CN1960992A - 晶体形式的美罗培南中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的晶体形式的(4R，5S，6S)－3－[[(3S，5S)－1(对－硝基苄氧基羰基)－5－(二甲氨基羰基)－3－吡咯烷基]硫代]－6－[(1R)－1－羟乙基]－4－甲基－7－氧代－1－氮杂二环[3.2.0]庚－2－烯－2－甲酸对硝基苯甲酯，以及在链烷酸烷基酯中该晶体化合物的制备方法，以及在制备美罗培南过程中它的用途。

Description

晶体形式的美罗培南中间体
本发明涉及下式的晶体形式的(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1(对-硝基苄氧基羰基)-5-(二甲氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯(在下文中也被称为“晶体化合物1”)以及其制备的方法。
Figure A20058001775200041
式I化合物是制备(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)5-(二甲氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(美罗培南)的一种重要的已知中间体，美罗培南是一种具有显著的抗菌特性的肠胃外碳青霉烯类药物。以非晶体形式如无定形、油状物或泡沫或玻璃状固体形式存在的式I化合物是已知的。与晶体形式的化合物相比，无定形形式通常具有相当差的物质属性，如稳定性、分离性或纯度。在获得足够高纯度的产品的多步骤合成中，使用晶体形式而不是无定形的中间体化合物具有巨大的优点。结晶步骤通常导致高的纯化效应，除此之外，与无定形产品相比晶体物质基本上具有较好的稳定性。
所以本发明基于提供晶体中间体化合物这一目的，晶体中间体化合物具有上述的优点并且可以用于美罗培南的制备过程中。
根据本发明，晶体形式的式I化合物可以解决该问题。申请人已经发现，在某些条件下可以获得晶体形式的式I化合物。
所以，本发明的一个方面涉及晶体形式的式I化合物。
晶体形式的式I化合物的理化性质如下所描述：
1)晶体的外观
杆状或短针状
2)熔点
156-159℃
3)X射线粉末衍射图
在约5.1、12.8、15.5、17.6、18.4、21.1、21.5和23.4的2-θ衍射角处晶体形式的式I化合物呈现特征带。
晶体的式I化合物也通过如下表1所示和下图1所描绘的X射线粉末衍射图进行描述。
表1：晶体形式的式I化合物的X射线粉末衍射图；使用的仪器：AXS-BRUKER D-8粉末衍射仪，CuK-α辐射，Bragg-Brentano-Optics，闪烁扫描计数器，40kV，40mA，步距0.01°，时间2秒，截止值(cut-off)：40°，标准样本载体；使用软件DiffracPlusTM进行评价。
              角度         d值          强度
              2-θ°       埃           ％
              5.091        17.34318     18.9
              12.815       6.90257      32.3
              13.181       6.71159      20.2
              15.010       5.89754      22.7
              15.480       5.71953      29.3
              15.848       5.58766      27.5
              16.348       5.41781      19.7
              17.608       5.03292      79.6
              18.367       4.82644      100.0
              19.758       4.48985      22.8
              20.316       4.36776      20.1
              20.602       4.30770      18.3
              21.133       4.20055      36.7
              21.477        4.13404        37.5
              22.120        4.01542        28.0
              22.404        3.96519        31.0
              23.411        3.79678        33.6
              25.872        3.44089        22.5
              26.605        3.34785        24.4
              27.545        3.23564        31.7
Figure A20058001775200061
图1：(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1(对-硝基苄氧基羰基)-5-(二甲氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯的粉末衍射图
在另一方面，本发明涉及晶体形式的式I化合物的制备方法。
晶体形式的式I化合物，可通过将非晶体形式的式I化合物溶解于链烷酸烷基酯中，任选溶解于与水易混溶的其他有机溶剂的混合物中。式I化合物的溶液也可通过就地使(2S，4S)-2-二甲氨基羰基-4-巯基-1-(对-硝基苄氧基羰基)-吡咯烷或其盐和在美罗培南结构的2位活化了的(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯(carbapen-2-em)-3-甲酸对硝基苯甲酯例如(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(二苯基膦酰基)氧基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯进行没有中间体分离的偶合反应而制备。这类偶合反应在例如EP-A-126587中进行了描述。
