NR12R】3 ; R11在各次出現係獨立地選自 H、（^-(：6烷基、C3-C7 環烷基、C6-C10芳基、芳基烷基；其中該烷基、芳基、芳 _ 基烷基係選擇性經一至三個r2()基團取代； R12及R13在各次出現係獨立地選自H'C^-Ce烷基、 C^C1G芳基、及NR23R24，或者R12及R13 —起與所連接 之氮形成3-7員雜環； • 其中該烷基及芳基及雜環係選擇性經一至三個r2()基 團取代； R14在各次出現係獨立地選自 CrCe烷基、C6-C1()芳 基、及芳基烷基；其中該烷基、芳基、及芳基烷基係選擇 性經取代； R2Q在各次出現係獨立地選自F、Cl、Br、I、OR22、 NR23R24、NHOH、N〇2、CN、CF3、選擇性經一至三個 OH 取代之CrCe烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基' C3-C7環烷 基、3-7員雜環烷基、經0至1個OR25取代之苯基、5或 -34- (31) (31)

1364412 6員雜芳基、芳基烷基、=〇、c ( =〇) OC ( =〇 ) R22、C ( =〇 ) Nr23r24 NR2 丨 C02R22 ' 及 OC ( =〇) Nr23r24 ;

R21在各次出現係獨立地選自H；g R22在各次出現係獨立地選自H 烷基-OH及CVC,。芳基； R23及R24在各次出現係獨立地望 及C6-C1()芳基’或者尺23及r24 一起 擇性經取代之3-7員雜環； y爲0、1或2 ; 包括下列步驟： a)在有機溶劑中使式（iId)前弓 R1 Y及R 1係如上之定 與金屬手性配位基錯合物、鹼及 性地 b)單離所得式（Id)亞颯。 在較佳具體例中，亞颯爲式（Id) v及W係獨立地選自—鍵、CH: 、CHOH、CHOCH3、C = N〇CH3、或 C: 苯基取代；更佳地，W爲一鍵結，V 及環D經一苯基取代^ 更佳地，R1係選自CN、C ( =0) -35- R22 > C02R22 ' NR21C ( =〇 ) R22、 L C1-C6 院基； 、Ci-Cfi 院基、Ci-C6 :自H、Ci-Ce院基、 與所連接之氮形成選 性硫化物

氧化劑接觸，及選擇 化合物，其中： :、0、NH、C ( =0 ) = NNH2，及環D經一 係選自0、NH、S， R14、COaR1 1、 (32) (32)1364412 c(=0) NR12R13' c(=0) nr21or22' 及 nr12r13。 最佳地，R1係選自CN、C02rH、C(=0) NH2、或 c ( =〇 ) NHOH。 較佳地，Rn爲H、烷基或芳基烷基，尤其係包括甲 基'乙基、異丙基、苄基、及甲苯基。 較佳地，Y爲CH2S CH2CH2，更佳地，Y爲CH2。 較佳地’根據本發明方法所製得亞颯化合物爲式（Ia )及（lb )之亞颯》 當亞颯爲式（lb)化合物，其中X較佳爲0。 較佳地’ Ar1爲c6-c1()芳基，最佳爲苯基，其選擇性 經一至三個R3基團取代。 較佳地，R3爲F、Cl、Br、I，尤其是C1。 在特定具體例中，Ar1係經一或二個R3基團取代，其 中之一較佳位於苯環之對位上。 因此，Ar1尤其係選自苯基、4-氯苯基及3，4-二氯苯 基° 較佳地，Ar1或aJ-X位於苯環E之鄰位上。 最佳地，根據本發明方法所製備亞颯爲其中： -式（la)亞楓，其中Ar1爲在環E鄰位上之4-氯苯 基，R2 爲 Η’ Y 爲 CH2，R1 爲- C(=0) NH2，稱爲（-) 或（+) _2-[2-(4_氣苯基）节基]亞磺醯基乙醯胺； -式（la)亞颯’其中Ar1爲在環E鄰位上之苯基，R2 爲 Η，Y 爲 CH2，R1 爲- C(=0) NH2，稱爲（-)或（+)· 2-[([1，1’-聯苯]-2-基甲基）亞磺醯基]乙醯胺； -36- (33) 1364412 -式（lb)亞颯，其中Ar1爲3,4-二氯苯基，X爲〇’ aJ-X-基團在環E鄰位上，R2爲Η，Y爲CH2，R1爲 -C(=0) NH2，稱爲（-)或（+) -2-[2-(3,4 -二氯苯氧基 )苄基]亞磺醯基乙醯胺； 以及其對應酸（RkCC^H)及酯（rLcOzR11)。 步驟Ο φ 氧化反應係在有機溶劑中進行。出人意外的，溶劑對 於本發明之氧化作用的對映選擇性並非必要的。因此’可 從相關於工業觀點及環境方面之適當條件來選取溶劑。適 當有機溶劑尤其是指甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈' ' 丙酮及二氯甲烷，且可由熟悉此項技藝人士加以決定。從 環境觀點而言，較佳爲非氯化溶劑。在此方面，特別佳者 爲乙酸乙酯及甲苯。 # 金屬手性配位基錯合物之製備 金屬手性配位基錯合物係從手性配位基及金屬化合物 加以製備。 金屬化合物較佳爲鈦、鉻、釩或錳化合物，更佳爲鈦 化合物。 因此，較佳金屬手性配位基錯合物尤其是指鈦、銷、 釩或錳手性配位基錯合物，更佳爲鈦手性配位基錯合物。 鈦化合物通常爲鈦（IV)化合物，較佳爲院氧化鈦（ IV)，如，特別是異丙氧化或丙氧化鈦（IV)。 -37- (34) 1364412 手性配位基爲可與鈦化合物反應之手性化合物。此類 化合物較佳係選自經羥基取代化合物，較佳具有多於一個 羥基。所以，手性配位基較佳爲手性醇，如C2-對稱手性 二醇或C3-對稱手性三醇。手性醇可爲支鏈或非支鏈烷基 醇、或芳族醇。

