CN1087739C - 光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法 - Google Patents

光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法 Download PDF

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Abstract

本发明是制备光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的方法，是以光学纯的联二萘酚类化合物、联二菲酚或酒石酸衍生物为包结主体，以外消旋的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物为客体，用一种构型的光学纯包结主体，采用包结拆分的方法同时制得e.e.值大于95%的两种构型的光学纯苯并咪唑类抗消化性溃疡药物，且两种构型的收率均大于60%，分离纯化工艺十分简单，拆分剂可大量回收循环使用，具有简便、高效、成本低、易于工业化推广的优点。

Description

光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法
本发明(光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法)涉及通过包结拆分由含苯并咪唑的消旋亚砜类化合物制备光学纯的含苯并咪唑的亚砜类化合物，特别是光学纯苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的制备。
1974年和1976年，瑞典Haessel公司分别研制出替莫拉唑(Timoprazole，I)和匹克拉唑(Picoprazole，II)，并通过进一步研究，发现苯并咪唑类化合物具有弱碱性，对H+/K+-ATPase有抑制作用，从而确定了苯并咪唑(Benzimidazole)类化合物作为胃质子泵抑制剂的地位。1979年又成功地合成了奥美拉唑，与以往开发的苯并咪唑类化合物相比，其对酸的抑制力最高，并确认对人体有效；1988年瑞典Astra公司首先将这一新型抑制质子泵(H+/K+-ATPase)的抗消化性溃疡药推上市，药物名为奥美拉唑(Omeprazole，III)，商品名为洛赛克，它与组胺类H2-受体阻抗剂，如西米替丁(Cimetidine)等相比，奥美拉唑直接抑制了质子泵(H+/K+-ATPase)，这一胃酸分泌的重要输送环节的运行，从而达到抑制各种因素引起的胃酸分泌的目的，因此治愈率高、治愈时间短。1992年奥美拉唑的销售额达到10亿美元，约占胃酸有关疾病药物市场的17％，并呈很强的上升势态，到1997年，奥美拉唑年销售额已达到50亿美元，成为全世界单药年销售额最大的畅销药品。同时各国也相继开发出一系列苯并咪唑类抗消化性溃疡药物，如日本武田公司的兰索拉唑(Lansoprazole，IV)，德国Byk Gulden公司的潘妥拉唑(Pantroprazole，V)，日本卫材公司的E-3810(VI)等。这些药物具有与奥美拉唑相似的药效，甚至在有些方面还优于奥美拉唑，这也就造成了苯并咪唑类药物占据了抗消化性溃疡类药物的大部分市场份额。目前，国内已开发出奥美拉唑的生产技术，并已批准在国内生产和上市。
苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的分子结构式如下：
Figure C9812402900051
I：R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H；Timoprazole
II：R1＝R2＝H，R3＝CH3，R4＝CO2CH3，R5＝CH3；Picoprazole
III：R1＝CH3，R2＝OCH3，R3＝CH3，R4＝OCH3，R5＝H；Omeprazole
IV：R1＝H，R2＝OCH2CF3，R3＝CH3，R4＝H，R5＝H；Lansoprazole
V：R1＝H，R2＝OCH3，R3＝OCH3，R4＝OCF2H，R5＝H；Pantroprazole
VI：R1＝H，R2＝OCH2CH2CH2OCH3，R3＝CH3，R4＝H，R5＝H；E-3810
苯并咪唑类抗消化性溃疡药物都具有一个手性中心—硫原子，因此具有两个光学异构体。近年，由于光学纯的药物与外消旋的药物相比，具有更高的生理活性、更良好的药物动力学特性；因而减少了人体的摄入量，减轻了人体肝脏的负担和毒副作用产生的机会，也减轻了对环境的污染。1992年，美国食品和药物管理委员会(FDA)和欧洲药物专卖委员会通过决议，鼓励具有手性中心的药物以光学纯的形式上市；1996年，FDA又计划在2000年以后，具有手性中心的药物必须以光学纯的形式上市。目前，瑞典Astra公司计划于1999年申请以S构型的奥美拉唑作为新药(药物名为Perprazole，帕普拉唑)上市。其余光学纯苯并咪唑类抗消化性溃疡药物也正在紧张的研制开发之中。
苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的对映异构体的结构式如下：
Figure C9812402900061
     