如有必要，随后用水萃取，可能再接连地进行几次，籍此在乙酸乙酯相中易于与水混溶的溶剂的比例连续地降低。
当设定了结晶的必要条件时，晶体形式的式I化合物可以从链烷酸烷基酯溶液中结晶出来。为了设定结晶的必要条件，采用使结晶开始并且对于本领域熟练技术人员已知的措施是适当的，例如至少部分地除去溶剂，例如蒸发掉溶剂，任选在降低的压力下进行，和/或通过冷却溶剂，和/或通过不断地搅拌。除此之外，也可加入反溶剂以完成结晶。非极性的烃是特别适宜的反溶剂，例如芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯)或链烷(如(C6-12)-链烷，如(C6-8)-链烷)，或环烷烃(如(C5-C8)环烷烃)。特别优选使用庚烷或环己烷(特别是环己烷)作为反溶剂。适宜作为溶剂的链烷酸烷基酯为例如(C2-4)-链烷酸的(C1-6)烷基酯。优选C2-链烷酸(乙酸)的(C1-6)烷基酯，特别是乙酸的(C2-4)烷基酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯。尤其优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯，特别优选乙酸乙酯。
用通常的方式将结晶出的式I晶体化合物进行分离，例如过滤，洗涤并在真空中干燥。通过所述方法获得的式I晶体化合物的纯度，一般大于98.5％(以HPLC面积百分数表示)，通常甚至大于99.0％(HPLC面积百分数)。收率极好并在通常的情况下至少为理论值的90％，任选地高至理论值的95％。
本发明的另一方面涉及晶体形式的式I化合物的用途，例如该化合物由图1的粉末衍射图表征并且特别是作为中间体化合物用于制备美罗培南。
晶体形式的式I化合物很容易得到分离，并具有极好的纯度和稳定性。所以晶体形式的式I化合物在美罗培南制备过程中、特别是工业的规模上非常适宜于作为中间体，除此之外，晶体形式的式I化合物的使用具有可免除其他纯化步骤的优点，例如可免除色谱法，这是由于晶体形式的式I化合物的纯度足以用于美罗培南的制备。
表2：晶体形式和无定形的式I化合物之间稳定性的比较
                    晶体形式的式I化合物    无定形形式的式I化合物
初始值              重量百分比99.4％       重量百分比92.4％
所有副产物的总量    ＜0.3％                2.5％
在70℃放置72h       重量百分比99.1％       重量百分比90.8％
                    所有副产物总量＜0.3    所有副产物总量为5.7％
上述结果清楚地表明，晶体形式的式I化合物的使用带来比先前描述的无定形的式I化合物的使用大得多的优点，其特别地可在美罗培南的制备中进行反应和得到使用。
所以，在另一方面，本发明涉及美罗培南的制备方法，其特征在于该方法包括分离晶体形式的式I化合物，然后使其进一步反应成美罗培南，特别是从碳青霉烯结构的2位羧基以及侧链的吡咯烷环的氮原子裂除对-硝基苄基或对-硝基苄氧基羰基保护基。裂除反应可与例如已知的美罗培南制备方法完全类似的方法进行，例如通过在EP-A-126587中所述的氢化反应。
下列的实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。所有的温度以℃表示，所有的纯度以HPLC面积百分数表示。
实施例1：(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1(对-硝基苄氧基羰基)-5-(二甲氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对-硝基苯甲酯晶体
将(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(二苯基膦酰基)氧基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯(23.5g，39.5mmols)和(2S，4S)-2-二甲氨基羰基-4-巯基-1-(对-硝基苄氧基羰基)-吡咯烷(14.8g，41.9mmols)溶解在100ml的二甲基乙酰胺中并冷却至-10℃。在15分钟后，以温度不超过-7℃的方式将22ml的二异丙基乙基胺逐滴加入。在-10℃将混合物搅拌1小时。然后，在＜-7℃的温度和超过30分钟的时间加入300ml的冷乙酸乙酯，最后在＜-5℃的温度和超过30分钟的时间加入200ml的冰水。
分离水相，并用150ml的乙酸乙酯萃取。萃取合并的有机相两次，每次用6％的NaCl水溶液80ml和2N的盐酸20ml的冷混合物，并用pH7.0的磷酸盐缓冲溶液100ml萃取一次。
分离、过滤有机相，滤器用10ml的乙酸乙酯洗涤。滤液在40℃浓缩至90g，用乙酸乙酯将其调至约110g，并在20℃搅拌72h。结晶出产品。为了结晶完全，逐滴加入35ml的庚烷，将晶体混悬液搅拌30分钟。通过过滤分离晶体产物，洗涤两次，每次用50ml的庚烷，并在40℃真空干燥16h。
产品重量：25.45g(36.5mmols)
纯度(HPLC)：98.6％
熔点：156-159℃
IR(Golden gate)cm-1：1762.6、1702.6、1638.4、1519.3、1444.0、1402.4、1341.2、1317.0、1273.4、1205.6、1179.2、1138.2、1111.9、1045.4、1017.1、985.1、860.0、841.1、767.1、739.4
1H-NMR(d6-DMSO)δ8.24(m，4H)、7.73(d，J＝9.00，2H)、7.66和7.54(d，J＝9.0，2H)、5.47和5.30(ABq，2H，J＝14.1Hz)、5.25-5.04(m，3H)、4.80(m，1H)、4.26(m，1H)、4.15(m，1H)、3.99(m，1H)、3.86(m，1H)、3.61(m，1H)、3.29(m，1H)、3.20(m，1H)、3.03和2.97(2s，3H)、2.87(m，1H)、2.83和2.83(2s，3H)、1.63(m，1H)、1.17(2t，6H，J＝6.0Hz)
