CN100338072C - 结晶头孢硫脒及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及结晶头孢硫脒及其制造方法，该方法是通过制备头孢硫脒溶液，加入适当溶剂至溶液结晶，分离，干燥，得154±1℃以上分解点的均匀粒度分布的结晶头孢硫脒，如附图所示的头孢硫脒X-射线粉末衍射图。本发明的方法生产过程简便易控、制备成本低廉，得到的结晶头孢硫脒粒度分布均匀，比无定形粉末稳定。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体而言，本发明涉及结晶头孢硫脒及其制备方法。
背景技术
头孢硫脒为β-内酰胺类抗生素，属第一代注射用头孢菌素。它的化学名为(6R，7R)-3[(乙酰基)甲基]-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式为C19H28N4O6S2，结构式为：
头孢硫脒是以7-ACA为起始原料经C7位酰化，再同侧链二异丙基硫脲缩合而得。由于头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，且在溶液中易与溶剂形成氢键，产品析出时容易形成无定形粉末造成产品纯度低，储存不稳定。
现有技术有关头孢硫脒的结晶形态未见公开，头孢硫脒的结晶制造方法，见申请号为02115356.6，该方法是采用在头孢硫脒水溶液或头孢硫脒水和有机溶剂的混合溶液中加入与水可溶而与头孢硫脒微溶或不溶的溶剂析出结晶的方法，但该方法未提供头孢硫脒的结晶形态。
发明内容
本发明的目的是提供一种结晶头孢硫脒，其纯度高、粒度分布较均匀、比无定形粉末更稳定。
本发明的另一目的是提供一种制造该结晶头孢硫脒的方法。该方法简便易控，有利于过滤和干燥等操作，有利于降低生产成本。
本发明结晶头孢硫脒，根据差示扫描量热计测得的热流曲线，测定它具有154±1℃以上的分解点。
并且，该结晶使用Cu-Kα1、λ＝1.54056埃射线测量得到的X-射线粉末衍射图具有以下晶面间距的峰：
d晶面间距
11.72-11.90
11.00-11.20
7.25-7.35
6.85-6.70
5.15-5.25
4.10-4.20
3.90-4.00
3.75-3.85
上述结晶头孢硫脒的特征表示为按2θ、d-面间距和相对强度表示的X-射线粉末衍射图，该衍射图使用Cu-Kα1射线测量具有如下数值：
| 2θ | d | 相对强度I/I0 |
| 7.40-7.547.90-8.1012.00-12.2012.60-12.9016.90-17.0021.30-21.5022.40-22.6023.30-23.40 | 11.72-11.9011.00-11.207.25-7.356.85-6.705.15-5.254.10-4.203.90-4.003.75-3.85 | 0.4-0.850.8-10.3-0.60.2-0.50.2-0.60.5-10.3-0.70.3-0.7 |
本发明的技术解决方案是包括向头孢硫脒的极性有机溶剂溶液中加入与极性溶剂互溶而与头孢硫脒微溶或不溶的溶剂至溶液结晶，分离，干燥，得结晶头孢硫脒。
所述的结晶头孢硫脒的制造方法，其中极性溶剂是指醇类溶剂，优选低级饱和醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇或它们的混合物。
本发明可将头孢硫脒溶解在低级饱和醇溶剂中制备头孢硫脒极性有机溶液，如乙醇、甲醇或甲醇和乙醇混合液(甲醇乙醇比为0∶1～1∶0)。
此外也可将头孢硫脒溶解在低级饱和醇和水的混合溶剂中，例如乙醇、甲醇、或甲醇和乙醇混合液(比例为0∶1～1∶0)和水的混合溶剂中制成头孢硫脒溶液，其中水分含量为0～30％。
