ES2313617T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos a traves de la formacion de complejos de inclusion con 1,1'-binaftalen-2,2-diol. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de derivados 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos a traves de la formacion de complejos de inclusion con 1,1'-binaftalen-2,2-diol. Download PDF

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Laura Coppi
Ramon Berenguer Maimo
Yolanda Gasanz Guillen
Jorge Medrano Ruperez
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Abstract

Procedimiento de preparación de cada uno de los enantiómeros sustancialmente puros del compuesto racémico de fórmula (I), o una sal de los mismos, así como sus solvatos incluyendo hidratos, (Ver fórmula) donde R1, R2 y R3 son radicales, iguales o distintos, que se seleccionan entre el grupo que consiste en H; (C1-C3)-alquilo; (C1-C3)-alcoxilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de F; y (C1-C3)-alcoxi-(C1-C3)-alcoxilo; y R4 es un radical que se selecciona entre el grupo que consiste en H y (C1-C3)-alcoxilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de F; caracterizado porque comprende: a) tratar el compuesto de fórmula (I) en forma de mezcla racémica con uno de los dos enantiómeros de un [1,1''-Binaftalen]-2,2''-diol sustituido, en una mezcla de una amina y un disolvente adecuado, para separar un complejo de inclusión formado entre uno de los enantiómeros del compuesto de fórmula (I) con uno de los enantiómeros de un [1,1''-Binaftalen]-2,2''-diol sustituido; b) tratar el complejo de inclusión obtenido en la etapa anterior con un hidróxido de metal alcalino en una mezcla de agua y un disolvente orgánico que sea inmiscible o poco miscible en agua para dar uno de los enantiómeros del compuesto de fórmula (I) en forma de base libre, o en forma de sal del mismo; y c) en caso de obtenerse un enantiómero del compuesto de fórmula (I) en forma de base libre, opcionalmente, convertirlo en una sal del mismo.

Description

Procedimiento para la preparación de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol ópticamente activos a través de la formación de complejos de inclusión con 1,1'-binaftalen-2,2-diol.
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol ópticamente activos a partir de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol racémicos.
Estado de la técnica anterior
Diversos derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol son conocidos como inhibidores de la bomba de protones y son efectivos en el tratamiento de úlceras gástricas. Entre estos compuestos destacan el omeprazol, 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol; el lansoprazol, 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol; el pantoprazol, 5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol; y el rabeprazol, 2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-bencimida-
zol. Estos compuestos son sulfóxidos que tienen un centro de asimetría en el átomo de azufre, por lo que existen en forma de mezcla racémica de dos enantiómeros.
En los últimos años, la obtención de los enantiómeros de compuestos farmacológicamente activos ha experimentado un interés creciente dado que pueden presentar propiedades farmacocinéticas y biológicas mejoradas respecto a la mezcla racémica.
Entre los enantiómeros de los derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol conocidos se encuentra el esomeprazol que tiene la fórmula (I) indicada más abajo. Se trata del enantiómero (S) del producto racémico omeprazol. La configuración S corresponde al (-)-enantiómero.
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Se han descrito diversos métodos para la separación de los enantiómeros de omeprazol. En la DE 4035455 se describe un procedimiento de resolución de omeprazol mediante la utilización de un éter diastereoisomérico que se separa y posteriormente se hidroliza en una solución ácida.
En la EP 652.872-A se describe un procedimiento de obtención de la sal magnésica de S-omeprazol basado en la resolución del omeprazol racémico por formación de un éster diastereoisomérico.
En la WO 04/2982-A se describe la separación de los enantiómeros de un prazol que comprende la reacción con un agente de coordinación (metal de transición), un agente quelante y un ácido orgánico, y la posterior separación del aducto diastereoisomérico resultante.
