CN105648022A - 一种液体6-apa直通阿莫西林的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种液体6-APA直通制备阿莫西林的工艺，属于药品制备技术领域。该工艺以青霉素脱脂液为起始原料，先后经过裂解反应、萃取分相、树脂柱吸附除杂、蒸馏、浓缩得到浓度为80-100g/L的6-APA溶液，再与对羟基苯甘氨酸甲酯在II型青霉素G酰化酶的催化作用下，合成阿莫西林。与传统方法相比，节省了6-APA结晶、离心、干燥等后续步骤，减少了固定资产的投资，降低了能源损耗、设备损耗，降低了成本，增加了利润，减轻了对员工身体的损害；与以往直通法制备阿莫西林相比，采用二氯甲烷为萃取剂，阿莫西林摩尔总收率相对较高，萃取剂易于蒸馏分离，大大降低了产品中残留溶媒含量，提高了用药安全性，值得在生产上推广。

Description

一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺
技术领域
本发明涉及一种制备阿莫西林的工艺,尤其涉及一种液体6-APA直接制备阿莫西林的工艺，属于药品制备技术领域。
背景技术
阿莫西林，又名安莫西林，是一种最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，其杀菌作用强，穿透细胞膜的能力也强，是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一。
目前，国内绝大部分抗生素制药企业均采用生物酶法合成阿莫西林，主要工艺流程为：对羟基苯甘氨酸甲酯与固体6-APA在青霉素G酰化酶的作用下合成阿莫西林。该工艺所用固体6-APA成本高是目前阿莫西林制药企业面临的一大难题。近年来，部分制药企业开发了液体6-APA直通法制备阿莫西林，省去了6-APA结晶、离心、干燥等后续步骤，降低了成本，但工艺过程中仍有很多缺陷需要完善。如专利CN104099396A中公开了一种直通法制备阿莫西林的工艺，以青霉素脱脂液为起始原料，经过裂解反应、纳滤浓缩、分相萃取、过树脂柱、酶合成反应最终合成阿莫西林。该专利采用丁醇、丁酯或其混合物为萃取剂，萃取分相、树脂柱处理后，丁醇、丁酯残留较高，会进一步夹带到终产品阿莫西林中，对药品的安全性有一点的影响。专利CN105132513A中公开了一种全水相直通制备阿莫西林或氨苄西林的方法，该专利以高浓度青霉素GK或青霉素VK提取液为原料，经催化裂解、分离、酸化、过滤、层析、纳滤浓缩等全水相操作，得到高浓度6-APA溶液或晶体，再与甲酯反应合成阿莫西林或氨苄西林。专利中树脂柱层析处理裂解液过程复杂，一方面不太适合扩大应用于生产，另一方面在一定程度上会增大6-APA的降解，影响收率。
发明内容
本发明的目的是提供一种液体6-APA直通制备阿莫西林的工艺，该工艺降低了成本，简化了工序，提高了效率。
为实现本发明的目的，发明人提供了以下技术方案。
一种液体6-APA直通制备阿莫西林的工艺，包括如下操作步骤：
(1)用固定化青霉素G酰化酶(I型)裂解青霉素脱脂液，得到6-APA和苯乙酸的混合裂解溶液；
(2)向裂解液中加入萃取剂，酸化、搅拌、静置分相后，分离得到6-APA溶液和苯乙酸溶液；
(3)6-APA溶液通过大孔吸附树脂柱层析分离，去除残留的苯乙酸，收集处理后的6-APA溶液；
(4)用氨水调节6-APA溶液pH至弱酸性，减压蒸馏出残留在溶液中的萃取剂，并通过纳滤系统进行浓缩；
(5)将得到的6-APA浓缩液加到装有固定化青霉素G酰化酶(II型)的反应器中，再加入对羟基苯甘氨酸甲酯，反应合成阿莫西林；
(6)将所得阿莫西林粗品加酸溶解、抽滤后，加碱结晶、养晶、抽滤、洗涤、干燥，得成品阿莫西林。
上述液体6-APA直通阿莫西林的工艺，所述步骤(1)中，青霉素脱脂液的浓度为10wt％-20wt％，裂解反应的酶的活力为110-200U/g，青霉素与固定化青霉素G酰化酶(I型)的质量比为0.4-1.0:1，裂解反应的温度控制在25-35℃，pH控制在7.5-8.5，调节pH所用氨水浓度为5wt％。
上述液体6-APA直通阿莫西林的工艺，所述步骤(1)中，当青霉素的转化率≥97％时，停止裂解反应。
上述液体6-APA直通阿莫西林的工艺，所述步骤(2)中，裂解液与萃取剂的体积比为1-3:1，所用萃取剂为二氯甲烷，酸化至pH为0.8-1.5，所用盐酸浓度为30wt％，萃取分相温度控制在2-12℃。
上述液体6-APA直通阿莫西林的工艺，所述步骤(3)中，所用大孔树脂为苯乙烯类，型号为LXT-080或LXT-081中的一种，控制流速3-5BV/h，温度在5-10℃，控制过树脂柱后苯乙酸残留在80ppm以下。
