CN101133049B - 通过与1，1"-联萘-2，2"-二酚形成包合络合物制备2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑光学活性衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
通过拆分相应的2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑的外消旋衍生物，制备2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑或其盐的光学活性衍生物的方法。所述拆分是通过与(S)-(-)或(R)-(+)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚在胺存在下形成包合络合物，随后通过用碱金属氢氧化物处理裂解包合络合物而进行的。2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物的对映体可以通过在特定pH下用适宜有机溶剂萃取而获得。此方法能够使得以高收率和高光学纯度进行拆分，而不使用毒性溶剂或色谱法。
Description
技术领域
本发明涉及一种从2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑外消旋衍生物制备2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑光学活性衍生物的方法。
背景技术
2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑的各种衍生物被称为质子泵抑制剂，且可有效治疗胃溃疡。这些化合物中突出的是奥美拉唑，5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑；兰索拉唑，2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑；泮托拉唑，5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑；以及雷贝拉唑，2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。这些化合物是在硫原子上具有不对称中心的亚砜类化合物，因此，其以两种对映体的外消旋混合物形式存在。
近年来，药理学活性化合物的对映体的制备已备受关注，因为其相对于外消旋混合物显示出改善的药动学和生物学性质。
一种已知的2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物的对映体是埃索美拉唑，其如下式(I)所示。它是外消旋产物奥美拉唑的(S)对映体。所述S构型对应于(-)-对映体。
描述过几种分离奥美拉唑的对映体的方法。在DE 4035455中，描述了拆分奥美拉唑的方法，其采用非对映体醚，将其分离，随后在酸性溶液中水解。
在EP 652.872-A中，描述了一种基于通过形成非对映体酯拆分外消旋奥美拉唑来制备S-奥美拉唑镁盐的方法。
在WO 04/2982-A中，描述了拉唑对映体的分离，其包括与配位剂(过渡金属)、螯合剂(quelatingagent)和有机酸反应，并且随后分离得到的非对映体加合物。
最后，在CN 1.223.262中描述了通过与双-2-萘酚、双-2-菲酚或酒石酸的衍生物形成包合络合物，拆分奥美拉唑的方法。通过色谱法从包合络合物中回收对映体。在此文献中所述的最佳条件下获得87％的对映体过量(e.e.)，但是其需要使用苯/己烷混合物作为溶剂。苯是一种高毒性溶剂，因此不适宜在大规模操作下使用。用其它的碳氢化合物如甲苯或二甲苯，得到的e.e.低于62％，这使得此方法在工业化规模下不可行。该方法还显示了在大规模下使用色谱法的典型问题。同样地，此文献中描述的制备所需化合物的实验室条件的重现性表明，实际上，得到的产物总收率较低。在Jingen Deng′s等的论文″Resolution of omeprazole by inclusion complexation with achiral host Binol″，Tetrahedron Asymmetry 2000，vol.11，pp.1729-1732中使用了相同的合成路线，上述论文的作者是该专利的发明人。然而，描述的唯一溶剂是表现出前述缺点的苯/己烷混合物。
因此，需要提供另一种制备2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物的各个单一对映体的方法。特别是，如果它们容易工业化、并且不涉及使用危险溶剂、也不涉及经色谱技术分离将是很有益的。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物的各个对映体的方法，特别是获得奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑的每一个对映体。发明人已经发现拉唑的拆分可以在胺存在下通过与取代的[1，1′-联萘]-2，2′-二酚的两个对映体之一形成包合络合物进行，其具有高的收率和高的光学纯度，是一种不涉及使用危险溶剂和色谱分离的方法。可以通过用碱金属的氢氧化物处理和在特定pH下用适宜的有机溶剂萃取从包合络合物中回收2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物的对映体。
因此，根据本发明的一方面，提供了一种制备式(I)外消旋化合物或其盐、以及其溶剂化物(包括水合物)的各个基本上纯净的对映体的方法，
