KR20070113212A - 1,1'-비나프탈렌-2,2'디올과의 포접 화합에 의한2-(2-피리딜메틸 설피닐)-벤즈이미다졸의 광학적 활성유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-2(피리딜메틸술포닐)-벤즈이미다졸의 라세미 유도체를 용해함에 의한, 2-(2-피리딜메틸술피닐)-벤즈이미다졸의 광학 활성 유도체 또는 이들 염의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 용해는 아민의 존재하에 (S)-(-) 또는(R(-(+)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올과의 포접 복합물을 형성하고, 이어서 알칼린 금속의 하이드록사이드로 처리하여 포접 복합물을 떼어냄에 의해 실행된다. 2-2(피리딜메틸술포닐)-벤즈이미다졸 유도체의 거울상 이성질체는 특정 pH에서 적절한 유기 용매로 추출함에 의해 수득될 수 있다. 이 공정은 독성 용매 또는 크로마토그래피를 사용하지 않고서도 높은 수율 및 고도한 광학적 순도로 용해를 수행할 수 있도록 한다.
2-2(피리딜메틸술포닐)-벤즈이미다졸, 거울상 이성질체, 프로톤 펌프, 위궤양, 포접, 크로마토그래피

Description

1,1'-비나프탈렌-2,2'디올과의 포접 화합에 의한 2-(2-피리딜메틸 설피닐)-벤즈이미다졸의 광학적 활성 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE DERIVATIVES OF 2-(2-PYRIDYLMETHYLSULFINYL)-BENZIMIDAZOLE VIA INCLUSION COMPLEX WITH 1,1'-BINAPHTHALENE-2,2'DIOL}
본 발명은 2-(2-피리딜메틸술피닐)-벤즈이미다졸의 라세미 유도체로부터 2-(2-피리딜메틸술피닐)-벤즈이미다졸의 광학적 활성 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
2-(2-피리디닐메틸술피닐)-벤즈이미다졸의 다양한 유도체는 프로톤(proton) 펌프 억제제로서 공지되어 있으며, 이들은 위궤양 치료에 효과가 있다. 이들 화합물 중에서 대표적인 것은 오메프라졸, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피디딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸; 란소프라졸,2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸; 판토프라졸, 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 ; 및 라베프라졸, 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이다. 이들 화합물은 황 원자와 중앙이 비대칭인 술폭사이드이어서, 이들은 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 존재한다.
최근들어, 약제학적 활성 화합물의 거울상 이성질체의 제조가 눈에 띄게 성장하고 있는데, 이는 이들이 라세미 혼합물과 관련하여 약동학적(pharmacokinetic) 및 생화학적 특징이 개선되는 것을 보여주기 때문이다.
2-(2-피리디닐메틸술피닐)-벤즈이미다졸 유도체의 공지된 거울상 이성질체 중의 하나로 다음의 일반식(Ⅰ)로 예시된 에소메프라졸이 있다. 이것은 라세미 프로덕트 오메프라졸의 (S) 거울상 이성질체이다. S 의 배치는(-)-거울상 이성질체에 대응된다.
(Ⅰ)
Figure 112007063599744-PCT00001
다음에는 오메프라졸 거울상 이성질체의 분리를 위한 방법을 기술하였다. DE 4035455호에는 분리되는 부분입체 이성질체 에테르를 사용하는 오메프라졸 분해 공정을 기술하고 있으며, 여기서, 부분입체 이성질체 에테르는 산용액에서 가수분해된다.
EP 652,872-A에는 부분입체 이성질체 에테로를 형성하여 라세미 오메프라졸의 분해를 토대로 S-오메프라졸의 마그네슘 염을 제조하는 공정이 기술되어 있다.
WO 04/2982-A에는 배위 결합 제제(전위 금속) 퀄레이팅(quelating) 제제
및 유기산의 반응 공정 및 결과된 부분입체 이성질체 부가물의 최종 분리 공정을 포함하는 파라졸 거울상 이성질체 분리 공정이 기술되어 있다.