Por último, en la CN 1.223.262 se describe un procedimiento de resolución de omeprazol por formación de complejos de inclusión con bi-2-naftol, bi-2-fenantrol o derivados del ácido tartárico. Los enantiómeros son recuperados a partir del complejo de inclusión mediante cromatografía. En las mejores condiciones descritas en este documento se obtiene un exceso enantiomérico (e.e) del 87%, pero requiere utilizar una mezcla de benceno/hexano como disolvente. El benceno es un disolvente que presenta una elevada toxicidad por lo que no resulta adecuado para trabajar a escala industrial. Con otros hidrocarburos tales como el tolueno o el xileno, el e.e. obtenido es inferior al 62% lo que lo haría prácticamente inviable industrialmente. Este procedimiento además presenta los problemas propios de utilizar cromatografía a escala industrial. Asimismo, la reproducción de las condiciones experimentales descritas en este documento para la preparación de los compuestos de interés muestra que en realidad se obtienen con rendimientos globales bajos. En el artículo de Jingen Deng et al., "Resolution of omeprazole by inclusion complexation with a chiral host Binol", Tetrahedron Asymmetry 2000, vol. 11, pp. 1729-1732, cuyos autores figuran en la patente como inventores, se utiliza la misma ruta sintética. Sin embargo, únicamente se describe como disolvente una mezcla de benceno/hexano que presenta los inconvenientes que se han descrito anteriormente.
Así pues, resulta interesante disponer de un procedimiento alternativo para la preparación de cada uno de los enantiómeros individuales de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol. En particular, son de interés los procedimientos que sean de fácil industrialización y no conlleven la utilización de disolventes peligrosos ni la separación por técnicas cromatográficas.
Explicación de la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento de preparación de cada uno de los enantiómeros de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol, en particular para la preparación de cada uno de los enantiómeros del omeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol. Los inventores han encontrado que en presencia de una amina se puede llevar a cabo la resolución de prazoles a través de la formación de complejos de inclusión con uno de los dos enantiómeros de un [1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol sustituido, con elevados rendimientos y elevada pureza óptica, por un procedimiento que no conlleva la utilización de disolventes tóxicos ni separación cromatográfica. El enantiómero del derivado de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol puede ser recuperado a partir del complejo de inclusión mediante tratamiento con un hidróxido de un metal alcalino y extracciones a un pH determinado con un disolvente orgánico adecuado.
Así, según un aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento de preparación de cada uno de los enantiómeros sustancialmente puros del compuesto de fórmula (I) o de una sal de los mismos, así como sus solvatos incluyendo hidratos,
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donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son radicales, iguales o distintos, que se seleccionan entre el grupo que consiste en H; (C_{1}-C_{3})-alquilo; (C_{1}-C_{3})-alcoxilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de F; y (C_{1}-C_{3})-alcoxi-(C_{1}-C_{3})-alcoxilo; y R_{4} es un radical que se selecciona entre el grupo que consiste en H y (C_{1}-C_{3})-alcoxilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de F; que comprende:
a)
tratar el compuesto de fórmula (I) en forma de mezcla racémica con uno de los dos enantiómeros de un [1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol sustituido, en una mezcla de una amina y un disolvente adecuado, para separar un complejo de inclusión formado entre uno de los enantiómeros del compuesto de fórmula (I) con uno de los enantiómeros del [1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol sustituido;
b)
tratar el complejo de inclusión obtenido en la etapa anterior con un hidróxido de metal alcalino en una mezcla de agua y un disolvente orgánico que sea inmiscible o poco miscible en agua para dar uno de los enantiómeros del compuesto de fórmula (I) en forma de base libre, o en forma de sal del mismo; y
c)
en caso de obtenerse un enantiómero del compuesto de fórmula (I) en forma de base libre, opcionalmente, convertirlo en una sal del mismo.
Por enantiómero sustancialmente puro se entiende que tiene un exceso enantiomérico suficiente para una preparación a escala industrial, lo cual depende de cada caso concreto como detectará el experto en la materia a la hora de la explotación de la invención. Generalmente, el procedimiento puede ser útil industrialmente con un exceso enantiomérico (e.e.) mayor o igual al 85%, aunque preferiblemente el e.e. es mayor o igual al 95%, incluso si se desea por el procedimiento de la presente invención puede llegarse a e.e. mayor o igual al 99%.