析晶溶剂的选择对析出本发明结晶尤为关键。本发明是用极性较弱或非极性溶剂作为析出结晶用溶剂，如酮类，尤指低级脂肪酮(如丙酮、甲乙酮、戊酮、甲基异丁基酮、二乙酮)、腈类尤指C2～6的腈类(如乙腈、丙腈)、醚类(如二恶烷、四氢呋喃、乙醚)，低级羧酸酯类(如甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等)，芳香族烃类(如苯、甲苯、二甲苯)，或是上述溶剂二元、三元或多元混合物，这些混合物与低级饱和醇可溶而与头孢硫脒微溶或不溶。
优选的溶剂是丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、甲苯，或它们的混合物。
头孢硫脒结晶过程中，向头孢硫脒溶液中加入适当溶剂如丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯等使头孢硫脒逐步达到饱和或过饱和状态，即可逐步析出晶体；通过不断加入溶剂，控制过饱和浓度恒定或稳定，使析出的晶体晶习良好，避免过饱和浓度瞬时过高，而晶体析晶过快，产生粘团。而且在过饱和溶液析出晶体后，缓慢搅拌。并缓慢加入溶剂，使晶体不断析出，同时使吸附于晶体的杂质逐步脱离晶体而达到纯化。
结晶头孢硫脒与无定型头孢硫脒粉末的对比实验如下：
熔点测定：采用差示扫描量热计测定无定型头孢硫脒粉末为135℃以上分解。
同样对本结晶头孢硫脒采用差示扫描量热计测定为154±1℃以上分解。
稳定性实验：按照《中华人民共和国药典》附录药物稳定性试验指导原则，选择无定型头孢硫脒样品及按本实施例制备的结晶头孢硫脒样品进行2-8℃留样观察，对头孢硫脒留样进行检验，结果如下(见表1)：
无定型头孢硫脒放置6个月，溶液色泽由小于黄绿色4号上升为小于黄绿色6号，溶液色泽变化非常明显，放置12个月后，溶液色泽已升为小于黄绿色7号，澄清度大于1，含量降为94.8％，外观为乳黄色，质量已不符合国家药品标准。
本结晶头孢硫脒放置24个月，溶液色泽基本不变，产品稳定，放置24个月，药品质量仍符合国家药品标准。
表1头孢硫脒稳定性实验
| 晶型 | 留样时间(月) | 外观 | 溶液色泽 | 澄清度 | 含量 |
| 无定型 | 0 | 白色粉末 | ＜黄绿色4号 | ＜0.5 | 97.7 |
| 6 | 类白色粉末 | ＜黄绿色6号 | ＜1 | 97.2 | |
| 12 | 乳黄色粉末 | ＜黄绿色7号 | ＞1 | 94.85 | |
| 结晶 | 0 | 白色结晶性粉末 | ＜黄绿色5号 | ＜0.5 | 99.2 |
| 6 | 白色结晶性粉末 | ＜黄绿色5号 | ＜0.5 | 98.1 | |
| 12 | 白色结晶性粉末 | ＜黄绿色5号 | ＜0.5 | 98 | |
| 18 | 白色结晶性粉末 | ＜黄绿色5号 | ＜0.5 | 97.2 | |
| 24 | 类白色结晶性粉末 | ＜黄绿色5号 | ＜0.5 | 96.8 |
由此可见，结晶头孢硫脒比无定型头孢硫脒稳定。
本发明结晶头孢硫脒作为活性成分的药物组合物，尤其是注射剂是其用途，可用于制备治疗由金葡菌、肺炎球菌及链球菌所致的呼吸道感染、胆道感染、尿路感染的药物。
本发明的有益效果在于通过选用溶剂结晶获得了一种新的结晶形态的头孢硫脒晶体，它是一种纯度高、较均匀粒度分布的良好结晶，比无定形粉末更稳定；结晶头孢硫脒长期放置，产品色泽基本不变。本发明结晶制备过程简便易控，有利于过滤和干燥等操作，有利于降低生产成本和推广应用。
附图说明
附图1是本发明的结晶头孢硫醚的X-射线粉末衍射图，其测定条件是采用D/max-IIIA DIFFRATOMETER(RIGAKU CORPORATION，JANPAN)X-衍射仪，用Cu、Kα1，λ＝1.54056A射线测量，扫描范围为3-65度。
具体实施方式
实施例一
常温下，向三口瓶中投入5克头孢硫脒，加入85毫升的甲醇溶解，过滤，用1mol/L盐酸调节滤液pH为4.5，加入200升丙酮至滤液浑浊，在每分钟60转的搅拌下，控制溶液过饱和浓度，继续徐徐加入200升丙酮，养晶，抽滤，用50升丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得结晶头孢硫脒4.6克。