끝으로, CN 1,223,262호에는 bi-2나프톨, bi-2페난트롤(phenanthrol), 또는 타르타르산 유도체와 포접 복합물을 형성함에 의한 오메프라졸 분해 공정이 기술되어 있다. 거울상 이성질체는 크로마토그래피에 의해 포접 복합물로부터 회수된다. 여기에 기재된 최적 조건에서, 87%의 거울상 이성질체 과잉(enantiomeric excess, e.e.)이 수득되지만, 용매로서 벤젠/헥산 혼합물을 사용할 필요가 있다. 벤젠은 독성이 매우 높은 용매여서, 대규모로 작업하는 데는 적절하지 않다. 톨루엔 또는 크실렌과 같은 다른 하이드로카본으로, 62% 이하의 거울상 이성질체 과잉 e.e.이 수득되는데, 이것은 공정을 산업적인 면에서 부실하게 할 수 있다. 이 공정은 또한 대규모로 크로마토그래피를 사용하는데 따른 전형적인 문제를 보여준다. 또한, 상기 문헌에서 기술된 화합물을 제조하는 실험 조건에서는 재생성(reproduction)은 사실상 생성물의 수율이 전체적으로 낮게 수득된다는 것을 보여주고 있다. 본 발명의 발명자들인, 징엔 댕(Jingen Deng) 등의, 테트라헤드론 어시미트리(Tetrahedron Asymmetry) 2000, vol 11, 페이지 1729 내지 1732의 기사인 "키랄 호스트 비놀(chiral host Binol)과 포접 복합물에 의한 오메프라졸의 분해"에서 사용되는 것과 합성 루트가 동일하다. 그럼에도 불구하고, 기술된 용매는 단지 이전에 기술된 것과 같은 단점을 나타내는 벤젠/헥산 혼합물이다.
이에 따라, 본 발명의 목적은 2-(2-피리디닐메틸술피닐)-벤즈이미다졸 유도체의 개별적인 각각의 거울상 이성질체를 제조하기 위한 다른 방법을 제공하는데 있다. 특히, 이들은 산업적으로 용이하며 위험한 용매를 사용하지 않으며 크로마토그라피 기술을 사용하지 않는다.
본 발명의 목적은 2-(2-피리디닐메틸술피닐)-벤즈이미다졸 유도체의 각각의 거울상 이성질체를 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 특히, 오메프라졸 란소프라졸, 판토프라졸, 및 라베프라졸 중 각 하나의 거울상 이성질체를 수득하는 것이다. 본 발명의 발명자들은 프라졸의 분해가 아민의 존재하에, 치환된 [1,1'비나프탈렌]-2,2'-디올의 2개의 거울상 이성질체 중 하나와 포접 복합물이 수율이 높고 광학적 순도가 높게 형성되면서, 이 공정은 유해한 용매 및 크로마토그래피 분리를 사용하지 않는다는 것을 발견하였다. 2-(2-피리디닐메틸술피닐)-벤즈이미다졸 유도체의 거울상 이성질체는 알칼린의 하이드록사이드로 처리하고 적절한 유기 용매로 특정 pH에서 추출함에 의해 포접 복합물로부터 회수될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 일 실례에 따르면, 하기 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체 들 중 각 하나 또는 이들의 염을 제조하고, 뿐만 아니라 하이드레이트를 포함하는 이것의 용매 화합물을 제조하는 것이다;
Figure 112007063599744-PCT00002
여기서, R1, R2 및 R3는 H ; (C1-C3)-알킬 ; 하나 또는 그 이상의 불소 원자로 선택적 치환된 (C1-C3)알콕실 ; 및 (C1-C3)-알콕시-(C1-C3)-알콕실 ;로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 동일하거나 또는 다른 라디컬이고, R4는 H ; 하나 또는 그 이상의 불소 원자로 치환된 (C1-C3)-알콕실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디컬이며,
상기 제조 방법은,
a) 치환된 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올의 2개의 거울상 이성질체 중 하나와의 라세미 혼합물 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물을, 아민 및 적절한 용매의 혼합물에서 처리하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 거울상 이성질체 중 하나와 치환된[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올의 거울상 이성질체 중 하나에 의해 형성된 포접 복합물을 분리하도록 하는 처리 단계 ;
b) 이전 단계에서 수득된 포접 복합물을 물과 섞이지 않거나 또는 소량이 섞일 수 있는 유기 용매와 물의 혼합물에서 알칼린 금속의 하이드록사이드로 처리하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 자유 염기 형태로, 또는 이것의 염의 형태로 생성하도록 처리하는 단계; 그리고
c) 일반식(Ⅰ)의 화합물의 거울상 이성질체를 자유 염기 형태로 수득하는 경우, 선택적으로 이것을 이것의 염으로 전환하는 단계를 포함한다.
