CN114292236A - 一种依托咪酯中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依托咪酯中间体的制备方法,属于依托咪酯合成技术领域。该方法包括(1)R‑(+)‑N‑(α‑甲基苄基)甘氨酸乙酯的制备,(2)R‑(+)‑N‑(α‑甲基苄基)‑N‑甲酰基甘氨酸乙酯的制备,(3)1‑(α‑甲基苄基)‑2‑甲酰胺‑3‑乙烯醇钠‑4‑甲酸乙酯的制备和(4)1‑(α‑甲基苄基)‑2‑巯基咪唑‑5‑甲酸乙酯的制备。该方法以R‑(+)‑α‑甲基苄胺为起始物料,所得产品有关物质、异构体杂质等检查项优于其他的合成路线制得的产品,原料易得,操作和后处理相对简单,收率稳定。
Description
技术领域
本发明属于依托咪酯合成技术领域,具体涉及一种依托咪酯中间体的制备方法。
背景技术
依托咪酯系一种咪唑类衍生物催眠性静脉全麻药,安全性大,是麻醉诱导常用的药物之一,因其独特的药理特点,特别适用于休克、心脏病、高血压以及老年患者的麻醉。对中枢神经系统作用与巴比妥类相似。其催眠作用强,药效约为硫喷妥钠的12倍,无镇痛作用。麻醉起效快,静脉注射后20秒即产生麻醉,麻醉维持约5分钟,苏醒迅速,增加剂量作用持续时间也相应延长。其突出优点是对心血管系统无负面影响,毒性很低,对呼吸和循环系统的影响较小,临床应用已有30多年的历史。其结构式如下所示,分子式C14H16N2O2,分子量244.29。
依托咪酯上世纪八十年代年研制成功,是先合成消旋体,经过拆分而获得(上海医药工业研究院,催眠镇静麻醉药甲苄咪唑试制研究,医药工业,1979,4:18)。但是目前的合成方法制备得到的依托咪酯的杂质较多,并且稳定性差,无法满足依托咪酯在实际医用中的需要。
发明内容
针对现有技术中存在的问题,本发明要解决的技术问题在于提供一种依托咪酯中间体的制备方法,该方法以R-(+)-α-甲基苄胺为起始物料,所得产品有关物质、异构体杂质等检查项优于其他的合成路线制得的产品,原料易得,操作和后处理相对简单,收率稳定。
为了解决上述问题,本发明所采用的技术方案如下:
一种依托咪酯中间体的制备方法,包括以下步骤:
(1)R-(+)-N-(α-甲基苄基)甘氨酸乙酯的制备:
向反应容器中加入R-(+)-α-甲基苄胺、甲苯、三乙胺,搅拌,冷却,缓慢滴加氯乙酸乙酯,有固体析出,升高温度反应,有大量固体析出,冷却,停止搅拌,放料抽滤,滤饼用热的甲苯洗涤,合并有机相,用纯化水洗涤两次,分出有机相,干燥、过滤,减压回收溶剂和馏分,得微黄色液体;
(2)R-(+)-N-(α-甲基苄基)-N-甲酰基甘氨酸乙酯的制备:
室温下向反应容器中加入步骤(1)制得液体、甲苯,搅拌,再加入甲酸,加热回流,冷却,纯化水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、纯化水洗涤,干燥,抽滤,减压回收甲苯和馏分,得微黄色粘稠状液体;
(3)1-(α-甲基苄基)-2-甲酰胺-3-乙烯醇钠-4-甲酸乙酯的制备:
向反应容器中加入步骤(2)制得液体、甲苯,搅拌,冷却,加入甲酸乙酯,分多次加入氢化钠,反应液在室温下继续反应6小时,停止搅拌,反应液用纯化水洗,合并水层;
(4)1-(α-甲基苄基)-2-巯基咪唑-5-甲酸乙酯的制备:
向步骤(3)所得水层中加入乙醇,缓慢滴加浓盐酸,加入硫氰酸钾,搅拌,40~50℃反应6小时,分取有机层,减压除去溶剂乙醇,用氯仿溶解,用纯化水洗涤;干燥、过滤、减压蒸去氯仿,得黄色粘稠状液体,即得R-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯,继而进行氧化反应即得到终产品依托咪酯。
所述依托咪酯中间体的制备方法,步骤(1),在500ml反应瓶中,加入R-(+)-α-甲基苄胺24.0g、甲苯70.0g、三乙胺25.0g,搅拌,冷却,缓慢滴加氯乙酸乙酯25.0g,滴加过程温度控制在40℃以下,有固体析出,加热至50~60℃反应8小时,有大量固体析出,冷却,停止搅拌,放料抽滤,滤饼用热的甲苯洗涤,合并有机相,用纯化水洗涤两次,每次用纯化水50.0ml,分出有机相,用10.0g无水硫酸钠干燥2小时、过滤,在真空-0.07MPa~-0.09MPa、70℃以下条件下回收溶剂,减压蒸馏收集118-124℃/2mmHg馏分,得微黄色液体。