較佳手性配位基爲聯萘酚、苯乙醇酸、均二苯基乙二 醇、酒石酸之酯類，如（+)-二烷基-L-酒石酸酯或（-)-二烷基-D-酒石酸酯，較佳（+)-二（C丨-C4)烷基-L-酒石 酸酯或（-)·二烷基-D-酒石酸酯，尤其是 (+)-二甲基-L-酒石酸酯或（-)-二甲基-D-酒石酸酯、 (+)-二乙基-L-酒石酸酯或（-)-二乙基酒石酸酯、 (+)-二異丙基-L-酒石酸酯或（-)-二異丙基-D-酒石酸 酯、（+)-二丁基-L-酒石酸酯或（-)二丁基-D-酒石酸酯 、及（+)-二第三丁基-L-酒石酸酯或（-)·二第三丁基-D-酒石酸酯。特別佳者爲（+)-二乙基-L-酒石酸酯及（-)-二乙基-D-酒石酸酯。 較佳手性配位基亦包括C3-對稱三烷醇胺，尤其是式 0H H0'

0H (1) 其中R爲低級烷基或芳基，例如甲基、第三丁基及苯 基。較佳手性配位基亦包括式（2a)或（2b)之Schiff鹼 -38- (35)1364412

其中R係相同的且代表低級烷基或芳基，如甲基或苯 基，或者互相連接形成環烷基，如環己基，R’爲低級烷基 或院氧基；

其中R爲低級烷基或N02 ; R ’爲低級烷基或烷氧基。 這些Schiff鹸可與金屬形成手性配位基錯合物，已知 者爲手性（沙崙）-金屬錯合物。 金屬手性配位基錯合物之較佳實例爲C2-對稱二醇或 C3-對稱三烷醇胺鈦（IV )錯合物、C3-對稱三烷醇胺銷（ IV)錯合物、手性（沙崙（沙崙））錳（III)錯合物、手 性（沙崙）釩（IV)錯合物，尤其是如下文獻中所揭示者 ：Fernandez 等人，Chem. Rev. 2003; 103(9) : 3651-3706 特別佳之金屬手性配位基錯合物爲鈦手性二醇錯合物 ，及最佳爲酒石酸二乙酯鈦（IV)錯合物。 金屬手性配位基錯合物之化學計量係可加以變化的， 且此點對於本發明而言並非關鍵性的。 -39- (36) (36)1364412 特別地，手性配位基相對於金屬化合物之比率可從1 至4當量變化，較佳爲2當量。 根據本發明之較佳方面，金屬手性錯合物之製備進一 步包括水。確實地，已發現到在金.屬手性配位基錯合物中 水之存在可進一步增進反應之對映選擇性。 在金屬手性配位基錯合物中之水量可以相對於鈦化合 物而言從0.1至1當量變化。在特別佳之具體例中，相對 於金屬化合物而言，水量在0.4至0.8當量的範圍。 所以，並不需要將反應物預先乾燥。根據另一特別的 具體例，反應混合物中所存在之水可僅來自反應物之殘餘 濕氣就足夠。 在方法中金屬手性配位基錯合物的用量並不是關鍵性 的。然而其用量相對於前手性硫化物而言低於0.50當量 係有利的，特別是0.05-0.30當量，最佳爲0.1-0.30當量 。出人意外的，即使錯合物的量非常低，例如0.0 5當量 ，也可用於本發明方法中且具有優異結果。 金屬手性配位基錯合物可在前手性硫化物之存在下或 前手性硫化物加至反應容器前加以製備。 根據一較佳具體例，金屬手性配位基錯合物之製備係 在前手性硫化物之存在下進行，即在用於製備手性錯合物 之組份加入前先將前手性硫化物加至反應容器中。 形成金屬手性配位基錯合物之反應時間係視溫度而定 〇 確實地，已發現到金屬手性配位基錯合物之反應動力 -40- (37) (37)1364412 係視偶合溫度及反應時間而定。所以，較高反應溫度，則 反應時間較少。相反地，較低溫度，則反應時間較長。 一實例中，在增高之溫度下，此處係指20-70 °C間， 較佳約40-60°C，最佳約50-55°C，則通常低於2小時就足 夠形成金屬手性配位基錯合物。一實例中，在55 °C下，約 50分鐘內可形成金屬手性配位基錯合物。在較低溫度下， 如在25 °C，在約24小時內可形成金屬手性配位基錯合物 加入鹼 根據本發明之不對稱氧化作用係在鹼之存在下進行。 當氧化期間存在鹼時，反應之對映選擇性確實出人意 外地增加。因此，可觀察到超過99 %的對映選擇性。只 要鹼在氧化劑前加入，其加入的順序並非關鍵性的。鹼可 在前手性硫化物之前或之後加入，較佳在金屬手性配位基 錯合物形成後加入。 較佳地，鹼在形成金屬手性配位基錯合物後且在加入 前手性硫化物後加入。 在另一較佳具體例，在加入氧化劑之前’鹼係與金屬 手性配位基錯合物及前手性硫化物接觸數分鐘’較佳至少 3分鐘，以增加對映選擇性。 根據本發明較佳具體例，鹼在進行氧化反應之溫度下 加入，該溫度稱爲“氧化溫度”。 鹼必須溶於反應混合物中。較佳地，鹼爲有機鹸’例 -41 - (38) (38)1364412 如胺。特別適合之鹼爲胺，較佳爲三級胺，如三乙基胺、 Ν,Ν-二異丙基乙胺、二甲基·乙醇胺、三乙醇胺，且最佳 爲Ν,Ν-二異丙基-乙胺、及三乙胺。 加至反應混合物中的鹼量不可超過某一値，因爲會影 響反應之對映選擇性。特別地，相對於前手性硫化物，鹼 量低於2當量，尤其是0.5當量，在鹼量爲如下範疇被證 實爲有利的，特別是〇.〇1至2當量，較佳爲0.05至0.5 當量，最佳爲〇·1至0.3當量。 