Figure C9812402900062
          (S)-(-)异构体                                 (R)-(+)-异构体
目前，外消旋的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物已有较成熟的合成方法，并已投入大规模工业生产，而光学纯的苯并咪唑类药物的制备还是比较困难的，其中对于光学纯的奥美拉唑，即5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶)甲基]亚砜基]-1H-苯并咪唑的研究相对较深入，文献报道有两种从消旋体奥美拉唑制备光学纯奥美拉唑的方法，一种方法就是专利DE 4035455及WO 94/27988中所采用立体选择性的氮代衍生化对奥美拉唑进行化学拆分，将消旋体奥美拉唑经立体选择性氮代衍生化，制得一对非对映异构体，经分离后，再水解得到光学纯的奥美拉唑，这种方法存在以下两个不足：
1.消旋体奥美拉唑要经两步反应才能制得光学纯的奥美拉唑。
2.拆分过程中的分离操作相当繁琐。
另一种方法是将具有前手性的硫醚不对称氧化为某一构型占优势的奥美拉唑，这一类方法已有很多专利进行了报道，但e.e.(对映异构体过量)值较低，普遍只有40％e.e.。最近，专利WO 96/02535报道了一种改进的Sharpless不对称氧化法，e.e.值可提高到87％，但收率只有40％，且这种不对称氧化法操作复杂、成本较高、产品的收率和e.e.值都较低，难以实现工业化生产。1997年，专利WO97/02261又报道了具有一定的e.e.值的奥美拉唑在乙腈、仲丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲苯中重结晶时，消旋体优先析出，利用这一特点，将不对称氧化法制得的低e.e.值的粗品在上述溶剂中重结晶，将e.e.值提高到大于95％，但实例中总收率普遍只有30％左右。
本发明的目的在于提供一种制备光学纯苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的新方法，既有高的光学纯度，又有好的收率，且工艺简单、成本低廉。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的。
以具有手性、具有大位阻基团掩蔽的能与苯并咪唑类化合物生成氢键的基团(如羟基、酰胺基、酯基、羧基等)、又具有刚性大环的光学纯化合物为包结主体，以外消旋的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物为客体，采用包结拆分的方法来制备光学纯苯并咪唑类抗消化性溃疡药物，其中：
(a)本方案涉及的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物有如下几种：
Figure C9812402900071
   
Figure C9812402900072
      I：替莫拉唑                         II：匹克拉唑  
Figure C9812402900074
 
        III： 奥美拉唑                  IV：兰索拉唑   
Figure C9812402900076
      V：潘妥拉唑                VI：E-3810
(b)将外消旋的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物和光学纯的包结主体按摩尔比1∶0.5～2.0的比例，在60～130℃下，溶于混合溶剂中，或是于室温下在混合溶剂中，或在芳香烃溶剂中，或在乙腈中搅拌12～72小时；混合溶剂的组成为体积比为0.5～6∶1的芳香烃/正己烷；溶剂用量为每克客体10～55ml；然后于-20～10℃下放置6～36小时，过滤，得到光学纯主体与某一构型苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的固体包结络合物和另一构型苯并咪唑类抗消化性溃疡药物占优势的滤液；再将固体包结络合物和滤液分别用常规层析方法进行分离，将包结主体和客体分开，即可得到两种构型分别占优势的或光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物。
上述技术方案中，包结主体最好是联二萘酚类化合物、联二菲酚或酒石酸衍生物，有如下几种：
Figure C9812402900077
   
