JP2001508466A - 新規な製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般名オメプラゾールとして知られている、５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールの新規合成方法に関する。さらに本発明は、その医薬組成物の製造および医薬用途に関する。オメプラゾールの新規製造方法は、５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル)メチル]チオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾールを有機溶媒中チタン錯体と場合により塩基の存在下で酸化剤により酸化する工程を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な製造方法 発明の属する分野 本発明は、一般名としてオメプラゾールとして知られる、５−メトキシ−２− [[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル)メチル]スルフィニル]− １Ｈ−ベンズイミダゾールの新規製造方法に関する。さらには、本発明はその医 薬製造および医薬用途に関する。 発明の背景および先行技術 一般名オメプラゾールである、化合物５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ− ３,５−ジメチル−２−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダ ゾールは、プロトンポンプインヒビターであって、すなわち胃酸分泌抑制に効果 があり、抗潰瘍剤として有用である。より一般的な意味で、オメプラゾールは哺 乳類および特にヒトにおける胃酸に関連した疾患の処置に用いられ得る。 オメプラゾールおよびその治療上許容される塩についてはＥＰ５１２９に記載 されている。この特許はまたオメプラゾールおよび他の構造的に関連する置換ベ ンズイミダゾール類の製造方法を開示している。 US 5,386,032には、改良されたオメプラゾールの合成方法が記載されている。 この方法はオメプラゾールの酸化工程と後処理操作について記載している。酸化 工程は、有機溶媒と一定のｐＨを有する水相からなる溶媒系中で、ｍ−クロロペ ルオキシ安息香酸を用いる。後処理操作は、水相へギ酸アルキルを加えることに よるオメプラゾールの抽出工程および沈殿工程を含む。 オメプラゾールの他の製造方法はUS 5,391,752に記載されている。この方法は 、酸化剤としてマグネシウムモノペルオキシフタレートを用い る。 オメプラゾールは一種のスルホキシドであり硫黄原子が立体異性中心となるキ ラルな化合物である。それゆえ、オメプラゾールはその二つの単一鏡像異性体（ エナンチオマー）であるオメプラゾールのＲおよびＳ−鏡像異性体のラセミ混合 物である。オメプラゾールの単一鏡像異性体の鏡像異性選択的合成方法はWO 96 ／02535に記載されている。不斉酸化はキラリティーを導入するためにキラルな チタン錯体を用いる。 上記に鑑みると、いまだラセミオメプラゾールの新規な簡便かつより効果的な 製造方法の必要性があった。 発明の概略 本発明の目的は、新規なオメプラゾール製造方法を提供することである。本発 明においては、５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピ リジニル)メチル]チオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾールを有機溶媒中、チタン錯体 の存在下、場合により塩基の存在下で、酸化剤を用いてオメプラゾールに酸化す る。本発明はさらに、オメプラゾールが反応混合物から沈殿することを特徴とす る。沈殿の後、実質的にチタン塩を含まないオメプラゾールが反応混合物から容 易に濾別され、したがって抽出のような時間のかかる後処理操作を省くことが可 能となる。反応混合物からオメプラゾールが沈殿することは、オメプラゾールの 対応する単一の鏡像異性体は同じ反応条件を用いた場合でも沈殿しないことから 予期しないものである。 この反応混合物からオメプラゾールが沈殿することは有利なことであり、本発 明はいかなる抽出工程をも含まないオメプラゾールの製造方法として記載された 最初のものである。オメプラゾールの沈殿はさらにいくつかの有利性をもたらす 。オメプラゾールは、酸および過剰酸化すなわちスルホキシドからスルホンへの 酸化に対し鋭敏である。しかしながら、これらの反応は共 に溶液相で行われるものであることから、オメプラゾールが反応混合物から沈殿 するという事実により共に抑制される。オメプラゾールの沈殿はまた、オメプラ ゾールの加熱分解のような他の可能な副反応をも抑制する。 本発明の方法を触媒するのに好ましいチタン錯体は、配位子とチタン(IV)化合 物、好ましくはチタン(IV)アルコキシドから、場合によってはさらに水の存在下 で製造される。特に好ましいチタン(IV)アルコキシドとしては、チタン(IV)イソ プロポキシド又は−プロポキシドである。本発明で使用されるチタン錯体の量は 重要ではない。スルフィドに対して約0.50当量より少ない量が好ましく、0.05〜 0.30当量が特に好ましい。しかし、0.05当量より少ない量でも使用し得るし、0. 05当量が下限値であるのは単に操作上の理由によるものである。 本発明においてチタン錯体を製造するために使用される配位子は、アキラル配 位子であってもキラル配位子であってもよいが、好ましくは後者である。有用な 配位子はジオールのようなアルコールであって、ビシナルジオールが好ましい。 ジオールは分枝でも分枝のないアルキルジオールでもよく、また芳香族ジオール でもよい。好ましいジオールとしては酒石酸エチルエステルのような酒石酸のエ ステルである。 チタン錯体はまた四塩化チタンと塩基の存在下で適当な配位子との反応により 製造し得る。 本発明はさらに、アキラル配位子またはキラル配位子の鏡像異性体混合物のよ うな立体異性体の混合物を用いることを特徴とする。ラセミ混合物を含むすべて の混合物が本発明の範囲に含まれる。 本発明の好ましい態様として、キラル配位子のラセミ混合物がチタン錯体の製 造に用いられる。 使用される酸化剤は重要ではなく、用いられる反応条件および反応装置に 適合するように選択され得る。そのような酸化剤の例としては、それらの限定さ れるわけではないがｍ−クロロペルオキシ安息香酸のような過酸、クメンペルオ キシド、tert−ブチルヒドロペルオキシド、および過酸化水素のようなペルオキ シドが挙げられる。本発明の利点は、オメプラゾールを製造するために、従来技 術で使用される酸化剤に比較してより低反応性、より低腐食性の酸化剤が使用可 能であることである。