En una realización preferida, el enantiómero sustancialmente puro del compuesto de fórmula (I) es aquél donde R_{1} es metilo; R_{2} es 2,2,2-trifluoroetoxilo; y R_{3} y R_{4} son hidrógeno. En otra realización preferida R_{1} y R_{2} son metoxilo; R_{3} es hidrógeno; y R_{4} es difluorometoxilo. En otra realización preferida R_{1} es metilo; R_{2} es 3-metoxi-propoxilo; y R_{3} y R_{4} son hidrógeno. En otra realización preferida R_{1} y R_{3} son metilo; y R_{2} y R_{4} son metoxilo.
La estrategia seguida para la resolución de la mezcla racémica se basa en la formación de complejos de inclusión con carácter diastereomérico, por adición de un agente quiral. Como es sabido por el experto en la materia, los diastereoisómeros, a diferencia de los enantiómeros, tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo la solubilidad, lo que permite la separación de los mismos. La selección del enantiómero del [1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol sustituido a utilizar se hará experimentalmente para conseguir el enantiómero deseado del compuesto de fórmula (I).
Preferiblemente el complejo de inclusión se forma con el (S)-(-)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol de fórmula (II) o con el (R)-(+)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol de fórmula (II'), aunque podrían usarse también otros [1,1'-Binaftalen]-2,2'-dioles sustituidos.
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Así, para obtener el S-omeprazol se forma el complejo de inclusión por tratamiento de omeprazol con el (S)-(-)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol de fórmula (II). El exceso enantiomérico del complejo obtenido con el S-omeprazol es de aproximadamente un 97%.
Las condiciones más adecuadas para llevar a cabo el procedimiento varían en función de los parámetros considerados por el experto en la materia, como por ejemplo los productos de partida, la temperatura y similares. Se ajustarán en cada caso para conseguir la máxima cantidad de complejo de inclusión con el derivado de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol. Estas condiciones podrán ser fácilmente determinadas por dicho experto en la materia mediante pruebas rutinarias, y con la ayuda de las enseñanzas de los ejemplos presentes en esta memoria.
Preferiblemente la relación molar de los productos de partida es de 0,5 a 3 moles del enantiómero correspondiente del [1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol por mol de compuesto racémico. Más preferiblemente la relación molar varía entre 1,2 a 2 moles del [1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol correspondiente por mol de compuesto racémico. La relación molar más preferida es 1,5 moles del [1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol correspondiente por mol de compuesto racémico.
Preferiblemente el disolvente utilizado, es un hidrocarburo aromático tal como tolueno o xileno, o bien una mezcla de dichos hidrocarburos aromáticos con un hidrocarburo alifático (C_{6}-C_{8}) tal como hexano, ciclohexano o heptano. Preferiblemente el disolvente se selecciona entre tolueno, xileno, mezclas de tolueno/heptano, mezclas de tolueno/hexano, mezclas de xileno/heptano y mezclas de xileno/hexano. Las cantidades de disolvente varían en función de los productos de partida. Normalmente esta cantidad está comprendida entre 5 y 50 ml/g. Preferiblemente entre 6 y 37 ml/g. Más preferiblemente alrededor de 12 ml/g.
En una realización preferida la amina es una amina terciaria tal como trietilamina, tributilamina, y tripropilamina. En una realización más preferida, la amina terciaria es la trietilamina. La cantidad de amina varía en función de los productos de partida. Normalmente esta cantidad está comprendida entre 0,01 a 5 ml/g. Preferiblemente entre 0,1 a 1 ml/g. Más preferiblemente alrededor de 0,2 ml/g.
Habitualmente, la formación del complejo de inclusión se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Preferentemente a una temperatura comprendida entre 50 y 100ºC.
El complejo de inclusión formado en la primera etapa puede aislarse del medio de reacción por filtración. Tras la filtración, el complejo de inclusión está formado por uno de los enantiómeros del [1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol y uno de los enantiómeros del derivado de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol, y el filtrado mayoritariamente contiene el otro enantiómero del derivado de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol.