Figure C9812402900078
        
Figure C98124029000710
a：R=H                                            a：R＝CH3，R’＝OHH1 b：R=Br             H2                            b：R＝H，R’＝OEtc：R=CH3                                       H4 c：R＝CH3，R’＝NMe2d：R＝CH3，R’＝N(C6H11)2
上述制备方法中得到的固体包结络合物还可在60～130℃下，按每克包结络合物15～45ml溶剂的比例溶于芳香烃溶剂中，然后，再加入0.5～3倍体积的正己烷，于-20～10℃下放置6～36小时，过滤，再得到e.e.值更高的包结络合物，此过程可重复进行多次，直至得到e.e.值极高的固体包结络合物为止。
包结主体和客体溶于混合溶剂时，或固体包结络合物溶于芳香烃溶剂时，温度最好是80～110℃；芳香烃溶剂最好是苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯中的一种或多种。
分离包结主体和客体时的层析方法，可采用硅胶柱层析或硅胶板层析；其中，柱层析时，可以分别用体积比为1∶1～5的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂和醇进行梯度洗脱。
柱层析时进行梯度洗脱的醇最好是甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中的一种或多种。
固体包结络合物和滤液分别经层析分离后得到的两种构型分别占优势的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物，还可分别在体积比为1∶0.5～6的卤代烷和醚的混合溶剂中重结晶，消旋体优先结晶，因而，经过滤，固体为外消旋的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物，滤液经浓缩得到光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物。
消旋体优先结晶时所用的混合溶剂中，卤代烷最好是二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中的一种或多种；醚最好是乙醚、异丙醚或丁醚中的一种或多种。
本发明的制备方法利用包结现象和消旋体优先结晶现象，用一种构型的包结主体就可以得到e.e.值大于95％的两个构型的光学纯苯并咪唑类抗消化性溃疡药物，两个构型的收率均大于60％。因本发明应用的包结主体与客体苯并咪唑类抗消化性溃疡药物间只存在分子间作用力，未发生化学反应，从而分离纯化工艺十分简单，主、客体只须经简单的层析方法即可分离，不需要复杂的化学过程，拆分剂可大量回收，且拆分过程中主体的光学纯度不发生变化，可循环使用；所以，本发明的制备法具有简便、高效、成本低、易于工业推广的优点。
下面是本发明的实施例。实施例中，固体的收率按1∶1包结络合物为基准计算，母液则以消旋体的一半与多余的主体之和为100％计算，两个构型的光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的收率则以消旋体的一半为基准计算。
实施例中，e.e.(对映异构体过量)值是以高压液相色谱法进行测定的，具体的参数如下：
                  手性色谱柱：KR100-5CHI-TBB
                  流动相：正己烷∶异丙烷∶三乙胺∶醋酸
                           92/8/0.15/0.05
                  检测波长：300nm
实施例一：将60mg(0.174mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和50mg(0.174mmol)光学纯的(R)-(+)-联二萘酚H1a(摩尔配比为1∶1)，在100℃下，溶于2ml的苯/正己烷(体积比为4∶1)中，然后，于0℃下放置12小时，过滤，得到的固体为蓝色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的包结络合物43mg(收率为78.2％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为81.3％；母液浓缩得到63mg(R)-(+)-H1a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为114.5％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为73.0％。
实施例二：将60mg(0.174mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和50mg(0.174mmol)光学纯的(R)-(+)-联二萘酚类主体H1b(摩尔配比为1∶1)，在80℃下，溶于1.5ml的甲苯/正己烷(体积比为4∶1)中，然后，于0℃下放置24小时，过滤，得到的固体为蓝色的(R)-(+)-H1b和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的包结络合物50mg(收率为90.9％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为41.0％；母液浓缩得到56mg(R)-(+)-H1b和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为101.8％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为13.7％。
实施例三：将60mg(0.174mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和50mg(0.174mmol)光学纯的(R)-(+)-联二菲酚H2(摩尔配比为1∶1)，在90℃下，溶于2ml的苯/正己烷(体积比为3∶1)中，然后，于5℃下放置24小时，过滤，得到的固体为蓝色的(R)-(+)-H2和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的包结络合物40mg(收率为72.7％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为18.3％；母液浓缩得到67mg(R)-(+)-H2和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为121.8％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为3.5％。