实施例2：(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1(对-硝基苄氧基羰基)-5-(二甲氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对-硝基苯甲酯晶体
将2.5g无定形的(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1(对-硝基苄氧基羰基)-5-(二甲氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对-硝基苯甲酯(含量约90％，HPLC纯度：97.7％面积百分比)溶解于42ml的乙酸乙酯中。无定形物质迅速进入溶液。在20℃搅拌溶液，在约10分钟后，结晶开始。在1.5小时后，加入3.5ml的环己烷使结晶完全。搅拌晶体混悬液2.5小时。
通过过滤分离晶体产物，用5ml的环己烷洗涤，并在40℃真空干燥16h。
产物重量：1.96g
HPLC纯度：99.8％
熔点：159-161℃
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：与上述相同
实施例3：式I的晶体化合物进一步制备成美罗培南：
将1.0g在实施例1获得的化合物溶解于60ml的四氢呋喃和90ml的水中，与1.0g 10％活性钯炭混合并随后在大气压下氢化3小时，加入50ml的乙酸乙酯。过滤并分离有机相。水相用乙酸乙酯洗涤一次，并小心浓缩至5ml。往水溶液中逐滴加入30ml的四氢呋喃，然后加入晶种，使其在0℃结晶。滤出美罗培南的晶体沉淀，用四氢呋喃洗涤并真空干燥。
产品重量：0.48g
1H-nmr(D2O)δ1.21(d，3H，J＝7.1Hz)、1.29(d，3H，J＝6.3Hz)、1.97(m，1H)、2.99(s，3H)、3.06(s，3H)、3.09(m，1H)、3.38(m，1H)、3.46(m，2H)、3.77(dd，1H，J＝11.9和6.2Hz)、4.05(m，1H)、4.23(m，2H)、4.82(1H，信号部分在D2O信号之下)。

Claims (11)

1.晶体形式的下式化合物
Figure A2005800177520002C1
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于在约5.1、12.8、15.5、17.6、18.4、21.1、21.5和23.4的2-θ衍射角处有粉末X射线衍射峰。
3.根据权利要求1的化合物，其具有下列的特征X射线衍射图：
角度               d值                    强度
[2-θ°]              [埃]                    [％]
5.091               17.34318            18.9
12.815              6.90257             32.3
13.181              6.71159             20.2
15.010              5.89754             22.7
15.480              5.71953             29.3
15.848              5.58766             27.5
16.348              5.41781             19.7
17.608              5.03292             79.6
18.367              4.82644             100.0
19.758              4.48985             22.8
20.316              4.36776             20.1
20.602              4.30770             18.3
21.133              4.20055             36.7
21.477              4.13404             37.5
22.120              4.01542             28.0
22.404              3.96519             31.0
23.411              3.79678             33.6
25.872            3.44089            22.5
26.605            3.34785            24.4
27.545            3.23564            31.7。
4.制备如权利要求1所定义的晶体形式的式I化合物的方法，该方法包括将非晶体形式的式I化合物溶解于链烷酸烷基酯中，然后使式I化合物结晶，从而获得晶体形式的式I化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中链烷酸烷基酯为乙酸的(C1-6)烷基酯。
6.根据权利要求5的方法，其中链烷酸烷基酯为乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸乙酯。
7.根据权利要求4至6的任何一项的方法，其中加入反溶剂。
8.根据权利要求7的方法，其中反溶剂是非极性的烃。
9.如权利要求1所定义的式I晶体化合物在制备美罗培南过程中的用途。
10.制备美罗培南的方法，该方法包括分离晶体形式的如权利要求1所定义的式I化合物。
11.根据权利要求10的方法，其中以晶体形式被分离的式I化合物的对-硝基苄基和/或对-硝基苄氧羰基保护基在另一步骤得以除去。
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