CN115385849B - 一种N-Boc-3-氟-4-哌啶酮提纯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑Boc‑3‑氟‑4‑哌啶酮提纯的方法，涉及医药中间体的精制技术领域，具体为一种N‑Boc‑3‑氟‑4‑哌啶酮提纯的方法，包括以下步骤，S1:将N‑Boc‑3‑氟‑4‑哌啶酮粗品中加入水、溶剂A、溶剂B，溶剂A的加入量是粗品的2‑5倍，溶剂B的加入量是N‑Boc‑3‑氟‑4‑哌啶酮粗品的0.5‑2倍，水的加入量是N‑Boc‑3‑氟‑4‑哌啶酮粗品的5‑25%；该N‑Boc‑3‑氟‑4‑哌啶酮提纯的方法，通过由于氟原子的亲电效应，α‑氟代羰基化合物中羰基和水之间有氢键作用，可以形成一水合物,其在有机溶剂中溶解度很低，而杂质在有机溶剂中溶解度较高，利用溶解度的差异，将N‑Boc‑3‑氟‑4‑哌啶酮粗品经过混合溶剂的溶解，利用产品一水合物和杂质溶解度的差异提纯，得到纯度高达98.3%的成品。该提纯方法简单可控，条件温和，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的精制技术领域，具体为一种N-Boc-3-氟-4-哌啶酮提纯的方法。
背景技术
啶酮类化合物在自然界中广泛存在，是一类具有很强生物活性的化合物。由于氟原子在生物体内具有模拟效应、电子效应、渗透效应等作用，在哌啶酮类化合物中引入氟原子，能够产生更好的生物活性。两者结合，对新药物的创制有着重要的意义。N-Boc-3-氟-4-哌啶酮是一种重要的医药、农药的中间体，也可用于合成染料、香料等，有着广泛的应用前景。现如今报道的关于N-Boc-3-氟-4-哌啶酮的制备方法不多，常见的是N-Boc-哌啶酮先给酮基上保护，再用氟化试剂上氟，最后脱保护三步方法。此路线的缺点是制备的产品中含有特定杂质，与产品性质类似，目前报道的文献都是小试，可以通过快速制备色谱仪或者柱层析色谱达到很好的分离效果，收率也高。然而，在生产过程中，这些精密的小型设备不适用，常用的重结晶或蒸馏都较难分离，无法得到高纯度的产品。目前市面上的试剂纯度在95-97%，提高N-Boc-3-氟-4-哌啶酮的产品的纯度具有非常重要的意义，因此，急需一种我们提出了一种N-Boc-3-氟-4-哌啶酮提纯的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种N-Boc-3-氟-4-哌啶酮提纯的方法，解决了上述背景技术中提出的问题。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种N-Boc-3-氟-4-哌啶酮提纯的方法，包括以下步骤，
S1:将N-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品中加入水、溶剂A、溶剂B，溶剂A的加入量是粗品的2-5倍，溶剂B的加入量是N-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品的0.5-2倍，水的加入量是N-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品的5-25%；
S2:然后对混合液进行加热，加热反应温度可以是50-80℃，同时进行搅拌，待水、溶剂A、溶剂B以及N-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品充分混合后，反应时间控制在0.5-2小时，停止加热，然后通过物理方式对其进行降温，降温后使用泵体将溶液抽出并进行过滤得到滤饼|；
S3:将S2得到的滤饼|置于容器中，并再次加入溶剂A，然后进行加热回流分水，溶剂A的加入量是滤饼|的1-4倍；
S4:一直加热到无水分分出时，停止加热，然后再次进行降温，降温后进行抽滤得到滤饼||，然后将滤饼||拉干溶剂，即得高纯度的合格品。
优选的，所述溶剂A为非极性溶剂，可以是石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、正庚烷、甲苯中的一种。
优选的，所述溶剂B为极性小的溶剂，溶剂B可以是甲酸乙酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMSO中的一种。
优选的，所述水是用于与N-Boc-3-氟-4-哌啶酮形成一水合物的。
本发明提供了一种N-Boc-3-氟-4-哌啶酮提纯的方法，具备以下有益效果：
1、该N-Boc-3-氟-4-哌啶酮提纯的方法，通过由于氟原子的亲电效应，α-氟代羰基化合物中羰基和水之间有氢键作用，可以形成一水合物,其在有机溶剂中溶解度很低，而杂质在有机溶剂中溶解度较高，利用溶解度的差异，将N-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品经过混合溶剂的溶解，利用产品一水合物和杂质溶解度的差异提纯，得到纯度高达98.3%的成品。该提纯方法简单可控，条件温和，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明反应方程式示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例一：
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种N-Boc-3-氟-4-哌啶酮提纯的方法，包括以下步骤，