实施例四：将60mg(0.174mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和50mg(0.174mmol)光学纯的(R，R)-(-)-酒石酸衍生物主体H3a(摩尔配比为1∶1)，在60℃下，溶于1.8ml的二甲苯/正己烷(体积比为2∶1)中，然后，于-20℃下放置6小时，过滤，得到的固体为蓝色的(R，R)-(-)-H3a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的包结络合物61mg(收率为110.9％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为9.3％；母液浓缩得到45mg(R，R)-(-)-H3a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为81.8％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为3.7％。
实施例五：将60mg(0.174mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和50mg(0.174mmol)光学纯的(R，R)-(-)-酒石酸衍生物主体H3b(摩尔配比为1∶1)，在100℃下，溶于1.8ml的甲苯/正己烷(体积比为3∶1)中，然后，于-10℃下放置18小时，过滤，得到的固体为蓝色的(R，R)-(-)-H3b和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的包结络合物57mg(收率为103.6％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为17.5％；母液浓缩得到50mg(R，R)-(-)-H3b和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为90.9％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)e.e.值为7.4％。
实施例六：将60mg(0.174mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和50mg(0.174mmol)光学纯的(R，R)-(-)-酒石酸衍生物主体H3c(摩尔配比为1∶1)，在90℃下，溶于2.0ml的甲苯/正己烷(体积比为6∶1)中，然后，于-10℃下放置18小时，过滤，得到的固体为蓝色的(R，R)-(-)-H3c和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的包结络合物60mg(收率为109.1％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为21.5％；母液浓缩得到47mg(R，R)-(-)-H3c和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为85.5％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为11.4％。
实施例七：将60mg(0.174mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和50mg(0.174mmol)光学纯的(R，R)-(-)-酒石酸衍生物主体H4a(摩尔配比为1∶1)，在120℃下，溶于1.0ml的甲苯/正己烷(体积比为2∶1)中，然后，于-20℃下放置8小时，过滤，得到的固体为蓝色的(R，R)-(-)-H4a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的包结络合物69mg(收率为125.5％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为14.5％；母液浓缩得到39mg(R，R)-(-)-H4a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为70.9％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为7.4％。
实施例八：将60mg(0.174mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和50mg(0.174mmol)光学纯的(R，R)-(-)-酒石酸衍生物主体H4b(摩尔配比为1∶1)，在80℃下，溶于1.5ml的苯/正己烷(体积比为5∶1)中，然后，于0℃下放置24小时，过滤，得到的固体为蓝色的(R，R)-(-)-H4b和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的包结络合物40mg(收率为72.7％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为21.8％；母液浓缩得到68mg(R，R)-(-)-H4b和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为123.6％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为6.4％。
实施例九：将60mg(0.174mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和50mg(0.174mmol)光学纯的(R，R)-(-)-酒石酸衍生物主体H4c(摩尔配比为1∶1)，在100℃下，溶于2.0ml的二甲苯/正己烷(体积比为4∶1)中，然后，于10℃下放置36小时，过滤，得到的固体为蓝色的(R，R)-(-)-H4c和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的包结络合物58mg(收率为105.5％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为17.9％；母液浓缩得到50mg(R，R)-(-)-H4c和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为90.9％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为9.4％。
