CN109371095B - 一种酶法合成阿莫西林的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酶法合成阿莫西林的方法，包括以下步骤：(1)将固定化青霉素G酰化酶用蒸馏水清洗后用盐酸浸泡；(2)将对羟基苯甘氨酸甲酯和6‑APA混合均匀后用盐酸浸泡，然后加入纯净水；(3)固定化青霉素G酰化酶、对羟基苯甘氨酸甲酯和6‑APA混合后进行反应，得到阿莫西林混悬液；(4)阿莫西林混悬液降温，滴加盐酸至溶液清亮，抽滤后养晶，洗涤干燥，得到阿莫西林产品。在反应过程中用盐酸对固定化青霉素G酰化酶进行了短时间的浸泡，不仅加快反应速度，缩短反应时间，还提高了产物的收率和纯度；反应体系中加入质量比为3:1的蔗糖和组氨酸，提高了产品的稳定性。

Description

一种酶法合成阿莫西林的方法
技术领域
本发明涉及一种药物的合成方法，具体来说涉及一种酶法合成阿莫西林的方法。
背景技术
阿莫西林(Amoxicillin)又称羟氨苄青霉素，其化学名称为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-对羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水化合物，分子式C16H19N3O5S﹒3H2O，分子量为419.46，结构式如下：
Figure BDA0001895508460000011
阿莫西林为白色或类白色的结晶性粉末，稍有特异的气味和苦味，难溶于水和甲醇，极不易容易乙醇，几乎不溶于丙酮、氯仿和苯。
阿莫西林作为第二代青霉素的主要品种，系广谱半合成青霉素，能抑制细菌细胞壁的合成，使之迅速变为球形而破碎溶解，故在杀菌速度上优于青霉素和头孢菌类。口服阿莫西林后迅速吸收，约75-90％由胃肠道吸收，且不受食物影响，血药浓度是氨苄西林的2倍以上，血清蛋白结合率低，在临床上广泛用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道感染以及伤寒等，尤其对支气管分泌管具有极强的渗透性，是支气管炎患者最直接的治疗药物，且疗程结束后一般不易复发，对儿童肺炎具有很高疗效及吸收性。因此，世界卫生组织(WHO)推荐本品作为首选的β-内酰胺类口服抗生素，迄今在口服抗生素中仍占有重要位置。
我国是生产β-内酰胺类抗生素原料的大国，但是抗生素原料和半合成抗生素都是通过化学合成法生产，其主要是利用羟基苯甘氨酸邓钾盐和特戊酰氯混合后进行一系列的化学合成技术来获得阿莫西林，由于化学法使用大量的有毒物质且反应条件比较苛刻，并且随着环境意识的提高，1990年以来，阿莫西林的合成现已被反应条件温和及水相反应的酶法所替代，许多国家加强了对酶促合成新技术的研究，例如中国专利申请201711221286.6中公开了一种直通合成阿莫西林的方法，该发明所述方法，脱酯液在青霉素酰化酶的作用下裂解为6-APA和苯乙酸，将该裂解液用二氯甲烷萃取，使得6-APA与苯乙酸分离。对萃取水相进行曝气，脱除萃取水相中残留的二氯甲烷，然后萃取水相用大孔吸附树脂处理，去除萃取水相中残留的苯乙酸和色素。将过树脂后的流出液碱化，纳滤浓缩，将所得的纳滤浓缩液与D-对羟基苯甘氨酸甲酯在阿莫西林合成酶的作用下合成阿莫西林。该工艺省去了6-APA的结晶、洗涤和干燥步骤，提高了阿莫西林收率，降低了生产成本，适合于工业化应用。