本発明で使用する酸化剤の量は好ましくはスルフィドに関 して約１当量、例えば0.9〜1.05当量である。 本発明の好ましい態様として、クメンヒドロペルオキシドまたはtert−ブチル ヒドロペルオキシドを酸化剤として使用する。 本発明の一態様として、酸化を0.05〜1.0当量、好ましくは0.15〜0.3当量の塩 基の存在下で実施する。場合によっては、酸化は塩基の不存在下でも実施し得る 。 塩基は無機または有機塩基である。有機塩基が好ましく、特に適する塩基はア ミンであり、好ましくはトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピル−エチ ルアミンである。反応混合物へ添加される塩基の量は重要ではない。 酸化は、好ましくは有機溶媒中で、室温またはそれ以上の温度例えば１０〜６ ０℃で行われる。適当な有機溶媒は例えばトルエン、酢酸エチル等である。トル エンが好ましい溶媒である。 反応体、すなわちチタン化合物、配位子、塩基、溶媒、水、および５−メトキ シ−２−[[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル)メチル]チオ]− １Ｈ−ベンズイミダゾールを反応容器に入れる順は重要ではなく、用いられる装 置に合わせるべきである。しかしながら、全ての反応体を酸化剤を加える前に反 応容器に入れるのが好ましい。 チタン錯体の製造は、室温もしくは昇温下で、および／または延長された 製造時間で、５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリ ジニル)メチル]チオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾールの存在下、もしくは不存在下 で実施され得る。 本発明の一態様においては、チタン錯体は５−メトキシ−２−[[(４−メトキ シ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル)メチル]チオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾー ルの存在下で製造される。 本発明による方法の有利な点は、オメプラゾールがチタン塩を同時に沈殿する ことなく反応混合物から沈殿することである。この沈殿により、オメプラゾール は容易に反応混合物から、濾過または遠心分離により分離することが可能となり 、それゆえ時間のかかるすべての後処理操作を省くことができる。 本発明の方法はまた、オメプラゾールのみならず当該分野で知られている一般 名ランソプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾールおよびラベプラゾー ルのような他の置換スルフィニル複素環式化合物の製造にも用いることができる 。 以下の実施例は本発明を更に例証するが、上記で定義された、または本発明の 請求の範囲を限定する意図はない。 実施例 ５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル)メ チル]チオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（15.4ｇ、46.7mmol）をトルエン（70ml ）に溶解した。その溶液を５０℃に加熱し、水（0.030ml）を加えた。得られた 混合物に、（D,L）酒石酸のジエチルエステル（2.02ｇ、9.78mmol）のトルエン （８ml）溶液と、チタン(IV)イソプロポキシド（1.33ｇ、4.68mmol）を加えた。 得られた混合物を３０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（0.962ｇ、7.4 4mmol）を加え、さらにクメンヒドロペルオキシ ド（8.21ｇ、53.9mmol）を加えた。反応混合物を３０℃で５時間攪拌し、沈殿生 成物を濾別してトルエン（12ml）で洗浄した。収率：13.1ｇ（81％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マトソン，アンダーシュ スウエーデン国エス―151 85 セーデル テイエ．アストラ・プロダクション・ケミ カルズ・アクチエボラーグ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．５−メトキシ−２−[[（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル ）メチル]チオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾールを有機溶媒中で酸化剤で、場合によ り塩基の存在下で酸化する工程からなるオメプラゾールの製造方法であって、酸 化をチタン錯体の存在下で行うことを特徴とする方法。 ２．酸化を塩基の存在下で行うことを特徴とする請求項１記載の方法。 ３．チタン錯体がチタン(IV)化合物とキラル配位子の鏡像異性体混合物とから製 造されることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。 ４．鏡像体混合物がラセミ混合物であることを特徴とする請求項３記載の方法。 ５．チタン錯体をチタン(IV)化合物とアキラル配位子から製造することを特徴と する請求項１記載の方法。 ６．オメプラゾールが反応混合物から沈殿することを特徴とする請求項１記載の 方法。 ７．抽出工程を使用しないことを特徴とする請求項１記載の方法。 ８．チタン錯体を５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２− ピリジニル)メチル]チオ]−１Ｈ−ベンズイミダゾールの存在下で製造すること を特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。 ９．酸化剤がクメンヒドロペルオキシドまたはtert−ブチルヒドロペルオキシド であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 10．有機溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載 の方法。 11．塩基がトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである ことを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。 12．オメプラゾールおよび製薬上許容し得る担体または希釈剤からなり、オ メプラゾールが請求項１〜１１のいずれかに記載の方法で製造されることを特徴 とする医薬製剤。 13．請求項１〜１１のいずれかに記載の方法により製造されるオメプラゾール。