上述液体6-APA直通阿莫西林的工艺，所述步骤(4)中，用20wt％的氨水调节6-APA溶液pH为6-7，减压蒸馏温度控制在30-35℃，真空度控制在0.075MPa以上。
上述液体6-APA直通阿莫西林的工艺，所述步骤(4)中，纳滤浓缩后，6-APA溶液浓度控制在80-120g/L。
本发明所述的液体6-APA直通法制备阿莫西林的工艺以青霉素脱脂液为起始原料，经过催化裂解、萃取分相、树脂柱除杂、蒸馏、纳滤浓缩、催化合成等操作最终合成阿莫西林，与传统酶法合成阿莫西林相比，节省了6-APA后序抽滤、干燥等步骤，减少了固定资产的投资，降低了能源损耗、设备损耗，降低了成本，减轻了对员工身体的损害；与以往直通法制备阿莫西林相比，尤为突出的是：本发明萃取分相时采用的萃取剂为二氯甲烷，由于其沸点低的特点，可通过常温下减压蒸馏去除，避免萃取剂夹带到成品中，提高用药安全性。
附图说明
图1本发明所述液体6-APA直通阿莫西林的工艺流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述内容做进一步详细的说明。
实施例1液体6-APA直通阿莫西林
(1)向装有固定化青霉素G酰化酶(I型)1kg的反应器中加入青霉素浓度为10wt％的青霉素脱脂液20kg，控制裂解反应pH为8.0，温度30±1℃，当pH无波动时，检测青霉素的含量，计算青霉素转化率为98.8％时，出料，得到6-APA和苯乙酸的混合裂解溶液；
(2)向裂解液中加入裂解液体积50％的二氯甲烷，并用30wt％的盐酸调节pH值为1.0搅拌、静置分相，分离得到含有6-APA的水相；
(3)将水相通过LXT-080大孔吸附树脂柱进行层析分离，控制流速4BV/h，温度在5-10℃，过树脂柱后检测6-APA溶液中苯乙酸残留为60ppm；
(4)用20wt％的氨水调节6-APA溶液pH为6.5，在30℃、0.080MPa下进行减压蒸馏20min，检测二氯甲烷残留为未检出，将蒸馏后溶液通过纳滤系统浓缩为90g/L；
(5)将得到的6-APA浓缩液加到装有所含6-APA相同质量固定化青霉素G酰化酶(II型)的反应器中，再加入对羟基苯甘氨酸甲酯(n对羟基苯甘氨酸甲酯：n6-APA＝1.02:1)，反应合成阿莫西林，当反应过程中检测6-APA残留，当6-APA残留小于2g/L时，反应结束；
(6)反应结束后，用20％盐酸将出料液pH调到1.0，使其完全溶解，过滤，在冰水浴冷却下，向溶解液中加入5％氨水，使料液pH为5.0，养晶1.5h后，抽滤，所得样品洗净、烘干、称重，计算阿莫西林摩尔总收率为82.42％。
实施例2液体6-APA直通阿莫西林
(1)向装有固定化青霉素G酰化酶(I型)2.4kg的反应器中加入青霉素浓度为15wt％的青霉素脱脂液20kg，控制裂解反应pH为7.8，温度28±1℃，当pH无波动时，检测青霉素的含量，计算青霉素转化率为98.2％时，出料，得到6-APA和苯乙酸的混合裂解溶液；
(2)向裂解液中加入裂解液体积100％的二氯甲烷，并用30wt％的盐酸调节pH值为1.0搅拌、静置分相，分离得到含有6-APA的水相；
(3)将水相通过LXT-080大孔吸附树脂柱进行层析分离，控制流速3BV/h，温度在5-10℃，过树脂柱后检测6-APA溶液中苯乙酸残留为40ppm；
(4)用20wt％的氨水调节6-APA溶液pH为6.8，在35℃、0.080MPa下进行减压蒸馏15min，检测二氯甲烷残留为未检出，将蒸馏后溶液通过纳滤系统浓缩为100g/L；
(5)将得到的6-APA浓缩液加到装有所含6-APA相同质量固定化青霉素G酰化酶(II型)的反应器中，再加入对羟基苯甘氨酸甲酯(n对羟基苯甘氨酸甲酯：n6-APA＝1.02:1)，反应合成阿莫西林，当反应过程中检测6-APA残留，当6-APA残留小于2g/L时，反应结束；
(6)反应结束后，用20％盐酸将出料液pH调到1.0，使其完全溶解，过滤，在冰水浴冷却下，向溶解液中加入5％氨水，使料液pH为5.0，养晶1.5h后，抽滤，所得样品洗净、烘干、称重，计算阿莫西林摩尔总收率为82.06％。
实施例3液体6-APA直通阿莫西林
(1)向装有固定化青霉素G酰化酶(I型)22kg的反应器中加入青霉素浓度为18wt％的青霉素脱脂液20kg，控制裂解反应pH为8.2，温度32±1℃，当pH无波动时，检测青霉素的含量，计算青霉素转化率为98.3％时，出料，得到6-APA和苯乙酸的混合裂解溶液；
(2)向裂解液中加入裂解液体积1/3的二氯甲烷，并用30wt％的盐酸调节pH值为1.0搅拌、静置分相，分离得到含有6-APA的水相；
(3)将水相通过LXT-081大孔吸附树脂柱进行层析分离，控制流速5BV/h，温度在5-10℃，过树脂柱后检测6-APA溶液中苯乙酸残留为75ppm；