氧化作用 出人意外的，該方法並不需要非常低之溫度，如-20 t ，該非常低之溫度對於Kagan及其同事所述係必要條件以 得到良好對映選擇性。此特徵係特別令人感興趣的，因爲 低溫會造成長的反應時間。 然而對於溫度會加以選擇，以避免反應物之分解及過 多反應時間。 在較佳具體例中，氧化劑與硫化物、金屬手性配位基 錯合物及鹼在溫度0-60°C，較佳15-4CTC ，更佳室溫（其 在約20-25X：)，接觸。 用於不對稱氧化作用之適當氧化劑可爲氫過氧化物， 較佳爲過氧化氫、氫過氧化第三丁基、或氫過氧化異丙苯 ，最佳爲後者。 氧化劑留下與其他反應物於足夠期間下接觸以得到令 人滿意之轉變率，但不可太長，才不會影響到所製得產物 -42- (39) (39)1364412 之純度及對映選擇性。 在較佳具體例中，氧化劑留下與其他反應物接觸約30 分鐘至3小時。 對於反應之對映選擇性而言，氧化劑的量並非關鍵的 。然而，過量氧化劑會影響到所製得產物之純度，而有利 於形成碾。 相對於硫化物酿胺（sulphide amide)的量，氧化劑 的量較佳低於2當量，特別佳爲0.8至1.2當量，更佳1.0 當量。 步驟b) 根據習知程序，可單離氧化反應期間所形成亞颯。 所以，如文獻中所述，反應混合物可以水或氫氧化鈉 水溶液處理，如此形成包含金屬鹽類之膠體。可將此膠體 過濾掉及用有機溶劑充分清洗。濾液可以有機溶劑萃取。 亦可在有機或水性溶劑中結晶以製得預期對映體。 本發明之一有利方面上，所製得亞碾形成一沉澱物， 其可直接經由過濾單離及選擇性用水或有機溶劑（如乙酸 乙酯、甲苯 '乙醇、二氯甲烷）清洗。有利的爲該沉澱物 爲一結晶且爲（¾度純度之形式。所以，該方法有利之處爲 可避免上述繁雜的後續處理。 步驟c) 根據一較佳具體例，該方法進一步包括將步驟b)所 -43- (40) 1364412 製得經單離產物之結晶步驟c )。 此結晶步驟可用於改良經單離產物之純度及/或產生 預期的多形態形式及/或改良標的對映體之對映體過量及/ 或所製得者具有特定顆粒尺寸。 結晶可在有機溶劑（選擇性與水混合）中進行。適當 有機溶劑尤其是指醇類、酮類、酯類、醚類、氯化溶劑、 極性及非質子溶劑及其混合物或與水之混合物。 • 醇類的實例包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁 醇、2-甲基-1-丁醇、苄醇。 在氯化溶劑中，被提及爲二氯甲烷。 在酮類溶劑中，被提及爲丙酮、甲基乙基酮、2-戊酮 、環己酮。 在醚類溶劑中，被提及爲四氫呋喃、二噁烷。 熟悉此項技藝人士可輕易決定其他可用之適當溶劑。 出人意外地發現到結晶溶劑中水的存在係可用於得到增進 • 之對映體過量及純度。另外，使用有機溶劑/水混合物之 結晶步驟係可使得方法中所用有機溶劑之體積降低。 所以，較佳結晶溶劑爲醇的溶劑、及有機溶劑與水之 混合物，更佳爲有機溶劑與水之混合物，最佳爲有機溶劑 與高至40%水之混合物。特別佳爲有機溶劑與高至25%水 之混合物。 步驟b)所製得產物亦可進一步使之富含對映體。此 類方法在技藝中係已知的且尤其係包括優先結晶（ preferential crystallization)。 -44- (41) 1364412 所以，在本發明一特定具體例中，該方法進一步包括 用於改善對映體過量之優先結晶的步驟。 此種藉由（±)姆塔扮酸（modafinic acid)之優先結 晶的光學解析方法已揭示於法國專利申請案 W0 2004/060858 ° 有利的是所製得式（I )亞楓化合物具有對映體過量 至少80 %，更佳至少95 %，最佳至少99 %，尤其在步驟 • b )結束時。 所製得對映體可進一步加以處理以產生具有特定顆粒 尺寸者。習用方法，如硏磨、篩酚、微粒化、粉碎、藉由 重量或密度分離，係熟悉此項技藝人士所知的。 _ 式（I )或（la ) 、（ lb ) 、（ Ic )及（Id )亞楓化合 物之對映體，其中R1爲-(：(=〇)〇1^1、酸或酯，可轉變 成其對應醯胺，其爲式（I )或（la ) 、（ lb ) 、（ Ic )及 (Id)亞楓化合物，其中R1爲-C(=0) NH2。 # 藉由上述方法所製得芳基甲烷亞磺醯基乙酸或其酯之 對映體可進一步轉變成對應醯胺，其爲芳基甲烷亞磺醯基 乙醯胺對映體。 所以，根據一特定具體例，芳基甲烷亞磺醯基乙酸之 酯的對映體可藉由醯胺化反應，尤其係與氨反應，可轉變 成對應芳基甲烷亞磺醯基乙醯胺對映體。 所以，藉由如下步驟可將芳基甲烷亞磺醯基乙酸轉變 成芳基甲烷亞磺醯基乙醯胺： -藉由任何適當方法，例如在硫酸二甲酯之存在下與 -45 - (42) (42)1364412 低級烷基醇反應，以將羧酸官能基酯化。然後所製得對應 酯可藉由如下步驟加以轉變： -藉由任何適當方法，尤其是在氨之存在下，將所得 酯醯胺化。 USP 4,92 7,855已揭示此方法可用於modafinil。 根據另一特定具體例，式（I )或（la ) 、（ lb )、（