其中，R1、R2和R3是相同或不同的基团，其选自H、(C1-C3)-烷基、任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)-烷氧基、以及(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-烷氧基；并且R4是选自H和任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)-烷氧基的基团；所述方法包括：
a)在胺和适宜溶剂的混合物中，用取代的[1，1′-联萘]-2，2′-二酚的两种对映体之一处理外消旋混合物形式的式(I)化合物，从而分离由式(I)化合物的一种对映体与取代的[1，1′-联萘]-2，2′-二酚的一种对映体形成的包合络合物；
b)用在水和有机溶剂的混合物中的碱金属的氢氧化物处理前述步骤中得到的包合络合物，从而得到式(I)化合物的一种对映体的游离碱形式或其盐形式，其中所述有机溶剂与水不混溶或几乎不混溶；以及
c)如果得到了式(I)化合物对映体的游离碱形式，任选地，将其转化为其盐形式。
基本上纯净的对映体被理解为其具有足以大规模制备的对映体过量，这取决于本领域技术人员在利用本发明时将检测的各种具体情况。通常，对映体过量(e.e.)至少为95％时所述方法可工业化使用，甚至如果需要，通过本发明的方法可能达到至少99％的e.e.。
在优选的实施方案中，式(I)化合物的基本上纯净的对映体是这样的化合物，其中R1是甲基；R2是2，2，2-三氟乙氧基；并且R3和R4是氢。在其它优选的实施方案中，R1和R2是甲氧基；R3是氢；并且R4是二氟甲氧基。在其它优选的实施方案中，R1是甲基；R2是3-甲氧基-丙氧基；并且R3和R4是氢。在其它优选的实施方案中，R1和R3是甲基；并且R2和R4是甲氧基。
在拆分外消旋混合物中使用的策略是基于通过加入手性试剂形成非对映体特征的包合络合物。正如本领域技术人员已知的，与对映体不同，非对映体具有不同的物理性质，例如溶解度，其使得它们可分离。通过实验选择要使用的取代的[1，1′-联萘]-2，2′-二酚的对映体，以获得需要的式(I)化合物的对映体。
优选地，与式(II)的(S)-(-)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚或与式(II′)的(R)-(+)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚形成包合络合物，尽管可以使用其它取代的[1，1′-联萘]-2，2′-二酚。
因此，为得到S-奥美拉唑，通过用式(II)的(S)-(-)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚处理奥美拉唑形成包合络合物。以S-奥美拉唑得到的络合物的对映体过量约为97％。
进行所述方法的最适宜的条件随本领域技术人员所考虑的参数而变化，例如原料、温度和类似参数。调整每一种情况的这些参数，以获得最大量的与2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物的包合络合物。这些条件可以由本领域技术人员通过常规实验以及在本说明书实施例中所教导的方法的帮助下，很容易确定。
优选地，原料的摩尔比是0.5～3mol相应的[1，1′-联萘]-2，2′-二酚对映体/mol外消旋化合物。更优选地，摩尔比为1.2～2mol[1，1′-联萘]-2，2′-二酚/mol外消旋化合物。最优选的摩尔比是1.5mol相应的[1，1′-联萘]-2，2′-二酚/mol外消旋化合物。
优选地，所用溶剂是芳香烃(如甲苯或二甲苯)，或者是所述的芳香烃和脂族烃(C6-C8)(如己烷、环己烷或庚烷)的混合物。优选地，该溶剂选自甲苯、二甲苯、甲苯/庚烷混合物、甲苯/己烷混合物、二甲苯/庚烷混合物和二甲苯/己烷混合物。溶剂的量随原料而变化。通常此量为5～50ml/g。优选为6～37ml/g。更优选为约12ml/g。
在优选的实施方案中，所述的胺是叔胺如三乙胺、三丁胺和三丙胺。在更优选的实施方案中，所述叔胺是三乙胺。胺的量随原料而变化。通常此量为0.01～5ml/g。优选为0.1～1ml/g。更优选为约0.2ml/g。
通常，包合络合物的形成是在20℃至所用溶剂的回流温度之间的温度下进行。优选在50～100℃的温度下进行。
在第一阶段形成的包合络合物可以通过过滤从反应介质中分离出来。过滤后，包合络合物由一种[1，1′-联萘]-2，2′-二酚的对映体和一种2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物的对映体形成，并且滤液主要包含2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物的其它对映体。
如果需要，可以进行一次或数次包合络合物的重结晶以增加e.e.。优选地，使用(C1-C4)醇进行所述重结晶，优选使用乙醇，或使用用于形成上述包合络合物的溶剂中的一种。
为得到所需的2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物的对映体(其为包合络合物的一部分)，必须裂解所述的包合络合物。这一裂解可通过用在水和有机溶剂混合物中的碱金属氢氧化物处理进行，所述有机溶剂与水是不混溶或几乎不混溶的。
优选地，碱金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾。更优选地，碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
还优选地，与水不混溶或几乎不混溶的有机溶剂选自(C6-C8)芳香烃如甲苯或二甲苯；(C1-C3)脂族氯化物如二氯甲烷或氯仿，以及(C2-C8)脂族醚如乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚。