대규모로 제조하기에 충분한 거울상 이성질체 과잉은 실질적으로 순수한 거울상 이성질체에 의해, 특정한 경우에 당해 기술분야의 숙련된 자들은 본 발명을 탐구하는 시점에서 탐색되어야 함을 이해할 수 있을 것이다. 본 발명의 공정에서는 적어도 99% 거울상 이성질체 과잉(e.e.)을 달성하는 것이 가능할지라도, 일반적으로 상기 공정은 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉(e.e.)이 산업적으로 유용할 것이다.
바람직한 실시예에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체는 R1이 메틸이고, R2가 2,2,2-트리플루오로에톡실이고, ; 그리고, R3 및 R4가 수소이다. 다른 바람직한 실시예로, R1 및 R2는 메톡실이고 ; R3는 수소이고 ; 그리고 R4는 디플루오로메톡실이다. 또 다른 바람직한 실시예로, R1은 메틸이고 ; R2는 3-메톡시-프로폭실이고 ; 그리고, R3 및 R4는 수소이다. 다른 바람직한 실시예로, R1 및 R2는 메틸이고 ; 그리고, R2 및 R4는 메톡실이다.
라세미 혼합물의 분해에 사용되는 전략은 키랄(chiral) 제제를 부가함에 의해 부분입체 이성질체적 특성을 갖는 포접 복합물의 형성을 기초로 한다. 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려진 바와 같이, 거울상 이성질체와 달리 부분입체 이성질체는 다른 물리적 특징, 예를 들어 그들이 분해하도록 하는 용해성을 갖는다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 목적한 거울상 이성질체의 제조를 달성하도록 하기 위해서는, 사용을 위해 치환된[1.1'-비나프탈렌]-2,2'-디올의 거울상 이성질체를 선택하는 것은 실험적으로 행하여진다.
Figure 112007063599744-PCT00003
바람직하게, 포접 복합물은 상기 일반식(Ⅱ)의 (S)-(-)-1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올로 형성되거나 또는 상기 일반식(Ⅱ')의 (R)-(+)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올로 형성되지만, 다른 치환된 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올이 사용될 수 있다.
따라서, S-오메프라졸을 수득하기 위해서는, 포접 복합물은 상기 일반식(Ⅱ)의 (S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'디올로 오메프라졸을 처리함에 의해 형성된다. S-오메프라졸로 수득된 복합체의 거울상 이성질체 과잉은 약 97%이다.
이러한 공정을 수행하는데 가장 적절한 조건은 실례의 출발 재료, 온도 및 동종류(similars)에 대해, 당해 기술분야의 숙련자에 의해 고려될 수 있는 파라메터에 따라 변경된다. 이들 파라메터는 각각의 모든 경우가 2-(2-피리딜메틸술피닐)-벤즈이미다졸의 유도체와 포접 복합물의 최대량을 달성하도록 조정될 것이다. 이들 조건은 반복적 시험을 통해 당해 기술 분야의 숙련자에 의해 그리고, 다음 설명을 실례로 하여 가르쳐진 사항의 도움으로 용이하게 결정될 수 있다.
바람직하게는, 출발 재료의 몰 비는 1몰의 라세미 화합물 당 0.5 내지 3 몰의 [1,1'-비나프탈렌]2,2' 디올의 대응 거울상 이성질체이다. 보다 바람직하게는, 몰 비의 범위는 라세미 화합물 1몰 당 1.2 내지 2몰의 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올이다. 가장 바람직한 몰 비는 1몰의 라세미 화합물 당 1.5몰의 대응[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올이다.