又如中国专利申请201510127738.9公开了一种酶法合成阿莫西林的工艺，具体来说是一种固定化阿莫西林合成酶的筛选及一种酶法合成阿莫西林的工艺方法。采用氨基环氧型载体固定化得到固定化阿莫西林酶LK218；将步骤所得的固定化阿莫西林酶LK218、6-氨基青霉烷酸、D-对羟基苯甘氨酸衍生物加入至水中搅拌混合，得混合液；用盐酸溶液氢氧化钠溶液调节混合液pH值，控制混合液温度，反应时间，直至6-APA残留浓度为0-2mg/mL，结束反应。本发明提供了一种固定化阿莫西林酶，及合成阿莫西林的新工艺。但是该申请并没有涉及制备得到的阿莫西林的稳定性。
目前对阿莫西林的研究主要基于阿莫西林的收率、纯度以及生产成本等方面，对得到的阿莫西林的稳定性的研究少之又少。
基于上述存在的阿莫西林稳定性差的缺陷，为了进一步提高阿莫西林的稳定性，本发明在实施过程中通过控制反应过程中酶的投放量以及反应的pH值是制备得到的阿莫西林不仅具有高的纯度及收率，而且具有优异的稳定性等优点。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明旨在提供一种酶法合成阿莫西林的方法，该方法通过控制反应过程中酶的投放量以及反应的pH值使制备得到的阿莫西林不仅具有较高的纯度和收率，具有优异的稳定性，并且药品粉质流动性好。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种酶法合成阿莫西林的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将固定化青霉素G酰化酶用蒸馏水清洗后用盐酸浸泡；
(2)将对羟基苯甘氨酸甲酯和6-APA混合均匀后用盐酸浸泡，然后加入纯净水；
(3)固定化青霉素G酰化酶、对羟基苯甘氨酸甲酯和6-APA混合后进行反应，得到阿莫西林混悬液；
(4)阿莫西林混悬液降温，滴加盐酸至溶液清亮，抽滤后养晶，洗涤干燥，得到阿莫西林产品。
一种酶法合成阿莫西林的方法，具体包括以下步骤：
(1)首先称取固定化青霉素G酰化酶，并用蒸馏水对其进行清洗后加入盐酸溶液，浸泡，然后投入到酶反应器中，沥干水分；
(2)称取对羟基苯甘氨酸甲酯和6-APA，将两者混合均匀后用盐酸浸泡，然后加入纯净水，投入到步骤(1)中所述的加青霉素G酰化酶的酶反应器中；
(3)开启搅拌，用氨水控制pH值，并用循环冷冻机控制温度，至6-APA转化率不再升高，停止反应，得到阿莫西林混悬液；
(4)收集反应得到的阿莫西林混悬液用冰水浴降温，滴加盐酸至溶液清亮抽滤后养晶，洗涤干燥即得到阿莫西林产品。
上述步骤(1)中所述的固定化青霉素G酰化酶的投放量为2-2.6KU/L，优选为2KU/L、2.1KU/L、2.2KU/L、2.3KU/L、2.4KU/L、2.5KU/L或2.6KU/L。
上述步骤(1)中所加盐酸的浓度为3-4mol/L，浸泡时间为2-5min。
上述步骤(2)中所加盐酸的浓度为3-4mol/L，浸泡时间为20-30min。
上述步骤(2)中所述的对羟基苯甘氨酸甲酯和6-APA的摩尔比为1-1.50：1，优选为1.1-1.4:1；再优选为1.2-1.3:1。
上述步骤(2)的反应器中还加入了添加剂，所述的添加剂为质量比为1:3的组氨酸和蔗糖；所述的添加剂在反应体系中的浓度为0.05-0.1mol/L。
上述步骤(3)中所述的pH值为6.5-7.0，优选为6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0。
上述步骤(3)中所述的反应温度为10-20℃，优选为12-18℃，再优选为14-16℃。
上述步骤(3)中所述的搅拌速率为300-400r/min，所述氨水的浓度为3-4mol/L。
上述步骤(4)中所述的冰水浴降温至4-8℃，加入盐酸的体积百分比为8-12％。
一种酶法合成阿莫西林的方法，具体包括以下步骤：