溶剂和水的量随包合络合物而变化。通常，溶剂的量为1～30ml/g包合络合物。优选6～15ml/g。同样地，水的量通常为1～30ml/g包合络合物。优选4～15ml/g。
络合物一旦被裂解，就调节反应介质的pH并分离各相。这样，所使用的主要存在于有机相中的[1，1′-联萘]-2，2′-二酚的对映体，与主要存在于水相中的2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物的对映体分离。优选地，分离在10.5～12.5的pH下进行。更优选11.0～12.0。
通过用与水不混溶或几乎不混溶的溶剂在较低pH(优选6-10)萃取水相，分离2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物的对映体的游离碱形式，任选地，其可经常规方法被转化为其盐。
优选地，该溶剂选自(C6-C8)芳香烃如甲苯或二甲苯；(C1-C3)脂族氯化物如二氯甲烷或氯仿，以及(C2-C8)脂族醚如乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚。
或者，式(I)化合物的一种基本上纯净的对映体的盐可以通过用碱金属或碱土金属的盐处理而直接从反应介质中得到。在优选的实施方案中，碱金属或碱土金属的盐是碱金属或碱土金属的卤化物。在更优选的实施方案中，碱金属或碱土金属的卤化物是氯化镁。
本发明的优点在于，制备2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物的每一个基本上纯净的对映体的方法可同样容易地提供任意对映体。同样地，本发明提供了一种制备2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物的对映体的简单且有效的方法，所得对映体收率高且光学纯度高。此外，相反的绝对构型的对映体可被外消旋化，这使得能够通过工艺过程将其重复利用，并且避免了原料的损失。同样地，拆分试剂可从有机相中回收，并且可用于下一步生产中。
在整篇说明书和权利要求书中，词语“包含”和这一词语的变体旨在不排除其它技术特征、添加剂、组分或步骤。本申请摘要的内容并入本文作为参考。本发明另外的目标、优点和特征对于本领域技术人员来说通过研究本说明书将变得显而易见，或可以通过实施本发明而被了解。以下的实施例通过说明的方式提供，并且不限制本发明。
具体实施方式
下列非限制性实施例阐述了本发明特定的立体异构体的构型。当需要立体异构体的其它构型时，本发明可从具有适宜构型的化合物开始以相似的方法进行，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。
实施例1：在甲苯/庚烷和三乙胺中制备S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚包合络合物
将10.0g奥美拉唑(29.0mmol)和12.4g(S)-(-)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚(43.4mmol)悬浮于96ml甲苯、24ml庚烷和2ml三乙胺中。将其于70℃加热30min。于0-5℃冷却，将悬浮固体过滤并于40℃真空干燥。得到化学计量比为1∶1的S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚包合络合物，收率94％(经HPLC校正)，97％e.e.(根据HPLC)。1H-RMN(400MHz，CDCl3)：δ11.9(1H，宽信号)，7.96(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.9Hz)，7.82(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，宽信号)，7.32(4H，m)，7.25(2H，t，J＝8.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，6.79(1H，宽信号)，4.70(1H，d，J＝13.6Hz)，4.63(1H，d，J＝13.6Hz)，3.80(3H，s)，3.67(3H，s)，2.17(6H，s)。
对照实施例1：在不含胺的苯/己烷中制备S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚包合络合物
为了比较，在不含三乙胺时制备S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚包合络合物。将1.0g奥美拉唑(2.9mmol)和1.2g(S)-(-)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚(4.3mmol)悬浮于29ml苯和7ml己烷中。将其于90℃加热30min。于0/5℃冷却。将悬浮固体过滤并于40℃真空干燥。得到1.5g标题化合物，经HPLC校正的收率为76％，根据HPLC的e.e.为61％。
对照实施例2：在不含胺的苯/庚烷中制备S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚包合络合物
将20.0g奥美拉唑(57.9mmol)和25.0g(S)-(-)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚(86.8mmol)悬浮于600ml甲苯和150ml庚烷中。将其于85℃加热30min。于0-5℃冷却，将悬浮固体过滤并于40℃真空干燥。得到化学计量比为1∶1的S-奥美拉唑*(S)-[1，1′联萘]-2，2′二酚包合络合物，经HPLC校正的收率为25％，根据HPLC的e.e.为94％。