使用DSC-1700差示扫描量热计测定，测得的头孢硫脒热流曲线显示具有154℃以上的分解点。
使用D/max-IIIA DIFFRATOMETER(RIGAKU CORPORATION，JANPAN)X-衍射仪，用Cu、Kα1，λ＝1.54056A射线测量，头孢硫脒晶体的X-射线粉末衍射图(见附图1)按2θ、d-面间距和大于55％的相对强度表示如下：
| 2θ | d | 相对强度I/I0(＞＝55) |
| 7.287.57.9412.6112.7816.9219.8420.0620.7421.0021.4222.3422.5423.3625.88 | 12.132411.77711.12547.72236.92085.23564.47114.42264.27914.22674.14483.97613.94133.80483.4397 | 7891826459725566777410080929459 |
实施例二
40℃下，向三口瓶中投入5克头孢硫脒无定型粉末，加入120毫升的95％乙醇溶解，过滤，加入250毫升丙酮至滤液浑浊，在每分钟60转的搅拌下，控制溶液过饱和浓度，继续徐徐加入200升丙酮，养晶，抽滤，用50升丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得结晶头孢硫脒4.3克。
使用DSC-1700差示扫描量热计测定，分解点为157℃。
所得结晶的X-射线实施例一的一致。
实施例三
0℃下，向三口瓶投入pH为5.5的15％(w/w)头孢硫脒甲醇水(5∶1)溶液25毫升，缓慢搅拌下，向溶液中加入200毫升丙酮/乙腈至滤液浑浊，控制溶液过饱和浓度，继续徐徐加入200毫升丙酮/乙腈，养晶，抽滤，用50毫升丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得结晶头孢硫脒3.4克。
所得结晶的X-射线实施例一的一致。
实施例四
-5℃下，向反应瓶中投入5克头孢硫脒，加入20毫升甲醇水(4∶1)溶液，搅拌溶解，加入200毫升四氢氟喃至溶液浑浊，缓慢搅拌下，控制溶液过饱和浓度继续徐徐加入230毫升四氢氟喃，养晶，抽滤，用丙酮60毫升洗涤2次，抽干，常温下减压干燥，得结晶头孢硫脒4.5克。
所得结晶的X-射线实施例一的一致。
实施例五
常温下，向反应瓶中投入5克头孢硫脒粗品，加入90毫升的甲醇溶解，加入活性炭0.1克，搅拌30分钟，过滤，用三乙胺调节滤液pH为5.5，在每分钟70转的搅拌下，加入180毫升乙酸乙酯至溶液浑浊，控制溶液过饱和浓度，继续加入180升毫乙酸乙酯，养晶，抽滤，用丙酮60毫升洗涤2次，抽干，减压干燥，得结晶头孢硫脒4.4克。
所得结晶X-射线实施例一的一致。
实施例六
30℃，向反应瓶投入15％头孢硫脒甲醇水(9∶1)溶液50克，用氨水调节滤液pH为5.5，加入300毫升四氢呋喃/丙酮(1∶1)至溶液浑浊，在每分钟70转的搅拌下，控制溶液过饱和浓度，继续徐徐加入230毫升四氢呋喃/丙酮(1∶1)，养晶，抽滤，用丙酮60毫升洗涤2次，抽干，常温下减压干燥，得结晶头孢硫脒6.9克。
所得结晶的X-射线和实施例一的一致。
实施例七
向反应瓶投入50克头孢硫脒粗品，加入170毫升80％的甲醇水溶液溶解，过滤加入300毫升乙腈至溶液浑浊，缓慢搅拌下，控制溶液过饱和浓度继续徐徐加入230毫升乙腈，养晶，抽滤，用丙酮60毫升洗涤2次，抽干，常温下减压干燥，得结晶头孢硫脒44.1克。
实施例八
常温下，向反应瓶投入5克头孢硫脒粗品，加入80毫升甲醇溶液溶解，过滤，加入200毫升甲苯/丙酮(1∶1)至溶液浑浊，在每分钟50转的搅拌下，控制溶液过饱和浓度，继续徐徐加入150毫升甲苯/丙酮(1∶1)混合溶剂，养晶，抽滤，用丙酮60毫升洗涤2次，抽干，常温下减压干燥，得结晶头孢硫脒4.53克。
所得结晶与实施例一的一致。
实施例九
常温下，向反应瓶投入5克头孢硫脒粗品，加入80毫升甲醇溶液溶解，过滤，用氨水调节滤液pH为6.0，加入200毫升乙醚至溶液浑浊，在每分钟50转的搅拌下，控制溶液过饱和浓度，继续徐徐加入150毫升乙醚，养晶，抽滤，用丙酮60毫升洗涤2次，抽干，常温下减压干燥，得结晶头孢硫脒4.53克。