Si se desea puede llevarse a cabo una o varias recristalizaciones del complejo de inclusión para aumentar el e.e. Preferiblemente se lleva a cabo con un alcohol (C_{1}-C_{4}), preferiblemente con etanol, o bien con uno de los disolventes utilizados para la formación del complejo de inclusión que se han mencionado anteriormente.
Para obtener el enantiómero deseado del derivado de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol que está formando parte del complejo de inclusión, debe romperse dicho complejo de inclusión. Esta rotura puede llevarse a cabo mediante tratamiento con un hidróxido de metal alcalino en una mezcla de agua y un disolvente orgánico que sea inmiscible o poco miscible en agua.
Preferiblemente, el hidróxido de metal alcalino es hidróxido sódico o hidróxido potásico. Más preferiblemente, el hidróxido de metal alcalino es hidróxido sódico.
De manera preferida, el disolvente orgánico inmiscible o poco miscible en agua, se selecciona entre hidrocarburos aromáticos (C_{6}-C_{8}) tales como tolueno o xileno; cloruros alifáticos (C_{1}-C_{3}) tales como cloruro de metileno o cloroformo, y éteres alifáticos(C_{2}-C_{8}) tales como éter etílico, éter isopropílico o terc-butilmetiléter.
Las cantidades de disolvente y de agua varían en función del complejo de inclusión. Normalmente la cantidad de disolvente está comprendida entre 1 y 30 ml/g de complejo de inclusión. Preferiblemente entre 6 y 15 ml/g. Asimismo, la cantidad de agua normalmente está comprendida entre 1-30 ml/g de complejo de inclusión. Preferiblemente entre 4 y 15 ml/g.
Una vez se ha roto el complejo, se ajusta el pH del medio de reacción y se separan las fases. De esta manera, se separa el enantiómero del [1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol utilizado, que se encuentra mayoritariamente en la fase orgánica, del enantiómero del derivado de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol que se queda mayoritariamente en la fase acuosa. Preferiblemente la separación se lleva a cabo a un pH comprendido entre 10,5 y 12,5. Más preferiblemente entre 11,0 y 12,0.
El enantiómero del derivado de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol en forma de base libre se aisla mediante extracciones de la fase acuosa a un pH inferior, preferiblemente entre 6-10, con un disolvente inmiscible o poco miscible en agua y, opcionalmente, puede transformarse en una sal del mismo por métodos convencionales.
De manera preferida, el disolvente se selecciona entre hidrocarburos aromáticos (C_{6}-C_{8}) tales como tolueno o xileno; cloruros alifáticos (C_{1}-C_{3}) tales como cloruro de metileno o cloroformo y éteres alifáticos (C_{2}-C_{8}) tales como éter etílico, éter isopropílico o terc-butilmetiléter.
Alternativamente, la sal de uno de los enantiómeros sustancialmente puros del compuesto de fórmula (I) se puede obtener directamente del medio de reacción por tratamiento con una sal de metal alcalino o alcalino-térreo. En una realización preferida la sal de metal alcalino o alcalino-térreo es un haluro de metal alcalino o alcalino-térreo. En una realización más preferida, el haluro de metal alcalino o alcalino-térreo es el cloruro de magnesio.
Una ventaja de la presente invención radica en el hecho de que este procedimiento de preparación de cada uno de los enantiómeros sustancialmente puros de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol puede proporcionar con igual facilidad cualquiera de los enantiómeros. Asimismo, la presente invención proporciona un procedimiento corto y eficiente de preparación de derivados de los enantiómeros de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol, con altos rendimientos y elevada pureza óptica. Además el enantiómero de configuración absoluta opuesta, se podría racemizar, lo que permitiría un reciclaje en el proceso de fabricación y evitaría la pérdida de material de partida. De igual manera, el agente de resolución puede ser recuperado de la fase orgánica y ser utilizado en la siguiente fabricación.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. El resumen de esta solicitud se incorpora aquí como referencia. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención para una determinada configuración estereoisomérica. Cuando se requiere otra configuración de los estereoisómeros, la invención puede llevarse a cabo de manera similar partiendo de compuestos de configuración adecuada, como sería obvio para personas con experiencia en la técnica.