实施例2：在含三乙胺的甲苯中制备S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚包合络合物
将10.0g奥美拉唑(29.0mmol)和12.4g(S)-(-)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚(43.4mmol)悬浮于80ml甲苯和2ml三乙胺中。将其于70℃加热30min。于0-5℃冷却，将悬浮固体过滤并于40℃真空干燥。得到化学计量比为1∶1的S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚包合络合物，经HPLC校正的收率为89％，根据HPLC的e.e.为97％。1H-RMN(400MHz，CDCl3)：δ11.9(1H，宽信号)，7.96(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.9Hz)，7.82(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，宽信号)，7.32(4H，m)，7.25(2H，t，J＝8.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，6.79(1H，宽信号)，4.70(1H，d，J＝13.6Hz)，4.63(1H，d，J＝13.6Hz)，3.80(3H，s)，3.67(3H，s)，2.17(6H，s)。
实施例3：在乙醇中重结晶S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚包合络合物
将5.0g S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚包合络合物(e.e.95.7％)悬浮于95ml乙醇中。将其于70℃加热直至产物完全溶解。接着，于0℃冷却。将结晶固体过滤，用乙醇洗涤并于40℃真空干燥。得到3.1g(收率62％)S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚包合络合物，e.e.为99.7％。
在下列溶剂中也进行了结晶，得到了相似的结果，所述溶剂为甲醇和异丙醇。
实施例4：从S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚络合物开始在甲苯中制备埃索美拉唑
通过加入NaOH 10％，将5.0g S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚络合物溶于H2O/甲苯混合物中。调节pH为11.5-12.0，并分离有机相。重复上述过程直至确认水相中没有残留(S)-(-)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚。调节水相的pH为7.0-7.5，并用CH2Cl2将其萃取。将有机相分离，蒸发至干燥，得到2.7g埃索美拉唑(收率99％)。1H-RMN(400MHz，CDCl3)：δ12.2(1H，宽信号)，8.18(1H，s)，7.3-7.7(1H，宽信号)，6.7-7.2(1H，宽信号)，6.92(1H，dd，J＝8.9Hz，J′＝2.1Hz)，4.80(1H，d，J＝13.6Hz)，4.74(1H，d，J＝13.6Hz)，3.83(3H，s)，3.67(3H，s)，2.23(3H，s)，2.20(3H，s)。
实施例5：从S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚络合物开始在二氯甲烷中制备埃索美拉唑
通过加入NaOH10％，将1.0g S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚络合物溶于水/二氯甲烷混合物中。调节pH为11.5-12.0，并分离有机相。调节水相的pH为7.0-7.5，并用CH2Cl2将其萃取。将有机相分离，蒸发至干燥，得到0.5g埃索美拉唑(收率92％)。
实施例6：从S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚络合物开始在叔丁基甲基醚中制备埃索美拉唑
通过加入NaOH 10％，将5.0g实施例1中制备的S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚络合物溶于水/叔丁基甲基醚混合物中。调节pH为11.3，并分离有机相。调节水相的pH为7.3，并用二氯甲烷将其萃取。将有机相分离，蒸发至干燥，得到2.7g埃索美拉唑(收率99％)。
实施例7：从S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚络合物开始在甲苯中制备埃索美拉唑镁盐
通过加入NaOH 10％，将10.0g S-奥美拉唑*(S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚络合物溶于水/甲苯混合物中。调节pH为11.5-12.0，并分离有机相。重复上述过程直至确认水相中没有残留(S)-(-)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚。向水相中加入70ml H2O，调节pH为11.5-12.0。加入1.6g溶于10ml H2O中的MgCl2·6H2O。将沉淀的固体过滤，用H2O洗涤，得到4.3g埃索美拉唑镁盐(收率76％)。