바람직하게, 사용되는 용매는 방향성 하이드로카본, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌, 또는 상기 방향성 하이드로카본과 지방성 하이드로카본(C6-C8), 예컨대, 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄의 혼합물이다. 바람직하게는, 용매는 톨루엔, 크실렌, 톨루엔/헵탄 혼합물, 톨루엔/헥산 혼합물, 크실렌/헵탄 혼합물 및 크실렌/헥산 혼합물로부터 선택된다. 용매의 양은 출발 재료에 따라 변경된다. 통상적으로 이 양은 5 내지 50ml/g 이다. 바람직하게는 6 내지 37 ml/g이다. 가장 바람직하게는 약 12ml/g이다.
바람직한 실례에서, 아민은 3차 아민 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민, 및 트리프로필아민 이다. 보다 바람직한 실례에서, 3차 아민은 트리에틸아민이다. 아민의 양은 출발 재료에 따라 변경된다. 통상적으로 이 양은 0.01 내지 5ml/g 이다. 바람직하게는 0.1 내지 1ml/g이다. 보다 바람직하게는 약 0.2ml/g이다.
통상적으로, 포접 복합물의 형성은 20℃ 내지 사용되는 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수행된다. 바람직하게는 상기 온도는 50 내지 100℃이다.
제 1 단계에서 형성된 포접 복합물은 반응 매질로부터 여과에 의해 분획될 수 있다. 여과후, 포접 복합물은 [1,1'-비나프탈렌]-2,2' 디올의 거울상 이성질체 중 하나 및 2-(2-피리딜메틸술피닐)-벤즈이미다졸의 유도체의 거울상 이성질체 중 하나에 의해 형성되고, 여과물은 주로 2-(2-피리딜메틸술피닐)-벤즈이미다졸 유도체의 다른 거울상 이성질체를 포함한다.
거울상 이성질체 과잉을 증가시키기 위해서, 필요에 따라 포접 복합물의 재결정화가 1 회 또는 수회에 걸쳐 수행될 수 있다. 바람직하게, 이것은 (C1-C4) 알콜, 바람직하게는 에탄올 또는 상기 언급된 포접 복합물을 형성하기 위해 사용되는 용매 중 하나로 수행된다.
포접 복합물의 일부인 2-(2-피리딜메틸술피닐)-벤즈이미다졸 유도체의 바람직한 거울상 이성질체를 수득하기 위해, 상기 포접 복합물이 떼 내어 져야만 한다. 이러한 떼내어짐(break)은 물에 섞이지 않거나 또는 소량으로 섞일 수 있는 유기 용매와 물의 혼합물에서 알칼린 금속의 하이드록사이드로 처리함에 의해 수행된다.
바람직하게, 알칼린 금속의 하이드록사이드는 소디움 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드이다. 보다 바람직하게는, 알칼린 금속의 하이드록사이드는 소디움 하이드록사이드이다.
또한 바람직하게는, 물에 섞이지 않거나 또는 소량 섞일 수 있는 유기 용매는 방향성 하이드로카본(C6-C8), 예컨대 톨루엔 또는 자일렌 ;지방성 클로라이드(C1-C3), 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 및 지방성 에테르(C2-C8), 예컨대 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 또는 3차-부틸메틸에테르로부터 선택된다.
용매 및 물의 양은 포접 복합물에 따라 변경된다. 통상적으로 용매의 양은 포접 복합물의 1 내지 30ml/g이다. 바람직하게는 6 내지 15ml/g이다. 또한, 물의 양은 통상적으로 포접 복합물의 1-30mg이다. 바람직하게는 4 내지 15ml/g이다.
복합체가 떼어내어질 때, 반응 매질의 pH가 조정되고 상(phase)이 분리된다. 따라서, 사용되는 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올의 거울상 이성질체는 주로 유기물 상태(phase)로 있으며, 주로 수성물 상태로 있는 2-2(피리딜메틸술피닐)-벤즈이미다졸 유도체의 거울상 이성질체로부터 분리된다. 바람직하게는 10.5 내지 12.5의 pH에서 분리가 수행된다. 보다 바람직하게는 11.0 내지 12.0 이다.