实施例十：将60mg(0.174mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和50mg(0.174mmol)光学纯的(R，R)-(-)-酒石酸衍生物主体H4d(摩尔配比为1∶1)，在90℃下，溶于3.3ml的均三甲苯/正己烷(体积比为6∶1)中，然后，于-10℃下放置12小时，过滤，得到的固体为蓝色的(R，R)-(-)-H4d和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的包结络合物52mg(收率为94.5％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为18.2％；母液浓缩得到56mg(R，R)-(-)-H4d和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为101.8％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为4.6％。
实施例十一：将300mg(0.874mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和249mg(0.874mmol)光学纯的(R)-(+)-联二萘酚H1a(摩尔配比为1∶1)，在80℃下，溶于9ml的苯/正己烷(体积比为4∶1)中，然后，于0℃下放置12小时，过滤，得到的固体为蓝色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的包结络合物209mg(收率为75.7％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为86.8％；母液浓缩得到330mg(R)-(+)-H1a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)混合物(收率为120％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为40.1％。
实施例十二：将240mg(0.592mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和288mg(1.001mmol)光学纯的(R)-(+)-联二萘酚H1a(摩尔配比为1∶1.7)，在100℃下，溶于13ml的甲苯/正己烷(体积比为2∶1)中，然后，于-10℃下放置18小时，过滤，得到的固体为蓝色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的包结络合物188mg(收率为96.2％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)e.e.值为61.0％；取e.e.值为61.0％的包结络合物58mg，在60℃下，溶于1.5ml的二甲苯中，然后，加入4ml的正己烷，于-20℃下放置24小时，过滤，得到蓝色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的包结络合物46mg(重结晶收率为79.3％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为88.6％。第一次母液浓缩得到291mg(R)-(+)-H1a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为101.8％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为30.2％。
实施例十三：将60mg(0.174mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和27mg(0.096mmol)光学纯的(R)-(+)-联二萘酚H1a(摩尔配比为1∶0.55)，在110℃下，溶于1.5ml的苯/正己烷(体积比为6∶1)中，然后，于0℃下放置12小时，过滤，得到的固体为蓝色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的包结络合物46mg(收率为80.7％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为14.9％，取e.e.值为14.9％的包结络合物29mg，在130℃下，溶于1ml的均三甲苯中，然后，加入1ml的正己烷，于0℃下放置24小时，过滤，得到蓝色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的包结络合物24mg(重结晶收率为82.8％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为39.8％。第一次母液浓缩得到39mg(R)-(+)-H1a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为119.8％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为15.7％。
实施例十四：将200mg(0.58mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和166mg(0.58mmol)光学纯的(R)-(+)-联二萘酚H1a(摩尔配比为1∶1)悬浮于9ml的苯/正己烷(体积比为2∶1)中，于室温下搅拌48小时，-10℃下放置24小时，过滤，母液浓缩得到185mg(R)-(+)-H1a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为101.1％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为80.1％；固体为蓝色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的包结络合物178mg(收率为94.7％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为36.7％。
实施例十五：将200mg(0.58mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和332mg(1.16mmol)光学纯的(R)-(+)-联二萘酚H1a(摩尔配比为1∶2)悬浮于10ml的甲苯/正己烷(体积比为1∶1)中，于室温下搅拌72小时，-10℃下放置12小时，过滤，母液浓缩得到235mg(R)-(+)-H1a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为37.7％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为56.3％；固体为蓝色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的包结络合物295mg(收率为156.9％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为48.7％。