S1:将N-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品中加入水、溶剂A、溶剂B，溶剂A的加入量是粗品的2-5倍，溶剂B的加入量是N-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品的0.5-2倍，水的加入量是N-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品的5-25%；
S2:然后对混合液进行加热，加热反应温度可以是50-80℃，同时进行搅拌，待水、溶剂A、溶剂B以及N-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品充分混合后，反应时间控制在0.5-2小时，停止加热，然后通过物理方式对其进行降温，降温后使用泵体将溶液抽出并进行过滤得到滤饼|；
S3:将S2得到的滤饼|置于容器中，并再次加入溶剂A，然后进行加热回流分水，溶剂A的加入量是滤饼|的1-4倍；
S4:一直加热到无水分分出时，停止加热，然后再次进行降温，降温后进行抽滤得到滤饼||，然后将滤饼||拉干溶剂，即得高纯度的合格品。
所述溶剂A为非极性溶剂，可以是石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、正庚烷、甲苯中的一种。
所述溶剂B为极性小的溶剂，溶剂B可以是甲酸乙酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMSO中的一种。
所述水是用于与N-Boc-3-氟-4-哌啶酮形成一水合物的。
实施例二：
在反应釜中抽入300kg正己烷、100kg乙酸乙酯、20kg水，开启搅拌。再加入150kgN-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品，升温至60℃，搅拌1h。缓慢降温至20℃，逐渐有固体析出，离心，所得固体检测GC纯度，发现特定杂质小于0.5%。离心固体中加入300kg正己烷，70℃回流分水，直至无水分分出。搅拌降温至20℃，1h后再次离心，即得合格品135kg，GC纯度98.0%，收率90%。
实施例三：
在反应釜中抽入450kg正己烷、150kg乙酸乙酯、20kg水，开启搅拌。再加入150kgN-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品，升温至60℃，搅拌1h。缓慢降温至20℃，逐渐有固体析出，离心，所得固体检测GC纯度，发现特定杂质小于0.5%。离心固体中加入450kg正己烷，70℃回流分水，直至无水分分出。搅拌降温至20℃，1h后再次离心，即得合格品133kg，GC纯度98.3%，收率88.6%。
实施例四：
在反应釜中抽入300kg正己烷、100kg乙酸乙酯、30kg水，开启搅拌。再加入150kgN-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品，升温至60℃，搅拌1h。缓慢降温至20℃，逐渐有固体析出，离心，所得固体检测GC纯度，发现特定杂质小于0.5%。离心固体中加入300kg正己烷，75℃回流分水，直至无水分分出。搅拌降温至20℃，1h后再次离心，即得合格品136kg，GC纯度98.2%，收率90.6%。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种N-Boc-3-氟-4-哌啶酮提纯的方法，其特征在于：包括以下步骤，
S1:将N-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品中加入水、溶剂A、溶剂B，溶剂A的加入量是粗品的2-5倍，溶剂B的加入量是N-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品的0.5-2倍，水的加入量是N-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品的5-25％；
S2:然后对混合液进行加热，加热反应温度为50-80℃，同时进行搅拌，待水、溶剂A、溶剂B以及N-Boc-3-氟-4-哌啶酮粗品充分混合后，反应时间控制在0.5-2小时，停止加热，然后通过物理方式对其进行降温，降温后使用泵体将溶液抽出并进行过滤得到滤饼|；
S3:将S2得到的滤饼|置于容器中，并再次加入溶剂A，然后进行加热回流分水，溶剂A的加入量是滤饼|的1-4倍；
S4:一直加热到无水分分出时，停止加热，然后再次进行降温，降温后进行抽滤得到滤饼||，然后将滤饼||拉干溶剂，即得高纯度的合格品；
所述溶剂A为非极性溶剂，为石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、正庚烷、甲苯中的一种；
所述溶剂B为极性小的溶剂，溶剂B为甲酸乙酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMSO中的一种；
所述水是用于与N-Boc-3-氟-4-哌啶酮形成一水合物的中间体。
2.根据权利要求1所述的一种N-Boc-3-氟-4-哌啶酮提纯的方法，其特征在于：降温温度至-10-5℃。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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