Ic)及（Id)亞楓化合物之對映體，其中，其中R1爲CN ，可轉變成其對應醯胺，其爲式（I)或（la) 、（lb)、 (Ic)及（Id)亞楓化合物，其中R1爲- C(=〇) ΝΗ2» 此轉變可用任何技藝中已知之適當方法實現之。此適 當方法之實例尤其是指腈基之氧化或水解，例如，藉由使 用過氧化物進行催化相轉變或者藉由使用適當無機鹼或酸 在溫和實驗條件下進行鹼或酸水解。

Ar^S^^CN Ar^S^YVNH2 〇 水解 & 〇 (Ο Ο) 所以，可從適當芳基甲烷亞磺醯基乙腈對映體製備芳 基甲烷亞磺醯基乙醯胺之預期對映體，例如於鹼的條件下 在硫酸氫四丁基銨之存在下使用過氧化氫進行氧化或者直 接進行鹼或酸水解而達成。 根據另一具體例’本發明方法所用式（II)或（Ila) 、（lib) 、（ lie) 、（ lid)之硫化物，其中Ri爲 -C ( =0 ) NH0H ’係可經由任何已知之適當方法力卩以製備 ，尤其是根據US 4,098,824中所揭示方法》 根據另一具體例，本發明方法所用式（11 )或（11 a ) -46 - (43)1364412 、（lib ) 、（ lie ) 、（ nd )之硫化物，其中r1爲 -C ( =〇 ) NH2。

[〇] --- > 不對稱氧化

Υ 丫 νη2 0) 式（II)或（Ila) 、（： lib) 、（ lie) ' ( lid)之硫 化物係可經由任何已知之適當方法加以製備。 實例 物質及方法 ' 對於每種硫化物化合物，對映體過量或化學物純度之 - 測量所用之實驗條件係藉由技藝已知之適當層析方法而加 以設定的。 所用方法之實例述於下文。 對映體過量的測量 對映體過量値爲所製得個別對映體相對量之表示。該 値係定義爲二對映體相對百分比之差距。 作爲一實例如下：所製得亞颯之對映體組成物在下列 條件下藉由手性高效液態層析（HPLC )加以測量： 管柱：AGP ( 1 5 Ox 4 · 0 mm ; 5 μηι )

爐溫：25°C 流量：〇·8毫升/分鐘 波長：DAD λ = 230 nm 作爲實例如下： -47- (44) 1364412 -洗提液：乙酸銨5 mM/純乙醇（82.5/17.5 v/v) (+)及（-)2-[2-(4-氯苯基）苄基]亞磺醯基乙酿 胺之停留時間分別爲4.4分鐘及6.8分鐘。 -洗提液：乙酸銨20 mM PH5 (濃乙酸）+ 7.5 %正 丙醇 2-[2-(4-氯苯基）苄基]亞磺醯基乙酸之對映體的停 留時間分別爲6.8分鐘及9.7分鐘。 _ 或者， 管柱：Chiralcel AD-H ( 150x4.6 mm; 5μπι)

爐溫：25°C 洗提液：正庚烷/純乙醇70/30 ( v/v ) ： 流量：1.0毫升/分鐘 波長：DAD λ = 220 nm 作爲一實例如下： 2-[2- (4-氯苯基）苄基]亞磺醯基乙酸甲酯之對映體 φ 停留時間分別爲7.2分鐘及9.2分鐘， 或者， 管柱：A G P - C h i r a 1 ( 1 5 0 X 4 m m ; 5 μ m )

爐溫：30°C 洗提液：〇·5% (Wv)戊-1-醇/乙酸銨20 mM 流量：0.8毫升/分鐘 波長：DAD λ = 230 nm 作爲一實例： (+)及（·）2-[([1，1’_聯苯]-2-基甲基）亞磺醯基] -48- (45) 1364412 乙醯胺之對映體的停留時間分別爲6.8分鐘及8.1分鐘。 實例中化學物純度之測量 實例中純度係定義爲單離後對映體相對於產物總量之 比。所測得之不純物主要爲未改變之原反應化合物（前手 性硫化物）及製程中過氧化所得之楓、可能之降解產物、 前手性硫化物之合成的中間物。 φ 作爲一實例如下：所製得亞楓在下列條件下藉由高效 液態層析（HPLC )加以測量：