实施例十六：将60mg(0.174mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和27mg(0.096mmol)光学纯的(S)-(-)-联二萘酚H1a(摩尔配比为1∶0.55)悬浮于1.5ml的二甲苯/正己烷(体积比为3∶1)中，于室温下搅拌12小时，-8℃下放置24小时，过滤，母液浓缩得到39mg(S)-(-)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为101.5％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为81.1％；固体为蓝色的(S)-(-)-H1a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的包结络合物48mg(收率为87.3％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为23.9％。
实施例十七：将60mg(0.174mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和50mg(0.174mmol)光学纯的(S)-(-)-联二萘酚H1a(摩尔配比为1∶1)悬浮于2ml的甲苯中，于室温下搅拌36小时，5℃下放置24小时，过滤，母液浓缩得到83mg(S)-(-)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为150.9％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为67.6％；固体为蓝色的(S)-(-)-H1a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的包结络合物26mg(收率为47.3％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为11.3％。
实施例十八：将41mg(0.119mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和19mg(0.065mmol)光学纯的(S)-(-)-联二萘酚H1a(摩尔配比为1∶0.55)悬浮于2.4ml的乙腈中，于室温下搅拌48小时，0℃下放置24小时，过滤，母液浓缩得到27mg(S)-(-)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的混合物(收率为121.6％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为38.7％；固体为蓝色的(S)-(-)-H1a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的包结络合物30mg(收率为79.4％)，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为5.4％。
实施例十九：将250mg(0.726mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和208mg(0.726mmol)光学纯的(R)-(+)-联二萘酚H1a(摩尔配比为1∶1)，在110℃下，溶于9ml的苯/正己烷(体积比为4∶1)中，然后，于0℃下放置12小时，过滤，得到的固体为蓝色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的包结络合物178mg(收率为77.7％)，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为81.2％，取e.e.值为81.2％的包结络合物100mg，在90℃下，溶于3ml的苯中，然后，加入2ml的正己烷，于-5℃下放置24小时，过滤，得到蓝色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)1∶1的包结络合物88mg(重结晶收率为88％)，88mg包结络合物再经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶3)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到(R)-(+)-H1a39mg和e.e.值为97.5％的(R)-(+)-奥美拉唑(III)48mg，总收率为68.4％。第一次母液浓缩得到的275mg(R)-(+)-H1a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的混合物同样经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶3)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到(R)-(+)-H1a109mg和e.e.值为71.6％的(S)-(-)-奥美拉唑(III)151mg，取e.e.值为71.6％的(S)-(-)-奥美拉唑151mg再于5.5ml二氯甲烷和乙醚的混合溶剂(体积比为1∶3.5)中重结晶，过滤，将母液浓缩，可制得e.e.值为100％的(S)-(-)-奥美拉唑(III)114mg，总收率为88.0％；(R)-(+)-H1a的回收率为86.6％，e.e.值为100％。
实施例二十：将300mg(0.871mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和249mg(0.871mmol)光学纯的(R)-(+)-联二萘酚H1a(摩尔配比为1∶1)悬浮于11ml的苯/正己烷(体积比为2∶1)中，于室温下搅拌48小时，0℃下放置12小时，过滤，固体为蓝色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的包结络合物295mg，(R)-(+)-奥美拉唑(III)的e.e.值为43.0％；取e.e.值为43.0％的固体包结络合物200mg，在130℃下，溶于6ml的甲苯中，然后，加入10ml的正己烷，于0℃下放置12小时，过滤，得到蓝色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的包结络合物146mg(重结晶收率为73.0％)，取重结晶络合物69mg，经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶1)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到(R)-(+)-H1a30mg和e.e.