자유 염기 형태의 2-(2-피리딜메틸술피닐)-벤즈이미다졸 유도체의 거울상 이성질체는 낮은 pH의 수성물 상태에서, 물과 섞이지 않거나 소량이 섞일 수 있는 용매로 추출함에 의해 분획되고, 선택적으로, 이것은 통상적인 방법으로 이것의 염으로 전환될 수 있다.
바람직하게는, 용매는 (C6-C8) 방향성 하이드로카본, 예컨대 톨루엔 또는 자일렌 ; (C1-C3) 지방성 클로라이드, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 및 (C2-C8) 지방성 에테르, 예컨대 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 또는 3차-부틸메틸 에테르로부터 선택된다.
선택적으로, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체 중 하나의 염은 알칼린 또는 알칼린 토류 금속 염으로 처리함에 의해 반응 매질로부터 직접 수득될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 알칼린 또는 알칼린 토류 금속 염은 알칼린 또는 알칼린 토류 금속의 할라이드이다. 보다 바람직한 실시예에서, 알칼린 또는 알칼린 토류 금속의 할라이드는 마그네슘 클로라이드이다.
본 발명의 장점은 2-(2-피리딜메틸술피닐)-벤즈이미다졸 유도체의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체의 각각을 제조하는 공정이 동등한 것에 비해 용이하게 소정의 거울상 이성질체를 제공할 수 있다는 것이다. 또한, 본 발명은 수율이 높고 광학적 순도가 우수한 2-(2-피리딜메틸술피닐)-벤즈이미다졸 유도체의 거울상 이성질체의 간단하고 효과적인 제조 공정을 제공한다. 나아가, 대응되는 절대 배치의 거울상 이성질체가 라세미화(racemize)될 수 있으며, 이것은 제조 공정에서 재순환시킬 수 있어서 출발 재료의 손실을 제거할 수 있다. 또한, 용해 제제는 유기물 상태로부터 회수될 수 있으며 이것은 다음 제조시에 사용될 수 있다.
상세한 설명 및 청구항에서 사용되는 "포함"이란 용어 및 다른 용어는 다른 기술적 특징, 부가물, 성분 또는 단계를 배제하려는 것이 아니다. 본 발명의 요약서의 내용은 본 발명에 참조적으로 병합된다. 본 발명의 추가의 목적, 장점 및 특징은 상세한 설명을 실행할 때 당해 기술 분야의 숙련자에 의해 보다 명백해지거나 또는 본 발명을 실시함에 의해 습득될 수 있다. 다음의 실시예는 예시를 위해 제공된 것이며 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
다음의 비제한적 실시예는 특정 스테레오이소머(stereoisomers) 배치에 대한 본 발명을 예시한 것이다. 다른 배치의 스테레오이소머가 요구될 때, 본 발명은 당해 기술 분야의 숙련자에게 자명한, 적절한 배치의 화합물로부터 출발하여 간단한 방식으로 수행될 수 있다.
실시예 1 ; 톨루엔/헵탄과 트리에틸아민에서 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 포접 복합물 제조
10.0g의 오메프라졸(29.0mmol) 및 12.4g의 (S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올(43.4mmol)을 96ml의 톨루엔, 24ml의 헵탄 및 2ml의 트리에틸아민에 현탁시켰다. 이것을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 이것을 0-5℃에서 냉각하고, 현탁 고체를 여과하였고, 그리고 진공하에서 40℃에서 건조하였다. 화학양론적 비가 1 : 1인 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 포접 복합물을 수율이 94%(HPLC 에 의해 보정) 및 97%의 거울상 이성질체 과잉(HPLC에 따름)으로 수득하였고, 1H-RMN(400MHz, CDCl3) : δ11.9(1H, 와이드 시그널), 7.96(1H, s), 7.86(2H, d, J=8.9Hz), 7.82(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(1H, 와이드 시그널), 7.32(4H, m), 7.25(2H, t, J=8.0Hz), 7.14(2H, d, J=8.3Hz), 6.89(1H, d, J=8.5Hz), 6.79(1H, 와이드 시그널), 4.70(1H, J=13.6Hz), 4.63(1H, d, J=13.6Hz), 3.80(3H, s), 3.67(3H, s), 2.17(6H, s)로 수득하였다.