管柱·· Zorbax Eclipse XDB C8 ( 150x4.6 mm; 5μπι) 爐溫：25°C ' 洗提液：A =水+ 0.1%三氟乙酸 B = 乙腈+0.1 %三氟乙酸 梯度爲20分鐘內90% A至100% B 流量：1毫升/分鐘 φ 波長：DAD λ = 220 nm 作爲實例如下： - 242-(心氯苯基）苄基]亞磺醯基]乙酸之停留時 間：1 1 . 〇分鐘。 - 2-[2-(4-氯苯基）苄基]磺醯基]乙酸之停留時間 :1 2.5分鐘》 - 2-[2_(4_氯苯基）苄基]硫基]乙酸之停留時間： 1 4 · 4分鐘。 或者 -49- (46) 1364412 - 2-[2- ( 4-氯苯基）苄基]亞磺醯基]乙醯胺之停留 時間：10.0分鐘。 - 2-U- ( 4-氯苯基）苄基]磺醯基]乙醯胺之停留時 間：1 1 · 6分鐘。 - 2-[2- ( 4-氯苯基）苄基]硫基]乙醯胺之停留時間 :12.9分鐘。 或者 φ 2-[2- ( 4-氯苯基）苄基]亞磺醯基]乙酸甲酯之停 留時間：〗2 · 8分鐘。 - 2-[2- (4-氯苯基）苄基]硫基]乙酸甲酯之停留時 間：1 4.5分鐘。 ' 2-[2· ( 4_氯苯基）苄基]硫基]乙酸甲酯之停留時 間：1 6 · 9分鐘。 實例1 φ 不對稱合成（-)-2-[2- (4-氯苯基）苄基]亞磺醯基乙 醯胺 將（S，S) - -酒石酸二乙酯（2_47克；0.012莫耳 ;〇.4當量）於溶劑（相對於硫代乙醯胺爲3.5份體積） 之溶液加至備有攪拌器之反應器中，該反應器包含6.5份 體積（相對於硫代乙醯胺）相同溶劑。先攪拌溶液及加熱 至50 °C，之後加入0.2當量之四異丙醇鈦（iv) (1.71克 ;I·77毫升；0.006莫耳；〇 2當量）及水（其量係可得到 在混合中爲0.095當量），及在5(Γ(：下攪拌1小時。在這 -50- (47) 1364412 些條件下，所得手性鈦錯合物具有化學計量DET/Ti (OiPr) 4/H20 : 2/1/0.475，及相對於硫代乙醯胺爲0.2當 量。在5〇°C下攪拌1小時後，加入1.0當量（8.75克； 0.03莫耳）之2-[2-(4-氯苯基）苄基]硫基乙醯胺及接觸 3〇分鐘。冷卻至20°C，之後加入0.2當量（0·61克；0.84 毫升；0.006莫耳）三乙胺，約1〇分鐘後，在低於5分鐘 內加入1.0當量（4.57克；5.0毫升；0.03莫耳）氫過氧 化異丙苯。 接觸適當時間後，所形成沉澱物經由過濾單離，加以 清洗及在真空下乾燥。 如表1所記載，實驗係在不同溶劑中進行，實驗條件 係如上一般製程中所述相同。 表1 實驗 溶劑 E.e.(%) 純度(％) 產率(％) 1 乙酸乙酯 85 85.1 2 二氯甲烷 86.7 77.7 3 乙腈 98.1 72.6 4 四氯呋喃 96.1 97.4 +〇.9%颯，+0.6%硫化物(811如11丫1) 56.9 E.e.=對映體過量