所述依托咪酯中间体的制备方法,步骤(2),在500ml反应瓶中,室温下加入步骤(1) 制得液体33.0g、甲苯70.0g,搅拌,再加入质量分数为88%的甲酸溶液12.0g,加热回流反应 2小时,冷却,纯化水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、纯化水洗涤,用10g无水硫酸钠干燥2 小时,抽滤,在真空-0.07MPa~-0.09MPa、70℃以下条件下减压回收甲苯,减压蒸馏收集 150-160℃/2mmHg馏分,得微黄色粘稠状液体。
所述依托咪酯中间体的制备方法,步骤(3),在500ml反应瓶中,加入步骤(2)制得液体32.0g、甲苯74.0g,搅拌,冷却,加入甲酸乙酯30.0g,分三次加入质量分数为60%的氢化钠45.0g,每次加入氢化纳溶液15.0g;反应液在室温下继续反应6小时,停止搅拌,反应液用纯化水洗,合并水层。
所述依托咪酯中间体的制备方法,步骤(4),在500ml反应瓶中,在步骤(3)所得水层加入乙醇30.0g,缓慢滴加浓盐酸27.0g,加入硫氰酸钾20.0g,搅拌,40~50℃反应6小时,取有机层,在-0.07~-0.09MPa条件下减压除去溶剂乙醇,用氯仿120.0g溶解,用纯化水洗涤;用无水硫酸钠10.0g干燥、过滤、在-0.075~-0.09MPa条件下减压蒸去氯仿,得黄色粘稠状液体,即得R-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯,继而进行氧化反应即得到终产品依托咪酯。
有益效果:与现有的技术相比,本发明的优点包括:
本发明以R-(+)-α-甲基苄胺为起始物料,合成依托咪酯重要的中间体R-(+)-1-(1-苯乙基) -2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯,进而合成依托咪酯的方法。所得产品单个杂质不大于0.5%,对映异构体杂质不大于0.5%,同时原料易得,操作和后处理相对简单,收率由原来的62%提高到 80%,符合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例1
通过不断优化,反应路线如下所示:
制备过程如下:
1、R-(+)-N-(α-甲基苄基)甘氨酸乙酯的制备(缩合)
在500ml反应瓶中,加入R-(+)-α-甲基苄胺24.0g、甲苯70.0g、三乙胺25.0g,搅拌,冷却,缓慢滴加氯乙酸乙酯25.0g(温度控制在40℃以下),有固体析出,加热至50~60℃反应 8小时,有大量固体析出(三乙胺盐酸盐),冷却,停止搅拌,放料抽滤,滤饼用热的甲苯洗涤,合并有机相,用纯化水洗涤两次,每次用纯化水50.0ml,分出有机相,用10.0g无水硫酸钠干燥2小时、过滤,减压回收溶剂(真空-0.07MPa~-0.09MPa,70℃以下),减压蒸馏收集118-124℃/2mmHg馏分,得微黄色液体。
2、R-(+)-N-(α-甲基苄基)-N-甲酰基甘氨酸乙酯的制备(加成)
在500ml反应瓶中,室温下加入上步制得液体33.0g、甲苯70.0g,搅拌,再加入质量分数为88%的甲酸溶液12.0g,加热回流反应2小时,冷却,纯化水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、纯化水洗涤,用10g无水硫酸钠干燥2小时,抽滤,减压回收甲苯(真空-0.07MPa~-0.09 MPa,70℃以下),减压蒸馏收集150-160℃/2mmHg馏分,得微黄色粘稠状液体。
3、1-(α-甲基苄基)-2-甲酰胺-3-乙烯醇钠-4-甲酸乙酯的制备(加成)
在500ml反应瓶中,加入上步制得液体32.0g、甲苯74.0g,搅拌,冷却,加入甲酸乙酯 30.0g,加入质量分数为60%氢化钠溶液45.0g,氢化钠溶液分三次加入,每次加入15.0g,反应液在室温下继续反应6小时,停止搅拌,反应液用纯化水洗,合并水层。