值为62.9％的(R)-(+)-奥美拉唑(III)39mg，再将e.e.值为62.9％的(R)-(+)-奥美拉唑(III)39mg于3.6ml1，2-二氯乙烷和异丙醚的混合溶剂(体积比为1∶5)中重结晶，过滤，将母液浓缩制得e.e.值为95.0％的(R)-(+)-奥美拉唑(III)28mg，总收率为60.0％。第一次母液浓缩得到238mg(R)-(+)-H1a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的混合物，同样经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶2)和乙醇进行梯度洗脱，分离得到(R)-(+)-H1a106mg和e.e.值为87.1％的(S)-(-)-奥美拉唑(III)119mg(收率为79.3％)，取e.e.值为87.1％的(S)-(-)-奥美拉唑(III)100mg于6ml氯仿和乙醚的混合溶剂(体积比为1∶2)中重结晶，过滤，将母液浓缩，得到e.e.值为98.8％的(S)-(-)-奥美拉唑(III)88mg，总收率为69.8％；(R)-(+)-H1a的回收率为80.3％。
实施例二十一：将500mg(1.452mmol)外消旋的奥美拉唑(III)和416mg(1.452mmol)光学纯的(S)-(-)-联二萘酚H1a(摩尔配比为1∶1)悬浮于18ml的苯/正己烷(体积比为2∶1)中，于室温下搅拌72小时，0℃下放置12小时，过滤，固体为蓝色的(S)-(-)-H1a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的包结络合物486mg，(S)-(-)-奥美拉唑(III)的e.e.值为37.7％；取e.e.值为37.7％的固体包结络合物400mg，在100℃下，溶于12ml的苯中，然后，加入14ml的正己烷，于0℃下放置12小时，过滤，得到蓝色的(S)-(-)-H1a和(S)-(-)-奥美拉唑(III)的包结络合物323mg(重结晶收率为80.8％)，取重结晶络合物250mg，经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶4)和丁醇进行梯度洗脱，分离得到(S)-(-)-H1a97mg和e.e.值为58.4％的(S)-(-)-奥美拉唑(III)145mg，再将e.e.值为58.4％的(S)-(-)-奥美拉唑(III)145mg于12ml二氯甲烷和丁醚的混合溶剂(体积比为1∶5)中重结晶，过滤，将母液浓缩制得e.e.值为98.3％的(S)-(-)-奥美拉唑(III)95mg，总收率为60.1％。第一次母液浓缩得到(S)-(-)-H1a和(R)-(+)-奥美拉唑(III)的389mg混合物，同样经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶4)和异丙醇进行梯度洗脱，分离得到(S)-(-)-H1a180mg和e.e.值为84.3％的(R)-(+)-奥美拉唑(III)198mg(收率为79.2％)，再取e.e.值为84.3％的(R)-(+)-奥美拉唑(III)198m于10ml氯仿和乙醚的混合溶剂(体积比为1∶2)中重结晶，过滤，将母液浓缩，得到e.e.值为97.4％的(R)-(+)-奥美拉唑(III)169mg，总收率为69.8％；(S)-(-)-H1a的回收率为79.9％。
实施例二十二：将150mg(0.407mmol)外消旋的兰索拉唑(IV)和117mg(0.407mmol)光学纯的(R)-(+)-联二萘酚H1a(摩尔配比为1∶1)，在105℃下，溶于8ml的甲苯/正己烷(体积比为6∶1)中，然后，于0℃下放置9小时，过滤，得到的固体为黄色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-兰索拉唑(IV)的包结络合物131mg(收率为98.1％)，(R)-(+)-兰索拉唑(IV)的e.e.值为43.9％；取e.e.值为43.9％的固体包结络合物120mg，在100℃下，溶于4ml的苯中，然后，加入4ml的正己烷，于-2℃下放置14小时，过滤，得到黄色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-兰索拉唑(IV)的包结络合物108mg(重结晶收率为82.6％)，(R)-(+)-兰索拉唑(IV)的e.e.值为68.8％；取e.e.值为68.8％的包结络合物100mg，在97℃下，溶于2.5ml的苯中，然后，再加入3ml的正己烷，于-4℃下放置18小时，过滤，得到黄色的(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-兰索拉唑(IV)的包结络合物88mg(重结晶收率为88.3％)，(R)-(+)-兰索拉唑(IV)的e.e.值为85.8％，收率为71.7％。第一次母液浓缩得到127mg(R)-(+)-H1a和(S)-(-)-兰索拉唑(IV)的混合物，(S)-(-)-兰索拉唑(IV)的e.e.值为42％；取e.e.值为42％的浓缩母液120mg，加入3.5ml苯溶解，再加入4ml正己烷后，于-4℃下放置14小时，过滤，母液浓缩得到98mg(R)-(+)-H1a和(S)-(-)-兰索拉唑(IV)的混合物(收率为55.1％)，(S)-(-)-兰索拉唑(IV)的的e.e.值为78.3％。
实施例二十三：将156.3mg(0.407mmol)外消旋的潘妥拉唑(V)和117mg(0.407mmol)光学纯的(R)-(+)-联二萘酚H1a(摩尔配比为1∶1)，在115℃下，溶于8ml的甲苯/正己烷(体积比为4∶1)中，然后，于0℃下放置9小时，过滤，得到的固体为(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-潘妥拉唑(IV)的包结络合物148mg(收率为110.1％)，(R)-(+)-潘妥拉唑(IV)的e.e.值为33.5％；取e.e.值为33.5％的包结络合物130mg，在90℃下，溶于5ml的苯中，然后，再加入4ml的正己烷，于-2℃下放置14小时，过滤，得到(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-潘妥拉唑(V)的包结络合物103mg(重结晶收率为79.1％)，(R)-(+)-潘妥拉唑(V)的e.e.值为60.3％；取e.e.值为60.3％的包结络合物100mg，在90℃下，溶于3.5ml的苯中，然后，再加入3ml的正己烷，于-8℃下放置8小时，过滤，得到(R)-(+)-H1a和(R)-(+)-潘妥拉唑(V)的包结络合物76mg(重结晶收率为76％)，(R)-(+)-潘妥拉唑(V)的e.e.值为73.8％，收率为33.1％。第一次母液浓缩得到112mg(R)-(+)-H1a和(S)-(-)-潘妥拉唑(IV)的混合物，(S)-(-)-潘妥拉唑(IV)的e.e.值为30.7％。