在全部實驗中，所製得亞颯醯胺具有高對映選擇性（ E.e.等於或優於85%)。使用四氫呋喃爲溶劑於上述實驗 -51 - (48) (48)1364412 條件下製得高純度（純度等於或優於97.4%)預期產物。 實例2:處理反應混合物以製得所需對映體 當在反應混合物中觀察到沉澱物，則增加攪拌速率。 在一段適當沉澱時間後，將沉澱物過濾，加以清洗及在真 空於約30°C下乾燥。 在無沉澱下’使用適當HPLC記錄隨著時間之氧化反 應及對映選擇性的動力學數據。反應終了，使用熟悉此項 技藝人士所知之分離技術（例如：液體-液體萃取、鹽形 成技術等）以萃取反應終端產物。 作爲一實例： 2-[2-(4-氯苯基）苄基]硫基乙酸之不對稱氧化沒有 形成直接沉澱物。反應終了，使用碳酸鉀水溶液（0·6Μ ) 萃取反應混合物。水層用乙酸乙酯清洗及用HC1 (4Ν)酸 化。將所得沉澱物過濾’用水清洗及在真空於約35 〇c下乾 燥。 實例3 不對稱合成（-)或（+) 2-[([1，1’-聯苯]_2_基甲基 )亞磺醯基]乙醯胺 在室溫下’將酒石酸—乙醋[(3,5)-(_)〇£1']或 [(R，R ) - ( + ) DET] (2.47 克；0.012 莫耳；〇4 當量） 於乙酸乙酯（27毫升）中的溶液加至2_[([1ϋ*]2_ 基甲基）硫基]乙醯胺（7·7〇克；0.03莫耳；i 〇當量）於 -52- (49) 1364412 乙酸乙醋（50毫升）中之懸浮液，同時加以攪拌。在油浴 中’將混合物加熱至5 0 °C，同時加以攪拌，直到完全溶解 。然後’依序將0.2當量四異丙醇鈦（IV) (17ι克； 1_77毫升；0.006莫耳；〇_〇2當量）及水（26微升，存在 於已加入試劑及溶劑中之水的總合係考量在內）加入。在 這些條件下’所得手性鈦錯合物具有化學計量DET/Ti (OiPr) 4/H20: 2/1/0.5’相對於硫代乙醯胺爲〇·2當量。 φ 在50 °C下攪拌至少50分鐘。 混合物冷卻至室溫（21-23 °C)，及依序加入三乙胺 (0.61克；0.83毫升；0.006莫耳；0.2當量）及·氫過氧 化異丙苯（4.56克；5.0毫升；〇.〇3莫耳；1.0當量）。 ' 在攪拌下接觸約2小時後，所形成沉澱物經由過濾單 離及用乙酸乙酯清洗。在真空下乾燥兩天後，製得視手性 配位基而定之（-）或（+) -2-[([1，1’ -聯苯]-2 -基甲基） 亞磺醯基]乙醯胺，產率分別爲92.8 %及94 %» • 結果示於表2。 表2 實驗 手性配位基 E.e.(%) 純度(％) 產率(％) 1 (S,S)-(-)-酒石酸二乙酯 94.0 97.3 92.8 2 (R,R)-(+)·酒石酸二乙酯 96 98.0 94 E.e.=對映體過量 在所述實驗條件下，當使用（S，S )-(-)-酒石酸二 -53- (50) (50)1364412 乙酯或（R，R) - (+ )-酒石酸二乙酯作爲手性配位基，以 選擇性製備二對映體，係具有高對映選擇性（優於或等於 94%)、高純度（優於或等於97.3% )及高產率（優於或 等於 9 2.8 % )。 實例4 : 不對稱合成（-)或（+) 2-[2-(3,4-二氯苯氧基）-苄 基]亞磺醯基乙醯胺 實驗方案1 2-[2-(3,4-二氯苯氧基）-苄基]硫基乙醯胺（12克； 0.035莫耳；1.0當量）於一溶劑（70毫升）中之溶液被 加熱至40 °C直到完全溶解，至其加入酒石酸二乙酯（2.89 克；0.014莫耳；〇·4當量）於相同溶劑（50毫升）中之 溶液，所得混合物加熱至50 °C，同時加以攪拌。然後， 間隔1〇分鐘依序加入0.2當量四異丙醇鈦（IV ) ( 1.99 克；2.07毫升；0.007莫耳）及水（21.85微升，存在於已 加入試劑及溶劑中之水的總合係考量在內，以製得0.003 莫耳' 0.095當量於反應混合物中）。在這些條件下，所 得手性鈦錯合物具有化學計量 DET/Ti ( OiPr ) 4/H20: 2/1/0.475，及相對於硫代乙醯胺起始物質爲0.2當量。反 應混合物在50°C下攪拌1小時。 混合物在水浴中緩慢地冷卻至室溫（25 °C )，及加入 三乙胺（0.707克；0.97毫升；0.007莫耳；0.2當量）。 -54- (51) (51)1364412 攪拌約10分鐘後，加入1.05當量氫過氧化異丙苯88% ( 6.35 克；6.1 毫升；0.037 莫耳）。 在攪拌下接觸約1小時後，所形成沉澱物經由過濾單 離及用乙酸乙酯清洗。 實驗方案2 至被加熱至50 °C之酒石酸二乙酯（2.89克；0.014莫 耳；〇·4當量）於一溶劑（120毫升）中的溶液，在間隔5 分鐘下，依序加入0.2當量四異丙醇鈦（IV) ( 1.99 g ； 2.07毫升；0.007莫耳）及水（23.03微升，存在於已加入 試劑及溶劑中之水的總合係考量在內，以製得0_003莫耳 ;0.095當量於反應混合物中）。在這些條件下，所得手 性鈦錯合物具有化學計量DET/Ti ( OiPr ) 4/H20 : 2/I/O·475，及相對於硫基乙醯胺起始物質爲〇2當量。反 應混合物在5〇°C下攪拌1小時。然後，加入2_[2_(3,4_二 氯苯氧基）·苄基]硫基乙醯胺（12 g ; 0.035 mol ; 1.0當 量），所得混合物在50下攪样15分鐘》 混合物在水浴中緩慢地冷卻（2 5 _ 2 7 t )，及加入〇 2 當量二乙肢（〇.707克；0.975毫升；0.007莫耳）。搜拌 約10分鐘後’加入1.05當量氫過氧化異丙苯88% (6.39g ;6.1晕升；0.037莫耳）。所得（_)或（+)亞颯開始沉 殿。在擅泮接觸約一個半小時後，所形成沉澱物經由過濾、 單離。 4個不同實驗結果示於表3。 -55- (52)1364412 表3 實驗 手性配位基 加入試劑順序 溶劑 E.e.(%) 1 (S,S)-(-)-DET 1- 硫化物 2- ㈠ DET 3-Ti(OiPr)4 4- H2〇 5- Et3N 6- CHP 乙酸乙酯 72 2 (S,S)-(-)-DET l-(-)DET 2-Ti(OiPr)4 3-H20 4-硫化物 5- Et3N 6- CHP 乙酸乙酯 79 3 (R,R)-(+)-DET l-(+)DET 2-Ti(OiPr)4 3-H20 4-硫化物 5- Et3N 6- CHP 甲苯 74 4 (R,R)-(+)-DET 1- 硫化物 2- (+)DET 3- Ti(OiPr)4 4- H20 5- Et3N 6- CHP 乙酸乙酯 79