(1)首先称取固定化青霉素G酰化酶，控制其投放量为2-2.6KU/L，并用蒸馏水对其进行清洗后加入浓度为3-4mol/L盐酸溶液，浸泡5-10min，然后投入到酶反应器中，沥干水分；
(2)称取对羟基苯甘氨酸甲酯和6-APA，控制两者摩尔比为1-1.50：1，将两者混合均匀后加入浓度为3-4mol/L盐酸溶液，浸泡20-30min，然后加入纯净水和质量比为3:1的蔗糖和组氨酸，投入到步骤(1)中所述的加青霉素G酰化酶的酶反应器中；
(3)开启搅拌控制搅拌速度为300-400r/min，用3-4mol/L氨水控制pH值为6.5-7.0，并用循环冷冻机控制温度10-20℃，至6-APA转化率不再升高，停止反应，得到阿莫西林混悬液；
(4)收集反应得到的阿莫西林混悬液用冰水浴降温至4-8℃，滴加体积百分比为8-12％的盐酸至溶液清亮抽滤后养晶，洗涤干燥即得到阿莫西林产品。
本发明首先将固定化酶投入蒸馏水中进行清洗，然后用盐酸溶液进行短时间浸泡，浸泡后的固定化酶可以更好的促进反应进行，从而提高了制备得到的阿莫西林的收率和纯度，进而影响了产品的稳定性。6-APA和对羟基苯甘氨酸甲酯按比例混合后用盐酸进行浸泡并一次性加入反应器中。反应过程中控制pH值稳定。反应完后，通过筛网放料。整合成过程，工艺简单，操作方便，反应时间短、能耗低、污染少。所得产品质量好，收率高，稳定性好。
与现有技术相比本发明的有益效果在于：
(1)本发明公开的酶法合成阿莫西林的方法，在反应过程中用盐酸对固定化青霉素G酰化酶进行了短时间的浸泡，意外地发现浸泡过的固定化酶可以减少酶的加入量，并能加快反应速度，缩短反应时间，反应后得到的阿莫西林收率高、纯度好。
(2)本发明在实施过程中控制6-APA和对羟基苯甘氨酸甲酯的摩尔比并且对其用盐酸进行了浸泡，发现最终制得的阿莫西林产品稳定性高，粉质流动性好。
(3)本发明由于在制备过程中对酶及反应物用酸进行了浸泡，因此在反应过程中对反应体系的pH值进行了控制，并通过控制反应温度使制得的产品澄清度好，收率高，纯度好。
(4)本发明在实施过程中在反应体系中加入了一定含量的添加剂，即质量比为3:1的蔗糖和组氨酸，意外地发现添加剂的加入可以明显提高阿莫西林的产率，并且使制备的阿莫西林容易结晶，可以提高产品的稳定性。
具体实施方式
本发明通过实施例和对比例来阐明本发明，但是不以任何形式限制本发明。
实施例1一种酶法合成阿莫西林的方法
具体包括以下步骤：
(1)首先称取固定化青霉素G酰化酶，控制其投放量为2KU/L，并用蒸馏水对其进行清洗后加入浓度为3mol/L盐酸溶液，浸泡5min，然后投入到酶反应器中，沥干水分；
(2)称取对羟基苯甘氨酸甲酯和6-APA，控制两者摩尔比为1：1，将两者混合均匀后加入浓度为3mol/L盐酸溶液，浸泡20min，然后加入纯净水和质量比为3:1的蔗糖和组氨酸，投入到步骤(1)中所述的加青霉素G酰化酶的酶反应器中；
(3)开启搅拌控制搅拌速度为300r/min，用3mol/L氨水控制pH值为6.5，并用循环冷冻机控制温度10℃，至6-APA转化率不再升高，停止反应，得到阿莫西林混悬液；
(4)收集反应得到的阿莫西林混悬液用冰水浴降温至4℃，滴加体积百分比为8％的盐酸至溶液清亮抽滤后养晶，洗涤干燥即得到阿莫西林产品。
实施例2一种酶法合成阿莫西林的方法
具体包括以下步骤：
(1)首先称取固定化青霉素G酰化酶，控制其投放量为2.1KU/L，并用蒸馏水对其进行清洗后加入浓度为3.5mol/L盐酸溶液，浸泡6min，然后投入到酶反应器中，沥干水分；
(2)称取对羟基苯甘氨酸甲酯和6-APA，控制两者摩尔比为1.1：1，将两者混合均匀后加入浓度为3.5mol/L盐酸溶液，浸泡25min，然后加入纯净水和质量比为3:1的蔗糖和组氨酸，投入到步骤(1)中所述的加青霉素G酰化酶的酶反应器中；