4、1-(α-甲基苄基)-2-巯基咪唑-5-甲酸乙酯的制备(环合)
在500ml反应瓶中,在上步所得水层加入乙醇30.0g,缓慢滴加浓盐酸27.0g,加入硫氰酸钾20.0g,搅拌,40~50℃反应6小时,取有机层,减压(-0.07~-0.09MPa)除去溶剂乙醇,用氯仿120.0g溶解,用纯化水洗涤;用无水硫酸钠10.0g干燥、过滤、减压(-0.075~-0.09MPa) 蒸去氯仿,得黄色粘稠状液体,即得R-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯,继而进行氧化反应即得到终产品依托咪酯,产品收率为80%,检测发现所得产品单个杂质不大于0.5%,对映异构体杂质不大于0.5%。
Claims (5)
1.一种依托咪酯中间体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)R-(+)-N-(α-甲基苄基)甘氨酸乙酯的制备:
向反应容器中加入R-(+)-α-甲基苄胺、甲苯、三乙胺,搅拌,冷却,缓慢滴加氯乙酸乙酯,有固体析出,升高温度反应,有大量固体析出,冷却,停止搅拌,放料抽滤,滤饼用热的甲苯洗涤,合并有机相,用纯化水洗涤两次,分出有机相,干燥、过滤,减压回收溶剂和馏分,得微黄色液体;
(2)R-(+)-N-(α-甲基苄基)-N-甲酰基甘氨酸乙酯的制备:
室温下向反应容器中加入步骤(1)制得液体、甲苯,搅拌,再加入甲酸,加热回流反应2小时,冷却,纯化水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、纯化水洗涤,干燥,抽滤,减压回收甲苯和馏分,得微黄色粘稠状液体;
(3)1-(α-甲基苄基)-2-甲酰胺-3-乙烯醇钠-4-甲酸乙酯的制备:
向反应容器中加入步骤(2)制得液体、甲苯,搅拌,冷却,加入甲酸乙酯,分多次加入氢化钠,反应液在室温下继续反应6小时,停止搅拌,反应液用纯化水洗,合并水层;
(4)1-(α-甲基苄基)-2-巯基咪唑-5-甲酸乙酯的制备:
向步骤(3)所得水层中加入乙醇,缓慢滴加浓盐酸,加入硫氰酸钾,搅拌,40~50℃反应6小时,分取有机层,减压除去溶剂乙醇,用氯仿溶解,用纯化水洗涤;干燥、过滤、减压蒸去氯仿,得黄色粘稠状液体,即得R-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯,继而进行氧化反应即得到终产品依托咪酯。
2.根据权利要求1所述依托咪酯中间体的制备方法,其特征在于,步骤(1),在500ml反应瓶中,加入R-(+)-α-甲基苄胺24.0g、甲苯70.0g、三乙胺25.0g,搅拌,冷却,缓慢滴加氯乙酸乙酯25.0g,滴加过程温度控制在40℃以下,有固体析出,加热至50~60℃反应8小时,有大量固体析出,冷却,停止搅拌,放料抽滤,滤饼用热的甲苯洗涤,合并有机相,用纯化水洗涤两次,每次用纯化水50.0ml,分出有机相,用10.0g无水硫酸钠干燥2小时、过滤,在真空-0.07MPa~-0.09MPa、70℃以下条件下回收溶剂,减压蒸馏收集118-124℃/2mmHg馏分,得微黄色液体。
3.根据权利要求1所述依托咪酯中间体的制备方法,其特征在于,步骤(2),在500ml反应瓶中,室温下加入步骤(1)制得液体33.0g、甲苯70.0g,搅拌,再加入质量分数为88%的甲酸溶液12.0g,加热回流反应2小时,冷却,纯化水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、纯化水洗涤,用10g无水硫酸钠干燥2小时,抽滤,在真空-0.07MPa~-0.09MPa、70℃以下条件下减压回收甲苯,减压蒸馏收集150-160℃/2mmHg馏分,得微黄色粘稠状液体。
4.根据权利要求1所述依托咪酯中间体的制备方法,其特征在于,步骤(3),在500ml反应瓶中,加入步骤(2)制得液体32.0g、甲苯74.0g,搅拌,冷却,加入甲酸乙酯30.0g,分三次加入质量分数为60%的氢化钠溶液45.0g,每次加入氢化钠溶液15.0g;反应液在室温下继续反应6小时,停止搅拌,反应液用纯化水洗,合并水层。