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Ejemplo 1 Preparación del complejo de inclusión S-omeprazol*(S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol en tolueno/heptano con trietilamina
Se suspendieron 10.0 g de omeprazol (29.0 mmol) y 12.4 g de (S)-(-)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol (43.4 mmol) en 96 ml de tolueno, 24 ml de heptano y 2 ml de trietilamina. Se calentó a 70ºC durante 30 min. Se enfrió a 0-5ºC, se filtró el sólido en suspensión y se secó con vacío a 40ºC. Se obtuvo el complejo de inclusión S-omeprazol*(S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol de estequiometría 1:1 con un rendimiento del 94% (corregido por HPLC) y un e.e. del 97% (según HPLC). 1H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 11.9 (1H, señal ancha), 7.96 (1H, s), 7.86 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.51 (1H, señal ancha), 7.32 (4H, m), 7.25 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.79 (1H, señal ancha), 4.70 (1H, d, J=13.6 Hz), 4.63 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.67 (3H, s), 2.17 (6H, s).
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Ejemplo comparativo 1
Preparación del complejo de inclusión S-omeprazol*(S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol en benceno/hexano sin amina
A título comparativo,se preparó el complejo de inclusión S-omeprazol*(S)- [1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol sin trietilamina. Se suspendieron 1,0 g de omeprazol (2,9 mmol) y 1,2 g de (S)-(-)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol (4,3 mmol) en 29 ml de benceno y 7 ml de hexano. Se calentó a 90ºC durante 30 min.. Se enfrió a 0/5ºC. Se filtró el sólido en suspensión y se secó con vacío a 40ºC. Se obtuvieron 1,5 g del compuesto del título con un rendimiento del 76% corregido por HPLC y un e.e. 61% según HPLC.
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Ejemplo comparativo 2
Preparación del complejo de inclusión S-omeprazol* (S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol en tolueno/heptano sin amina
Se suspendieron 20.0 g de omeprazol (57.9 mmol) y 25.0 g de (S)-(-)[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol (86.8 mmol) en 600 ml de tolueno y 150 ml de heptano. Se calentó a 85ºC durante 30 min. Se enfrió a 0-5ºC, se filtró el sólido en suspensión y se secó con vacío a 40ºC. Se obtuvo el complejo de inclusión S-omeprazol* (S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol de estequiometría 1:1 con un rendimiento del 25% corregido por HPLC y un e.e. del 94% según HPLC.
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Ejemplo 2 Preparación del complejo de inclusión S-omeprazol*(S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol en tolueno con trietilamina
Se suspendieron 10.0 g de omeprazol (29.0 mmol) y 12.4 g de (S)-(-)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol (43.4 mmol) en 80 ml de tolueno y 2 ml de trietilamina. Se calentó a 70ºC durante 30 min. Se enfrió a 0-5ºC, se filtró el sólido en suspensión y se secó con vacío a 40ºC. Se obtuvo el complejo de inclusión S-omeprazol* (S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol de estequiometría 1:1 con un rendimiento del 89% corregido por HPLC y un e.e. del 97% según HPLC. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 11.9 (1H, señal ancha), 7.96 (1H, s), 7.86 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.51 (1H, señal ancha), 7.32 (4H, m), 7.25 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.79 (1H, señal ancha), 4.70 (1H, d, J=13.6 Hz), 4.63 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.67 (3H, s), 2.17 (6H, s).
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Ejemplo 3 Recristalización del complejo de inclusión S-omeprazol* (S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol en etanol
Se suspendieron 5 g de complejo de inclusión S-omeprazol* (S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol (e.e. 95.7%) en 95 ml de etanol. Se calentó a 70ºC hasta completa disolución del producto. Posteriormente se enfrió a 0ºC. El sólido cristalizado se filtró, se lavó con etanol y se secó a 40ºC con vacío. Se obtuvieron 3.1 g (rdto. 62%) de (S)-omeprazol*(S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol con un e.e. del 99.7%.