(3)开启搅拌控制搅拌速度为350r/min，用3.5mol/L氨水控制pH值为6.6，并用循环冷冻机控制温度12℃，至6-APA转化率不再升高，停止反应，得到阿莫西林混悬液；
(4)收集反应得到的阿莫西林混悬液用冰水浴降温至5℃，滴加体积百分比为10％的盐酸至溶液清亮抽滤后养晶，洗涤干燥即得到阿莫西林产品。
实施例3一种酶法合成阿莫西林的方法
具体包括以下步骤：
(1)首先称取固定化青霉素G酰化酶，控制其投放量为2.4KU/L，并用蒸馏水对其进行清洗后加入浓度为4mol/L盐酸溶液，浸泡8min，然后投入到酶反应器中，沥干水分；
(2)称取对羟基苯甘氨酸甲酯和6-APA，控制两者摩尔比为1.2：1，将两者混合均匀后加入浓度为4mol/L盐酸溶液，浸泡20min，然后加入纯净水和质量比为3:1的蔗糖和组氨酸，投入到步骤(1)中所述的加青霉素G酰化酶的酶反应器中；
(3)开启搅拌控制搅拌速度为400r/min，用4mol/L氨水控制pH值为6.8，并用循环冷冻机控制温度15℃，至6-APA转化率不再升高，停止反应，得到阿莫西林混悬液；
(4)收集反应得到的阿莫西林混悬液用冰水浴降温至6℃，滴加体积百分比为12％的盐酸至溶液清亮抽滤后养晶，洗涤干燥即得到阿莫西林产品。
实施例4一种酶法合成阿莫西林的方法
具体包括以下步骤：
(1)首先称取固定化青霉素G酰化酶，控制其投放量为2.5KU/L，并用蒸馏水对其进行清洗后加入浓度为3mol/L盐酸溶液，浸泡8min，然后投入到酶反应器中，沥干水分；
(2)称取对羟基苯甘氨酸甲酯和6-APA，控制两者摩尔比为1.5：1，将两者混合均匀后加入浓度为3mol/L盐酸溶液，浸泡20-30min，然后加入纯净水和质量比为3:1的蔗糖和组氨酸，投入到步骤(1)中所述的加青霉素G酰化酶的酶反应器中；
(3)开启搅拌控制搅拌速度为400r/min，用4mol/L氨水控制pH值为7.0，并用循环冷冻机控制温度20℃，至6-APA转化率不再升高，停止反应，得到阿莫西林混悬液；
(4)收集反应得到的阿莫西林混悬液用冰水浴降温至8℃，滴加体积百分比为12％的盐酸至溶液清亮抽滤后养晶，洗涤干燥即得到阿莫西林产品。
对比例1
与实施例1的区别在于：步骤(1)中的固定化青霉素G酰化酶没有用酸进行浸泡，其他操作和步骤与实施例1相同。
对比例2
与实施例1的区别在于：步骤(2)中的羟基苯甘氨酸甲酯和6-APA没有用酸进行浸泡，其他操作和步骤与实施例1相同。
对比例3
与实施例2的区别在于：步骤(2)中羟基苯甘氨酸甲酯和6-APA，控制两者摩尔比为0.5:1；其他操作和步骤与实施例2相同。
对比例4
与实施例2的区别在于：步骤(2)中羟基苯甘氨酸甲酯和6-APA，控制两者摩尔比为3:1；其他操作和步骤与实施例2相同。
对比例5
与实施例3的区别在于：步骤(2)中没有添加蔗糖和组氨酸；其他操作和步骤与实施例3相同。
对比例6
与实施例3的区别在于：步骤(2)中添加蔗糖和组氨酸的质量比为1:1；其他操作和步骤与实施例3相同。
对比例7
与实施例3的区别在于：步骤(2)中添加蔗糖和组氨酸的质量比为5:1；其他操作和步骤与实施例3相同。
试验例1收率、纯度、澄清度、单杂和总杂检测
纯度、单杂、总杂主要用HPLC检测；澄清度主要检测方法为中国药典中公开的方法，检测数据见下表1。
表1实施例1-4与对比例1-7制备的阿莫西林的收率、纯度、澄清度、单杂和总杂检测
实例 收率％ 纯度％ 澄清度 单杂％ 总杂％
实施例1 95.6 99.95 小于0.5 0.04 0.16
实施例2 96.2 99.92 小于0.5 0.03 0.15
实施例3 95.8 99.94 小于0.5 0.04 0.17