E.e.=對映體過量；DET二酒石酸二乙酯；Et3N 三乙胺；CHP=氫過氧化異丙苯 -56- (53) 1364412 如果三乙胺在氧化劑前加入，則試劑加入順序及所用 溶劑或手性配位基僅些微影響硫化物醯胺（sulphide amide)之不對稱氧化的對映選擇性（ 72-79 %之範圍）。 乙酸乙酯中額外之結晶步驟使得（-)或（+) 2-[2-( 3,4二氯苯氧基）-苄基]亞磺醯基乙醯胺具有> 98%對映體 過量及>99.5%化學物純度。 實例 5 實例5係關於選擇性之再處理方法，其可應用至不對 稱氧化及經由過濾單離之結晶終端產物上，以製得標的對 映體之富含對映體形式及/或藉由移除不純物，例如，起 始之前手性硫化物及/或碾，以得到較高純度。 富含對映體之（-)-2-[2-(4-氯苯基）苄基]亞磺醯基 乙醯胺（3·0克；0.010莫耳）及溶劑（5份體積）之懸浮 液在攪拌下回流。如果亞磺醯基乙醯胺未完全溶解，則加 入適當體積溶劑以溶解起始物質。攪拌30分鐘後，溶液 冷卻至室溫（25°C)，然後在水浴中維持在15°C歷時5分 鐘。沉澱物在真空下過濾，用冷溶劑清洗及在真空於30°C 下乾燥。結果示於表4及5。 表4 實驗 溶劑 起始 E.e.(%) 最終 E.e.(%) 產率(％) 1 EtOH/H20 95/5(10 份體積） 96.0 99.0 68.0 2 EtOH/H20 95/5(8 份體積） 96.0 99.3 75.2 -57- (54) 1364412 表5 實驗 起始 最終 純度(％) 硫化物醯胺 楓酿胺 純度 硫化物醯胺 碾薩胺 (Sulphide amide)(%) (Sulphone amide)(%) (%) (%) (%) 1 97.1 0.6 0.9 98.3 0.2 0.9 2 97.1 0.6 0.9 98.4 0.15 0.9 在上述實驗條件下，結晶步驟增加所製得亞楓之純度 ，及降低起始存在硫化物酿胺（sulphide amide)約70% -58-

Claims (1)

1364412

附件3A :第095108615號申請專利範圍修正本 民國100年12月 十、申請專利範圍： 1. 一種製備爲單對映體或富含對映體形式 亞颯化合物的方法： Y、R1 II ο (I)

23日修正 式（I) 其中： A r爲·

其中： X爲一鍵或〇 ; R2 係選自 H、F、Cl、Br、I、OR16、NR^R1 、N〇2、CN、CF3、Ci-Ce 烷基、C2-C6 烯基、C2-I C3-C7 環烷基、C (=0) R16、CO2R16、〇C (=0) C ( =0) NR17R18' NR15C ( =0) R16' nr15co2r' oc ( =〇) nr17r18 及 nr15c ( =S) R16 ; 或者，二R2基團可結合形成伸甲基二氧基 二氧基、或伸丙基二氧基； Ar1爲經1-5個R3取代之苯基； 其中： R3 係選自 H、F、Cl、Br、I、OR16、0CF3、 8、ΝΗΟΗ 二6炔基、 R16、 5 、 、伸乙基 nr17r18 、ΝΗΟΗ、N〇2、CN、CF3、CH20R 16 、Ci-Ce 烷基、C2-C6 1364412 烧基、C2-C6炔基、c3-c7環烷基、3-7員雜環烷基、苯基 ' 5或6員雜芳基、C7-C丨〇芳基烷基、c(=0) R丨6、 C02R16、 OC ( =0 ) R 16 c ( =0) NR17R18、 NR15C ( =0 ) R16 NR1 5co2r16 、OC ( =〇 ) NR17R18、 nr15c ( =S ) R 16、 及 NR1 5S ( =0) 2ru ; 或者’二R3基團可結合形成伸甲基二氧基、伸乙基 二氧基、或伸丙基二氧基； Y爲C^-Ce伸烷基；

R1 係選自 CN、C 〇〇) R“、c〇2Ru、 C ( =0) NR12R13、C ( =〇) NR21OR22、 C ( =NRM ) NR12R13 ^ OC ( =〇 ) R11 . 〇c ( =〇 ) nr12r13 ' NR12R13 ' NR21NR12R13 > NR21C ( =0) R14 , NR21C ( =0) NR12R13、NR21S ( 0) 2RU、 nr2,s ( o ) 2nr12r13 ;

R11在各次出現係獨立地選自H' Ci_c6院基、c3-c7 環烷基、C6-C1()芳基、芳基烷基；其中該院基、芳基、芳 基烷基係選擇性經一至三個R2G基團取代； R12及R13在各次出現係獨立地選自Η、Κ6烷基、 c6-c1()芳基、及nr23r24，或者R12及R13 —起與所連接 之氮形成3-7員雜環； 其中該烷基及芳基及雜環係選擇性經一至三個R2()基 團取代： R14在各次出現係獨立地選自CVC6烷基、c6-c10芳 基、及芳基烷基；其中該烷基、芳基、及芳基烷基係選擇 -2- 1364412 性經一至三個r2G基團取代； R15在各次出現係獨立地選自Η、烷基； R16在各次出現係獨立地選自H、C丨-C6烷基、及 C6-C1G芳基；其中該烷基及芳基係選擇性經一至三個R20 基團取代； R17及R18在各次出現係獨立地選自Η、Κ6烷基、 及C6-Clc芳基，或者R17及R18 —起與所連接之氮形成3-