Con resultados similares se efectuó la cristalización también en los siguientes disolventes: metanol e isopropanol.
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Ejemplo 4 Preparación de esomeprazol a partir del complejo S-omeprazol* (S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol en tolueno
Se disolvieron 5.0 g de complejo S-omeprazol*(S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol en una mezcla H_{2}O/tolueno mediante adición de NaOH 10%. Se ajustó el pH a 11.5-12.0 y se separó la fase orgánica. Se repitió el proceso hasta comprobar que en la fase acuosa no quedaba (S)-(-)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol .Se ajustó el pH de la fase acuosa a 7.0-7.5 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se evaporó a sequedad y se obtuvieron 2.7 g de esomeprazol (99% de rendimiento). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 12.2 (1H, señal ancha), 8.18 (1H, s), 7.3-7.7 (1H, señal ancha), 6.7-7.2 (1H, señal ancha), 6.92 (1H, dd, J=8.9 Hz, J'=2.1 Hz), 4.80 (1H, d, J=13.6 Hz), 4.74 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.83 (3H, s), 3.67 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.20 (3H,s).
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Ejemplo 5 Preparación de esomeprazol a partir del complejo S-omeprazol*(S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol en cloruro de metileno
Se disolvieron 1.0 g de complejo S-omeprazol*(S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol en una mezcla H_{2}O/cloruro de metileno mediante adición de NaOH 10%. Se ajustó el pH a 11.5-12.0 y se separó la fase orgánica. Se ajustó el pH de la fase acuosa a 7.0-7.5 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se evaporó a sequedad y se obtuvieron 0.5 g de esomeprazol (92% de rendimiento).
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Ejemplo 6 Preparación de esomeprazol a partir del complejo S-omeprazol*(S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol en terc-butilmetiléter
Se disolvieron 5 g del complejo de inclusión S-omeprazol*(S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol preparado en el Ejemplo 1, en una mezcla de agua/terc-butilmetiléter mediante adición de NaOH 10%. Se ajustó el pH a 11,3 y se separó la fase orgánica. Se ajustó el pH de la fase acuosa a 7,3 y se extrajo con diclorometano. Se separó la fase orgánica, se evaporó a sequedad y se obtuvieron 2,7 g de esomeprazol (99% de rendimiento).
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Ejemplo 7 Preparación de esomeprazol magnésico a partir del complejo S-omeprazol*(S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol en tolueno
Se disolvieron 10.0 g de complejo S-omeprazol*(S)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol en una mezcla H_{2}O/tolueno mediante adición de NaOH 10%. Se ajustó el pH a 11.5-12.0 y se separó la fase orgánica. Se repitió el proceso hasta comprobar que en la fase acuosa no quedaba (S)-(-)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol. Se añadieron 70 ml de H_{2}O a la fase acuosa y se ajustó el pH a 11.5-12.0. Se añadieron 1.6 g de MgCl_{2} 6 H_{2}O disueltos en 10 ml de H_{2}O. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con H_{2}O y se obtuvieron 4.3 g de sal magnésica de esomeprazol (76% de rendimiento).
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.
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Claims (20)

1. Procedimiento de preparación de cada uno de los enantiómeros sustancialmente puros del compuesto racémico de fórmula (I), o una sal de los mismos, así como sus solvatos incluyendo hidratos,
4
donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son radicales, iguales o distintos, que se seleccionan entre el grupo que consiste en H; (C_{1}-C_{3})-alquilo; (C_{1}-C_{3})-alcoxilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de F; y (C_{1}-C_{3})-alcoxi-(C_{1}-C_{3})-alcoxilo; y R_{4} es un radical que se selecciona entre el grupo que consiste en H y (C_{1}-C_{3})-alcoxilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de F; caracterizado porque comprende:
a)
tratar el compuesto de fórmula (I) en forma de mezcla racémica con uno de los dos enantiómeros de un [1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol sustituido, en una mezcla de una amina y un disolvente adecuado, para separar un complejo de inclusión formado entre uno de los enantiómeros del compuesto de fórmula (I) con uno de los enantiómeros de un [1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol sustituido;
b)
tratar el complejo de inclusión obtenido en la etapa anterior con un hidróxido de metal alcalino en una mezcla de agua y un disolvente orgánico que sea inmiscible o poco miscible en agua para dar uno de los enantiómeros del compuesto de fórmula (I) en forma de base libre, o en forma de sal del mismo; y
c)
en caso de obtenerse un enantiómero del compuesto de fórmula (I) en forma de base libre, opcionalmente, convertirlo en una sal del mismo.
2. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1, donde el enantiómero del [1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol sustituido se selecciona entre el (S)-(-)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol de fórmula (II) y el (R)-(+)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol de fórmula (II').
5
3. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R_{1} es metilo; R_{2} es 2,2,2-trifluoroetoxilo; y R_{3} y R_{4} son hidrógeno.
4. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R_{1} y R_{2} son metoxilo; R_{3} es hidrógeno; y R_{4} es difluorometoxilo.
5. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R_{1} es metilo; R_{2} es 3-metoxi-propoxilo; y R_{3} y R_{4} son hidrógeno.
6. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R_{1} y R_{3} son metilo; y R_{2} y R_{4} son metoxilo.
\newpage
7. Procedimiento de preparación del compuesto definido en la reivindicación 6, donde el complejo de inclusión se forma con el (S)-(-)-[1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol de fórmula (II).
8. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la amina de la etapa a) es una amina terciaria.
9. Procedimiento de preparación según la reivindicación 8, donde la amina terciaria es la trietilamina.
10. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el disolvente es un hidrocarburo aromático seleccionado entre tolueno y xileno; o una mezcla de un hidrocarburo aromático seleccionado entre tolueno y xileno con un hidrocarburo alifático (C_{6}-C_{8}) seleccionado entre hexano, ciclohexano y heptano.
11. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que además comprende llevar a cabo una o varias cristalizaciones selectivas del complejo de inclusión en un disolvente adecuado.
12. Procedimiento de preparación según la reivindicación 11, donde el disolvente se selecciona entre el grupo formado por un alcohol (C_{1}-C_{4}); un hidrocarburo aromático seleccionado entre tolueno y xileno; y una mezcla de un hidrocarburo aromático seleccionado entre tolueno y xileno con un hidrocarburo alifático (C_{6}-C_{8}) seleccionado entre hexano, ciclohexano y heptano.
13. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde el hidróxido de metal alcalino de la etapa b) se selecciona entre hidróxido sódico e hidróxido potásico.
14. Procedimiento de preparación según la reivindicación 13, donde el hidróxido de metal alcalino es el hidróxido sódico.
15. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde el disolvente orgánico de la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos aromáticos (C_{6}-C_{8}), cloruros alifáticos (C_{1}-C_{3}) y éteres alifáticos (C_{2}-C_{8}).
16. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde la obtención de uno de los enantiómeros del compuesto (I) en forma de base libre comprende la separación de la fase orgánica a un pH comprendido entre 10.5-12.5, extracciones de la fase acuosa a un pH comprendido entre 6-10 con un disolvente adecuado y, opcionalmente, la transformación del compuesto obtenido en una sal del mismo por métodos convencionales.
17. Procedimiento de preparación según la reivindicación 16, donde el disolvente de la extracción se selecciona entre hidrocarburos aromáticos (C_{6}-C_{8}), cloruros alifáticos (C_{1}-C_{3}) y éteres alifáticos (C_{2}-C_{8}).
18. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde la sal de uno de los enantiómeros sustancialmente puros del compuesto racémico de fórmula (I) se obtiene directamente del medio de reacción por tratamiento con una sal de metal alcalino o alcalino-térreo.
19. Procedimiento de preparación según la reivindicación 18, donde la sal de metal alcalino o alcalino-térreo es un haluro de metal alcalino o alcalino- térreo.
20. Procedimiento de preparación según la reivindicación 19, donde el haluro de metal alcalino o alcalino-térreo es el cloruro de magnesio.
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