Claims (7)

1．一种光学纯苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的制备方法，其特征在于以其有光学纯的下述化合物为包结主体，以外消旋的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物为客体，采用包结拆分的方法来制备光学纯苯并咪唑类抗消化性溃疡药物，其中：
(a)    光学纯的包结主体是联二萘酚类化合物、联二菲酚或酒石酸衍生物，有如下四种：       
Figure C9812402900023
     
Figure C9812402900024
H1                  H2                                H4a：R＝H                                          a：R＝CH3，R＇＝OHb：R＝Br                                         b：R＝H，R＇＝OEtR＝CH3                                           c：R＝CH3，R＇＝NMe2
                                               d：R＝CH3，R＇＝N(C6H11)2
(b)    本方案涉及的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物有如下几种：          
Figure C9812402900026
  I：替莫拉唑                       II：匹克拉唑
Figure C9812402900027
         
Figure C9812402900028
  III：奥美拉唑                        IV：兰索拉唑
Figure C9812402900029
          
Figure C98124029000210
  V：潘妥拉唑                          VI：E-3810
(c)将外消旋的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物和光学纯的包结主体按摩尔比1∶0.5～2.0的比例，在60～130℃下溶于混合溶剂中，或是于室温下在混合溶剂中，或在芳香烃溶剂中，或在乙腈中搅拌12-72小时；混合溶剂的组成为体积比为0.5～6∶1的芳香烃/正己烷；溶剂用量为每克客体10～55ml；然后于-20～10℃下放置6～36小时，过滤，得到光学纯主体与某一构型苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的固体包结络合物和另一构型苯并咪唑类抗消化性溃疡药物占优势的滤液；再将固体包结络合物和滤液分别用常规层析方法进行分离，将包结主体和客体分开，即可得到两种构型分别占优势的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物。
2.根据权利要求1所述的光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的制备法，其特征在于得到的固体包结络合物还可在60～130℃下，按每克包结络合物15～45ml溶剂的比例溶于芳香烃溶剂中，再加入0.5～3倍体积的正己烷，于-20～10℃下放置6～36小时，过滤，再得到e.e值更高的固体包结络合物，此过程可重复进行多次。
3.根据权利要求2所述的光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的制备法，其特征在于包结主体和客体溶于混合溶剂时，或固体包结络合物溶于芳香烃溶剂时，温度是80～110℃；芳香烃溶剂是苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的制备法，其特征在于分离包结主体和客体的层析方法，可采用硅胶柱层析或硅胶板层析，其中，柱层析时，可以分别用体积比为1∶1～5的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂和醇进行梯度洗脱。
5.根据权利要求4所述的光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的制备法，其特征在于柱层析时进行梯度洗脱的醇是甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的制备法，其特征在于固体包结络合物和滤液分别经层析分离后得到的两种构型分别占优势的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物，还可分别在体积比为1∶0.5～6的卤代烷和醚的混合溶剂中重结晶，过滤，固体为外消旋的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物，滤液经浓缩得到光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物。
7.根据权利要求6所述的光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的制备法，其特征在于消旋体优先结晶时所用的混合溶剂中，卤代烷是二氯甲烷氯仿或1，2-二氯乙烷中的一种或多种：醚是乙醚、异丙醚或丁醚中的一种或多种。
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Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Assignee: Zhejiang Huayi Medicine Co., Ltd.

Assignor: Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences

Contract fulfillment period: 2008.5.26 to 2018.12.27 contract change

Contract record no.: 2008510000006

Denomination of invention: Inclusion and resolution preparation process of optical purity benzimidazoles medicines resisting peptic ulcer

Granted publication date: 20020717

License type: General permission

Record date: 2008.7.22

LIC Patent licence contract for exploitation submitted for record

Free format text: COMMON LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.5.26 TO 2018.12.27; CHANGE OF CONTRACT

Name of requester: ZHEJIANG PROVINCE HUAYI MEDICINE CO., LTD.

Effective date: 20080722

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20020717

Termination date: 20131228