5.根据权利要求1所述依托咪酯中间体的制备方法,其特征在于,步骤(4),在500ml反应瓶中,在步骤(3)所得水层加入乙醇30.0g,缓慢滴加浓盐酸27.0g,加入硫氰酸钾20.0g,搅拌,40~50℃反应6小时,取有机层,在-0.07~-0.09MPa条件下减压除去溶剂乙醇,用氯仿120.0g溶解,用纯化水洗涤;用无水硫酸钠10.0g干燥、过滤、在-0.075~-0.09MPa条件下减压蒸去氯仿,得黄色粘稠状液体,即得R-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯,继而进行氧化反应即得到终产品依托咪酯。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115819267A (zh) * | 2022-12-15 | 2023-03-21 | 远大生命科学(武汉)有限公司 | 一种依托咪酯中间产物及其制备方法与应用 |
CN116063210A (zh) * | 2023-01-28 | 2023-05-05 | 山东国邦药业有限公司 | 一种手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3354173A (en) * | 1964-04-16 | 1967-11-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazole carboxylates |
EP0234656A2 (en) * | 1986-02-27 | 1987-09-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1H-imidazole-5-carboxylic acid derivatives |
CN1745069A (zh) * | 2003-02-03 | 2006-03-08 | 詹森药业有限公司 | 用作ccr2受体拮抗剂的巯基咪唑 |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3354173A (en) * | 1964-04-16 | 1967-11-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazole carboxylates |
EP0234656A2 (en) * | 1986-02-27 | 1987-09-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1H-imidazole-5-carboxylic acid derivatives |
CN1745069A (zh) * | 2003-02-03 | 2006-03-08 | 詹森药业有限公司 | 用作ccr2受体拮抗剂的巯基咪唑 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
彭震云: "利用旋光化合物R-(十)-α-甲基苄胺直接合成依托咪酯", 中国现代应用药学, no. 01, pages 30 - 31 * |
彭震云: "利用旋光化合物R-(十)-α-甲基苄胺直接合成依托咪酯", 现代应用药学, vol. 14, no. 01, pages 30 - 31 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115819267A (zh) * | 2022-12-15 | 2023-03-21 | 远大生命科学(武汉)有限公司 | 一种依托咪酯中间产物及其制备方法与应用 |
CN116063210A (zh) * | 2023-01-28 | 2023-05-05 | 山东国邦药业有限公司 | 一种手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法 |
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