其中該烷基及芳棊及雜環係選擇性經一至二個酮基取 代； R2()在各次出現係獨立地選自 F、（M、Br、I、OR22、 NR23R24、ΝΗΟΗ、N02、CN ' CF3、選擇性經一至三個 OH 取代之CrCe烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷 基、3-7員雜環烷基、經0至1個OR25取代之苯基、5或 6員雜芳基、芳基烷基、=0、C(=0) R22、C02R22、

〇C ( =0 ) R22、C ( =〇 ) NR23R24、NR21C ( =0 ) R22、 nr21co2r22、及 OC ( =0) nr23r24 ; R21在各次出現係獨立地選自H及C丨-C6烷基； R22在各次出現係獨立地選自 H、CrCe烷基、Ci-Ce 烷基-〇H及C6-C1G芳基； R23及R24在各次出現係獨立地選自Η、烷基、 及C6-C1Q芳基，或者R23及R24 —起與所連接之氮形成選 擇性經一至三個酮基取代之3-7員雜環； R25在各次出現係獨立地選自 Η、F、Cl、Br、 -3- 1364412 烷基、Crh烷氧基： χ 爲 1、2、3 或 4 : 該方法包括下列步驟： a)在有機溶劑中使式（II)前手性硫化物 丫、1 (II) 其中Ar、Y及R1係如上之定義， 與作爲金屬手性配位基錯合物之鈦、錯、錳或釩手性 配位基錯合物、作爲鹼之三級胺、及作爲氧化劑之過氧化 氫、氫過氧化第三丁基或氫過氧化異丙苯接觸，及選擇性 地 b )單離所得式（I )亞楓。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中γ爲Ch2或 CH2CH2。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中Ri爲CN、 C ( =0) R14 ' C02Rn ' C ( =0) NR12r13 % C ( =0) NR21OR22 及 NR12R13。 4·如申請專利範圍第3項之方法，其中Ri爲CN、 C02R11、C(=0) NH2 或 C(=0) NH〇h〇 5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中r3係選自f 、C1、B r、I 〇 6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R2爲η。 7-如申請專利範圍第1項之方法，其中金屬手性配 位基錯合物爲鈦手性配位基錯合物。 -4- 1364412 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中金屬手性配 位基錯合物爲鈦酒石酸二烷酯錯合物。 9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中金屬手性配 位基錯合物係從金屬化合物、手性配位基及水加以製備的 10·如申請專利範圍第9項之方法，其中金屬手性配 位基錯合物係從相對於金屬化合物爲0 _ 1 -1當量之水加以

製備的。 11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中金屬手性 配位基錯合物係從相對於金屬化合物爲0.4-0.8當量之水 加以製備的。 12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中三級胺爲二 異丙基乙胺或三乙胺。 13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟a)係 在相對於硫化物下，〇·〇 1至2當量之鹼的存在下進行。 H·如申請專利範圍第13項之方法，其中步驟a)係在相 對於硫化物下，0.05-0.5當量之鹼的存在下進行。 1 5 ·如申請專利範圍第1 3項之方法，其中步驟^ )係 在0.1至0.3當量之鹼的存在下進行。 16.如申請專利範圍第1 .項之方法，其中步驟a )係 在相對於硫化物下，0.05-0.5當量之金屬手性配位基錯合 物的存在下進行。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之方法，其中步驟a )係 在0.1-0.3當量之金屬手性配位基錯合物的存在下進行。 1364412 18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之方法， 其中金屬手性配位基錯合物係在20-70 °C間之溫度製備《 19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中金屬手性 配位基錯合物係在40-60°C間之溫度製備。 20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中金屬手性 配位基錯合物係在50- 55 °C間之溫度製備。 2 1 ·如申請專利範圍第1至1 7項中任一項之方法， 其中氧化劑係與硫化物、金屬手性配位基錯合物及鹼在〇_ 60 °C間之溫度接觸。 22.如申請專利範圍第21項之方法，其中氧化劑係 與硫化物、金屬手性配位基錯合物及鹼在2 0〜2 5。(：下接觸 〇 23·如申請專利範圍第1項之方法，其中氧化劑爲氫 過氧化異丙苯》 24·如申請專利範圍第1至〗7項中任一項之方法， 其中所製得亞颯係直接經由過濾單離。 25. 如申請專利範圍第丨至17項中任一項之方法， 其中該方法進一步包括將步驟b)所製得產物結晶之步驟 〇 26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中結晶係在 有機溶劑與水之混合物中進行。 27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中有機溶劑 爲醇。 28. 如申請專利範圍第26項之方法，其中水佔混合 -6- 1364412 物體積高至4 G %。 29·如申請專利範圍第25項之方法’其中結晶爲優 先結晶。 30.如申請專利範圍第1至17項中任一項之方法， 其中所製得式（I)亞颯化合物具有對映體過量至少80%

31. 如申請專利範圍第3〇項之方法，其中對映體過 量至少9 5 %。 32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中對映體過 量至少99°/^ 33. ~種式（I)亞颯化合物，其係選自： •(—)或（+ ) -2-[2- ( 4-氯苯基）苄基]亞磺醯基乙 醯胺； -(-)或（+ ) 2-[ ( [1，1，_聯苯]基甲基）亞磺醯 基]乙醯胺； "(-)或（+) 2-[2-(3,4-二氣苯氧基）-节基]亞磺 醯基乙醯胺。