Claims (21)
1.一种制备式(I)外消旋化合物的各个基本上纯净的对映体或其盐、以及其溶剂化物的方法，
其中，R1、R2和R3是相同或不同的基团，其选自H、C1-C3烷基、任选被一个或多个氟原子取代的C1-C3烷氧基、以及C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基；并且R4是选自H和任选被一个或多个氟原子取代的C1-C3烷氧基的基团；其特征在于所述方法包括：
a)在叔胺和适宜溶剂的混合物中，用取代的[1，1′-联萘]-2，2′-二酚的两种对映体之一处理外消旋混合物形式的式(I)化合物，从而分离由式(I)化合物的一种对映体与取代的[1，1′-联萘]-2，2′-二酚的一种对映体形成的包合络合物；
b)用在水和有机溶剂的混合物中的碱金属的氢氧化物处理前述步骤中得到的包合络合物，从而得到式(I)化合物的一种对映体的游离碱形式或其盐形式，其中所述有机溶剂与水不混溶或几乎不混溶；以及
c)如果得到了式(I)化合物对映体的游离碱形式，任选地，将其转化为其盐形式。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂化物为水合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述取代的[1，1′-联萘]-2，2′-二酚的所述对映体选自式(II)的(S)-(-)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚和式(II′)的(R)-(+)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚
4.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中R1是甲基；R2是2，2，2-三氟乙氧基；并且R3和R4是氢。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中R1和R2是甲氧基；R3是氢；并且R4是二氟甲氧基。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中R1是甲基；R2是3-甲氧基-丙氧基；并且R3和R4是氢。
7.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中R1和R3是甲基；并且R2和R4是甲氧基。
8.权利要求7中定义的化合物的制备方法，其中包合络合物用式(II)的(S)-(-)-[1，1′-联萘]-2，2′-二酚形成。
9.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中步骤a)中所述的叔胺是三乙胺、三丁胺或三丙胺。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中所述的叔胺是三乙胺。
11.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中步骤(a)中所述的溶剂是选自甲苯和二甲苯的芳香烃；或者是选自甲苯和二甲苯的芳香烃与选自己烷、环己烷和庚烷的C6-C8脂族烃的混合物。
12.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，进一步包括将所述包合络合物在适宜的溶剂中进行一次或数次选择性结晶。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中将包合络合物进行一次或数次选择性结晶所用的溶剂是选自C1-C4醇；选自甲苯和二甲苯的芳香烃；以及选自甲苯和二甲苯的芳香烃与选自己烷、环己烷和庚烷的C6-C8脂族烃的混合物。
14.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中步骤b)中所述的碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和氢氧化钾。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
16.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中步骤b)中所述的有机溶剂选自C6-C8芳香烃、C1-C3脂族氯化物和C2-C8脂族醚。
17.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中所述的化合物(I)的一个对映体的游离碱形式的制备包括在pH 10.5-12.5时分离有机相，在pH 6-10时用适宜的溶剂萃取水相，以及任选地，通过常规方法将得到的化合物转化为其盐。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中所述的萃取所用的溶剂选自C6-C8芳香烃、C1-C3脂族氯化物和C2-C8脂族醚。
19.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中式(I)外消旋化合物的一个基本上纯净的对映体的盐是通过用碱金属盐或碱土金属盐处理直接从反应介质中得到的。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其中所述的碱金属或碱土金属的盐是碱金属或碱土金属的卤化物。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其中所述的碱金属或碱土金属的卤化物是氯化镁。
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