비교실시예 1 : 아민을 사용하지 않는 벤젠/헥산에서 포접 복합 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올의 제조
비교를 목적으로, S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 포접 복합물을 트리에틸아민 없이 제조하였다. 1.0g의 오메프라졸(2.9mmol) 및 1.2g의 (S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올(4.3mmol)을 29ml의 벤젠 및 7ml의 헥산에서 현탁하였다. 이것은 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 이것을 0/5℃에서 냉각하였다. 현탁 고체를 여과하고 진공하에서 40℃에서 건조하였다. 1.5g의 표제 화합물을 HPLC에 의해 보정된 수율이 76%이고, HPLC에 따른 거울상 이성질체 과잉이 61%로 수득하였다
비교실시예 2 : 아민을 사용하지 않는 톨루엔/헵탄에서 포접 복합 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올의 제조
20.0g의 오메프라졸(57.9mmol) 및 25.0g의 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올(86.8mmol)을 600 ml의 톨루엔 및 150ml 의 헵탄에 현탁하였다. 이것을 85℃에서 30분 동안 가열하였다. 이것을 0-5℃에서 냉각하였다. 현탁 고체를 여과하고 진공하에서 40℃에서 건조하였다. 화학양론적 비가 1 : 1인 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 포접 복합물을 HPLC에 의해 보정된 수율이 25%이고, HPLC에 따른 거울상 이성질체 과잉이 94%로 수득하였다
실시예 2 : 트리에틸아민과 톨루엔에서의 포접 복합 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 제조
10.0g의 오메프라졸(29.0mmol) 및 12.4g의 (S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올(43.4mmol)을 80ml의 톨루엔, 및 2ml의 트리에틸아민에 현탁시켰다. 이것을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 이것을 0-5℃에서 냉각하고, 현탁 고체를 여과하였고, 그리고 진공하에서 40℃에서 건조하였다. 화학양론적 비가 1 : 1인 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 포접 복합물을 수율이 89%(HPLC 에 의해 보정) 및 97%의 거울상 이성질체 과잉(HPLC에 따름)으로 수득하였고, 1H-RMN(400MHz, CDCl3) : δ11.9(1H, 와이드 시그널), 7.96(1H, s), 7.86(2H, d, J=8.9Hz), 7.82(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(1H, 와이드 시그널), 7.32(4H, m), 7.25(2H, t, J=8.0Hz), 7.14(2H, d, J=8.3Hz), 6.89(1H, d, J=8.5Hz), 6.79(1H, 와이드 시그널), 4.70(1H, J=13.6Hz), 4.63(1H, d, J=13.6Hz), 3.80(3H, s), 3.67(3H, s), 2.17(6H, s)로 수득하였다.
실시예 3 ; 에탄올에서의 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 포접 복합물의 재결정화
5.0 g의 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 포접 복합 물(e.e.95.7%)를 95ml의 에탄올에서 현탁하였다. 이것을 생성물이 완전히 용해될 때까지 70℃에서 가열하였다. 다음에는, 이것을 0℃에서 냉각하였다. 결정화된 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하였고 그리고 진공하에서 40℃에서 건조하였다. 3.1g의 (62% 수율)의 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 포접 복합물을 99.7% e.e.로 수득하였다.
또한 결정화는 다음의 용매 ; 메탄올 및 이소프로판올에서 수행하여 결과가 유사하였다.