(4)用20wt％的氨水调节6-APA溶液pH为6.2，在30℃、0.085MPa下进行减压蒸馏20min，检测二氯甲烷残留为未检出，将蒸馏后溶液通过纳滤系统浓缩为110g/L；
(5)将得到的6-APA浓缩液加到装有所含6-APA相同质量固定化青霉素G酰化酶(II型)的反应器中，再加入对羟基苯甘氨酸甲酯(n对羟基苯甘氨酸甲酯：n6-APA＝1.02:1)，反应合成阿莫西林，当反应过程中检测6-APA残留，当6-APA残留小于2g/L时，反应结束；
(6)反应结束后，用20％盐酸将出料液pH调到1.0，使其完全溶解，过滤，在冰水浴冷却下，向溶解液中加入5％氨水，使料液pH为5.0，养晶1.5h后，抽滤，所得样品洗净、烘干、称重，计算阿莫西林摩尔总收率为82.76％。
对比实施例CN104099396A中公开的直通法合成阿莫西林的方法
本发明再现了文献CN104099396A中公开的直通法合成阿莫西林的方法，具体再现了其实施例1至3，本申请中称之为对比实施例1至3。
测试例1考察本发明所述液体6-APA直通阿莫西林质量情况
为了考察本发明所述液体6-APA直通阿莫西林质量情况，对实施例1至3的所制得的阿莫西林进行了检测，具体见表1。
表1实施例1至3与对比实施例的阿莫西林质量情况
为了考察本发明所述液体6-APA直通制备阿莫西林稳定性，对实施例1至3的所制得的阿莫西林进行了加速试验，具体见表2。
表2实施例1至3与对比实施例的阿莫西林加速试验情况
从表1和表2的检测结果可知，本发明所制备的阿莫西林摩尔总收率较对比实施例高约3％，首检总杂较对比实施例低约0.06％；加速试验结果显示：本发明所制备的阿莫西林各项质量指标变化较小，稳定性良好，有关物质、含量等指标均优于对比实施例。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，包括如下操作步骤：
(1)用I型固定化青霉素G酰化酶裂解青霉素脱脂液，得到6-APA和苯乙酸的混合裂解溶液；
(2)向裂解液中加入萃取剂，酸化、搅拌、静置分相后，分离得到6-APA溶液和苯乙酸溶液；
(3)6-APA溶液通过大孔吸附树脂柱层析分离，去除残留的苯乙酸，收集处理后的6-APA溶液；
(4)用氨水调节6-APA溶液pH至弱酸性，减压蒸馏出残留在溶液中的萃取剂，并通过纳滤系统进行浓缩；
(5)将得到的6-APA浓缩液加到装有II型固定化青霉素G酰化酶的反应器中，再加入对羟基苯甘氨酸甲酯，反应合成阿莫西林；
(6)将所得阿莫西林粗品加酸溶解、抽滤后，加碱结晶、养晶、抽滤、洗涤、干燥，得成品阿莫西林。
2.根据权利要求书1所述的一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步骤(1)中，青霉素脱脂液的浓度为10wt％-20wt％，裂解反应的酶的活力为110-200U/g，I型青霉素与固定化青霉素G酰化酶的质量比为0.4～1.0:1，裂解反应的温度控制在25-35℃，pH控制在7.5-8.5，调节pH所用氨水浓度为5wt％。
3.根据权利要求书2所述的一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步骤(1)中，当青霉素的转化率≥97％时，停止裂解反应。
4.根据权利要求书3所述的一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步骤(2)中，裂解液与萃取剂的体积比为1～3:1，所用萃取剂为二氯甲烷，酸化至pH为0.8-1.5，所用盐酸浓度为30wt％，萃取分相温度控制在2-12℃。
5.根据权利要求书4所述的一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步骤(3)中，所用大孔树脂为苯乙烯类，型号为LXT-080或LXT-081中的一种，控制流速3-5BV/h，温度在5-10℃，控制过树脂柱后苯乙酸残留在80ppm以下。
6.根据权利要求书5所述的一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步骤(4)中，用20wt％的氨水调节6-APA溶液pH为6-7，减压蒸馏温度控制在30-35℃，真空度控制在0.075MPa以上。
7.根据权利要求书6所述的一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步骤(4)中，纳滤浓缩后，6-APA溶液浓度控制在80-120g/L。
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