实施例十
常温下，向反应瓶投入5克头孢硫脒粗品，加入90毫升甲醇乙醇(2∶1)混合液溶液溶解，搅拌30分钟，过滤，加入200毫升乙酸乙酯至溶液浑浊，在每分钟50转的搅拌下，控制溶液过饱和浓度，继续徐徐加入150毫升乙酸乙酯，养晶，抽滤，用丙酮60毫升洗涤2次，抽干，常温下减压干燥，得结晶头孢硫脒4.53克。
所得结晶的X-射线实施例一的一致。
实施例十一
常温下，向反应瓶投入5克头孢硫脒粗品，加入50毫升80％甲醇乙醇(1∶1)水溶液，搅拌30分钟溶解，过滤，加入200毫升四氢呋喃至溶液浑浊，在每分钟50转的搅拌下，控制溶液过饱和浓度，继续徐徐加入150毫升乙醚，养晶，抽滤，用丙酮60毫升洗涤2次，抽干，常温下减压干燥，得结晶头孢硫脒4.53克。
所得结晶的X-射线实施例一的一致。
实施例十二
冰浴下，向三颈瓶投入5克头孢硫脒，加入120毫升甲醇水(4∶1)溶液溶解，分别加入10毫升四氢呋喃、5毫升乙腈和100毫升丙酮至溶液浑浊，控制溶液过饱和浓度，继续徐徐加入200毫升丙酮，养晶，抽滤，用丙酮60毫升洗涤2次，抽干，常温下减压干燥，得结晶头孢硫脒4.5克。
所得结晶与实施例一的一致。
Claims (11)
1、一种结晶头孢硫脒，其特征是该结晶根据差示扫描量热计测得的热流曲线测得它具有154±1℃以上的分解点，
并且该结晶使用Cu-Kα1、λ＝1.54056埃射线测量得到的X-射线粉末衍射图中的2θ、d-面间距和相对强度具有如下数值：
2θ
d
相对强度I/I0
7.40-7.547.90-8.1012.00-12.2012.60-12.9016.90-17.0021.30-21.5022.40-22.6023.30-23.40
11.72-11.9011.00-11.207.25-7.356.85-6.705.15-5.254.10-4.203.90-4.003.75-3.85
0.4-0.850.8-10.3-0.60.2-0.50.2-0.60.5-10.3-0.70.3-0.7
2、根据权利要求1所述的结晶头孢硫脒的制造方法，其特征是通过向头孢硫脒的饱和低级醇溶液中加入与饱和低级醇互溶而与头孢硫脒微溶或不溶的溶剂至溶液结晶，分离，干燥，得结晶头孢硫脒。
3、根据权利要求2所述的结晶头孢硫脒的制造方法，其特征是饱和低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或它们的混合物。
4、根据权利要求3所述的结晶头孢硫脒的制造方法，其特征是饱和低级醇溶剂中水的含量为0～30％。
5、根据权利要求2所述的结晶头孢硫脒的制造方法，其特征是与饱和低级醇互溶而与头孢硫脒微溶或不溶的溶剂为低级脂肪酮、C2～6的腈类、醚类、低级羧酸酯类、芳香族烃类或所述溶剂的混合物。
6、根据权利要求5所述的结晶头孢硫脒的制造方法，其特征是低级脂肪酮是丙酮、甲乙酮、戊酮、甲基异丁基酮、二乙酮。
7、根据权利要求5所述的结晶头孢硫脒的制造方法，其特征是C2～6的腈类为乙腈、丙腈。
8、根据权利要求5所述的结晶头孢硫脒的制造方法，其特征是醚类为乙醚、二噁烷、四氢呋喃。
9、根据权利要求5所述的结晶头孢硫脒的制造方法，其特征是低级羧酸酯类为甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯。
10、根据权利要求5所述的结晶头孢硫脒的制造方法，其特征是芳香族烃类为苯、甲苯、二甲苯。
11、根据权利要求5至10之一所述的结晶头孢硫脒的制造方法，其特征是与头孢硫脒微溶或不溶的溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙醚或它们的二元、三元或多元混合物。
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| CX01 | Expiry of patent term |