实施例4 96.4 99.96 小于0.5 0.02 0.15
对比例1 85.2 95.35 小于2 0.12 0.96
对比例2 90.5 96.21 小于1 0.10 0.84
对比例3 85.8 95.64 小于1 0.18 0.93
对比例4 84.2 96.15 小于1 0.19 0.94
对比例5 92.1 97.13 小于0.5 0.08 0.20
对比例6 92.4 96.86 小于0.5 0.09 0.19
对比例7 92.5 97.21 小于0.5 0.08 0.21
由上表1的检测数据可以明显看出本发明实施例1-4制备的阿莫西林的的收率可以达到95％以上，纯度可高达99.96％，澄清度符合药典标准，单杂和总杂含量也比较低；而对比例1和对比例2没有对酶或反应物进行酸泡处理，其制备的阿莫西林的收率和纯度降低，尤其是对比例1中没有对酶进行酸泡制得的阿莫西林的收率明显降低，澄清度也明显降低，单杂和总杂含量明显升高；对比3-4改变了羟基苯甘氨酸甲酯和6-APA的质量比不在本发明公开范围内时，制得的阿莫西林的收率和纯度也发生了明显降低，杂质含量明显增加；对比例5-7没有添加蔗糖和组氨酸或者添加比例不在本申请公开范围内，制得的阿莫西林的收率、纯度出现了轻微的降低，杂质含量一定程度的增加。综上只有使用本申请中公开的制备方法制得的阿莫西林收率高，纯度好，杂质含量少。
试验例2药物稳定性测试
实施例1-4和对比例1-7制得的阿莫西林在高温(40℃和60℃)、高湿环境(75％RH和92.5％RH)和光照条件下30天的稳定性，检测单杂含量的变化。
表2稳定性检测
Figure BDA0001895508460000091
Figure BDA0001895508460000101
从上表2的检测数据，以40℃条件下放置30天的单杂增长率进行分析，可以明显看出实施例1-4制备的阿莫西林在40℃条件下放置30天后单杂增长率为60％左右，对比例1-4制得的阿莫西林在40℃条件下放置30天后单杂增长率为75％左右，对比例5-7制得的阿莫西林在40℃条件下放置30天后单杂增长率为85％左右；其他条件下也是相同的结果，由此可以看出本发明实施例制备的阿莫西林稳定性明显高于对比例，对比例5-7中没有添加蔗糖和组氨酸或者添加比例不在本申请公开范围内时严重影响阿莫西林的稳定性。综上只有使用本发明公开的配方制备的阿莫西林稳定性优异。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (1)

1.一种酶法合成阿莫西林的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)称取固定化青霉素G酰化酶，控制其投放量为2-2.6 KU/L，并用蒸馏水对其进行清洗后加入浓度为3-4 mol/L盐酸溶液，浸泡5-8 min，然后投入到酶反应器中，沥干水分；
(2)称取对羟基苯甘氨酸甲酯和6-APA，控制两者摩尔比为1-1.50:1，将两者混合均匀后加入浓度为3-4 mol/L盐酸溶液，浸泡20-30 min，然后加入纯净水和质量比为3:1的蔗糖和组氨酸，投入到步骤(1)中的加青霉素G酰化酶的酶反应器中；
(3)开启搅拌控制搅拌速度为300-400r/min，用3-4mol/L氨水控制pH值为6.5-7.0，并用循环冷冻机控制温度10-20℃，至6-APA转化率不再升高，停止反应，得到阿莫西林混悬液；
(4)收集反应得到的阿莫西林混悬液用冰水浴降温至4-8℃，滴加体积百分比为8-12％的盐酸至溶液清亮抽滤后养晶，洗涤干燥即得到阿莫西林产品。
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