실시예 4 : 톨루엔에서의 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 포접 복합물로부터 출발한 에소메프라졸의 제조
5.0g의 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 복합체를 NaOH 10%를 부가하여 H2O/톨루엔 혼합물에서 용해시켰다. pH는 11.5 내지 12.0으로 조정하였고, 유기물 상태로 분리하였다. 이 공정은 (S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올이 수성물 상태로 남아있지 않는 것을 확인할 때까지 반복하였다. 수성물 상태의 pH를 7.0 내지 7.5로 조정하였고, 그리고 이것을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기물 상태의 것을 분리하였고, 건조될 까지 증발시키고 그리고 2.7g의 에소메프라졸(수율 99%)가 수득되었다. 1H-RMN(400MHz, CDCl3) : δ12.2(1H, 와이드 시그널), 8.18(1H, s), 7.3-7.7(1H, 와이드 시그널), 6.7--7.2(1H, 와이드 시그널), 6.92(1H, dd, J=8.9Hz, J'=2.1Hz), 4.80(1H, d, J=13.6Hz), 4.74(1H, d, J=13.6Hz), 3.83(3H, s), 3.67(3H, s), 2.23(3H, s), 2.20(3H, s)
실시예 5 : 메틸렌 클로라이드에서의 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 복합체로부터 출발하는 에소메프라졸의 제조
1.0g의 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 복합체를 NaOH 10%를 부가함에 의해 물/메틸렌 클로라이드 혼합물에서 용해시켰다. pH는 11.5 -12.0으로 조정하였고, 그리고 유기물 상태의 것을 분리하였다. 수성물 상태의 pH 를 7.0 -7.5로 조정하였고, 이것을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기물 상태의 것을 분리하고, 건조될 때까지 증발시키고 그리고 0.5g의 에소메프라졸(수율 92%)를 수득하였다.
실시예 6 : 3차 부틸메틸 에테르에서의 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 복합체로부터 출발하는 에소메프라졸의 제조
5.0g의 실시예 1에서 제조된 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 복합체를 NaOH 10%를 부가함에 의해 물/3차 부틸메틸에테르 혼합물에서 용해시켰다. pH를 11.3으로 조정하였고 유기물 상태의 것을 분리하였다. 수성물 상태 의 pH는 7.3으로 조정하였고, 이것은 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물 상태의 것을 분리하였고, 건조될 때까지 증발시키고, 그리고 2.7g의 에소메프라졸(수율 99%)을 수득하였다.
실시예 7 : 톨루엔에서 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 복합체로부터 출발하는 마그네슘 에소메프라졸의 제조
10.0g의 S-오메프라졸*(S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 복합체를 NaOH 10%를 부가함에 의해 물/톨루엔 혼합물에서 용해시켰다. pH를 11.5 내지 12.0으로 조정하였고, 유기물 상태의 것을 분리하였다. 이 공정은 (S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올이 수성물 상태로 남아있지 않는 것이 입증될 때까지 반복하였다. 78ml의 H2O를 수성물 상태에 부가하였고 pH를 11.5 내지 12.0으로 조정하였다. 1.6g의 MgCl2ㆍ6ㆍH2O를 10ml의 H2O에 부가하여 용해시켰다. 침전된 고체를 여과하고, H2O로 세척하고 그리고 4.3g의 에소메트라졸의 마그네슘 염을 수득하였다(수율 76%).
본 발명의 2-(2-피리디닐메틸술피닐)-벤즈이미다졸 유도체의 각각의 거울상 이성질체를 제조하는 방법을 제공함에 따라, 특히, 오메프라졸 란소프라졸, 판토프라졸, 및 라베프라졸 중 각 하나의 거울상 이성질체를 수득하며, 아민의 존재하에, 치환된 [1,1'비나프탈렌]-2,2'-디올의 2개의 거울상 이성질체 중 하나와 포접 복합물이 수율이 높고 광학적 순도가 높게 형성되면서, 이 공정은 유해한 용매 및 크로마토그래피 분리를 사용하지 않는다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체 들 중 각 하나 또는 이들의 염을 제조하고, 뿐만 아니라 하이드레이트를 포함하는 이것의 용매 화합물을 제조하는 방법으로서,
    Figure 112007063599744-PCT00004
    여기서, R1, R2 및 R3는 H ; (C1-C3)-알킬 ; 하나 또는 그 이상의 불소 원자로 선택적 치환된 (C1-C3)알콕실 ; 및 (C1-C3)-알콕시-(C1-C3)-알콕실 ;로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 동일하거나 또는 다른 라디컬이고, R4는 H ; 하나 또는 그 이상의 불소 원자로 치환된 (C1-C3)-알콕실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디컬이며,
    상기 제조 방법은,
    a) 치환된 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올의 2개의 거울상 이성질체 중 하나와의 라세미 혼합물 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물을, 아민 및 적절한 용매의 혼합물에서 처리하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 거울상 이성질체 중 하나와 치환된[1,1'-비나 프탈렌]-2,2'-디올의 거울상 이성질체 중 하나에 의해 형성된 포접 복합물을 분리하도록 하는 처리 단계 ;
    b) 이전 단계에서 수득된 포접 복합물을 물과 섞이지 않거나 또는 소량이 섞일 수 있는 유기 용매와 물의 혼합물에서 알칼린 금속의 하이드록사이드로 처리하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 자유 염기 형태로, 또는 이것의 염의 형태로 생성하도록 처리하는 단계; 및
    c) 일반식(Ⅰ)의 화합물의 거울상 이성질체를 자유 염기 형태로 수득하는 경우, 선택적으로 이것을 이것의 염으로 전환하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    치환된[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올의 거울상 이성질체가 하기 일반식(Ⅱ)의 (S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올 및 하기 일반식(Ⅱ')의 (R)-(+)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올로부터
    Figure 112007063599744-PCT00005
    선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 메틸이고,
    R2가 2,2,2-트리플루오로에톡실이고, 그리고
    R3 및 R4가 수소인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2이 메톡실이고,
    R3이 수소이고, 그리고
    R3 및 R4가 디플루오로메톡실인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 메틸이고,
    R2가 3-메톡시-프로폭실이고, 그리고
    R3 및 R4가 수소인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R03이 메틸이고, 그리고
    R2 및 R4가 메톡실인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 포접 복합물이 상기 일반식(Ⅱ)의 (S)-(-)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올로 형성될 수 있는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 a)의 아민이 3차 아민인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 3차 아민이 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매가 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택된 방향성 하이드로카본 ; 또는 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택된 방향성 하이드로카본과 헥산, 시클로헥산 및 헵판으로부터 선택된 (C6-C8) 지방성 하이드로카본과의 혼합물인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 포접 복합물을 적절한 용매에서 하나 또는 그 이상의 선택적 결정화를 수행하는 단계를 더 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 용매가 (C1-C4)알콜 ; 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택된 방향성 하이드로카본 ; 그리고, 툴루엔 및 자일렌으로부터 선택된 방향성 하이드로카본 및 헥산, 시클로헥산 및 헵탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 (C6-C8) 지방성 하이드로카본과의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 b)의 알칼린 금속의 하이드록사이드는 소디움 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 알칼린 금속의 하이드록사이드가 소디움 하이드록사이드인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항에 있어서,
    상기 단계 b)에서의 유기 용매가 (C6-C8) 방향성 하이드로카본, (C1-C3) 지방성 클로라이드 및 (C2-C8) 지방성 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 어느 한 항에 있어서,
    자유 염기 형태로 화합물(Ⅰ)의 거울상 이성질체 중 하나를 제조하는 단계가 10.5 내지 12.5의 pH에서 유기물 상태로 분리하는 단계 ; 6 내지 10의 pH에서 적절한 용매로 수성물 상태로 추출하는 추출 단계 ; 및 선택적으로, 통상적인 방법으로 수득된 화합물을 이것의 염으로 전환하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 추출 단계의 용매가 (C6-C8) 방향성 하이드로카본, (C1-C3) 지방성 클로라이드 및 (C2-C8) 지방성 에테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체 중 하나의 염이 알칼린 금속 염 또는 알칼린 토류 금속 염으로 처림함에 의해 반응 매질로부터 직접 수득되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 알칼린 금속 또는 알칼린 토류 금속 염이 알칼린 금속 또는 알칼린 토류 금속 할라이드인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 알칼린 금속 또는 알칼린 토류 금속이 마그네슘 클로라이드인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 라세미 화합물의 거울상 이성질체 제조 방법.
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