JP2009143808A - メロペネム中間体の単離方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 短時間でp−ニトロベンジル (4R,5S,6S)−3−[[(3S,5S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−5−(ジメチルアミノカルボニル)−3−ピロリジニル]チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを単離する方法の提供。
【解決手段】メロペネムの合成中間体として有用な、p−ニトロベンジル (4R,5S,6S)−3−[[(3S,5S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−5−(ジメチルアミノカルボニル)−3−ピロリジニル]チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートの富溶媒と貧溶媒を含有する溶液から単離を実施することにより、短時間で単離を完了することができる。
【選択図】 なし
【解決手段】メロペネムの合成中間体として有用な、p−ニトロベンジル (4R,5S,6S)−3−[[(3S,5S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−5−(ジメチルアミノカルボニル)−3−ピロリジニル]チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートの富溶媒と貧溶媒を含有する溶液から単離を実施することにより、短時間で単離を完了することができる。
【選択図】 なし
Description
本発明は、カルバペネム抗生物質である(4R,5S,6S)−3−[[(3S,5S)−5−(ジメチルアミノカルボニル)−3−ピロリジニル]チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(メロペネム)の合成中間体として有用な、p−ニトロベンジル (4R,5S,6S)−3−[[(3S,5S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−5−(ジメチルアミノカルボニル)−3−ピロリジニル]チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートの単離方法に関するものである。
下記一般式(1):
化合物(1)の単離方法はWO2005/118586(特許文献2)に開示されているが、アルキルアルカノエート単独溶媒から結晶化し、単離する方法では、単離操作の途中で貧溶媒を添加しても20℃、72時間以上もの長時間の撹拌を必要としており、工業規模での実施においては不十分なものであった。
特開昭60−104088号公報
WO2005/118586
本発明が解決しようとする課題は、短時間で効率よく、化合物(1)の単離を行い、取り扱いが容易な化合物(1)を取得する単離方法を見出すことである。
本発明者らは、化合物(1)の単離方法に関して鋭意検討した結果、化合物(1)が油状物として析出しない量の貧溶媒の存在下、速やかな固体の析出が進行し、短時間で化合物(1)が単離できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、前記式(1)で示されるp−ニトロベンジル (4R,5S,6S)−3−[[(3S,5S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−5−(ジメチルアミノカルボニル)−3−ピロリジニル]チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートの富溶媒と貧溶媒を含有する溶液から前記式(1)で示される化合物を固体として取得することを特徴とする前記式(1)で示される化合物の単離方法に関するものである。
本発明は、カルバペネム抗生物質であるメロペネムの合成中間体の工業的に有利な単離方法を提供する。
以下に本発明を詳しく述べる。
本発明は、富溶媒と貧溶媒を含有する溶液から下記一般式(1):
富溶媒としては特に制限されないが、例えばハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、エステル類及びケトン類を挙げることができる。ハロゲン化炭化水素類としてはジクロロメタン、1,1−ジクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,1−トリクロロエタン、1,1,2−トリクロロエタン、エーテル類としてはテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、tert−ブチルメチルエーテル、ニトリル類としてはアセトニトリル、エステル類としては酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、酢酸sec−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸tert−ブチル、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、ケトン類としては2−ブタノン、3−メチル−2−ブタノン、2−ペンタノン、4−メチル−2−ペンタノン、2−ヘキサノンなどが挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、2種以上用いてもよい。2種以上用いる場合はその混合比は特に制限されない。
中でも、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類が好適であり、特にハロゲン化炭化水素類、エステル類、ケトン類が好適である。ハロゲン化炭化水素類としては、特にジクロロメタンが好ましい。エステル類としては、酢酸エチルが好ましい。ケトン類としては、2−ブタノンが好ましい。
富溶媒と貧溶媒を含有する溶液は、均一溶液であってもよいし、化合物(1)が析出していなければ、富溶媒と貧溶媒が二相を形成していてもよい。好ましくは均一溶液である。
言うまでもなく、富溶媒と貧溶媒を含有する溶液は他の溶媒が悪影響のない範囲で存在してもよい。例えば、富溶媒と貧溶媒を含有する溶液は含水溶液や水飽和溶液であってもよいし、水が富溶媒と貧溶媒を含有する溶液と二相分離した状態で存在してもよい。
次に化合物(1)の富溶媒と貧溶媒を含有する溶液の調製方法について説明する。
まず、化合物(1)の富溶媒溶液を調製する。化合物(1)の富溶媒溶液は、化合物(1)を前述の富溶媒に添加して調製することもできるし、公知の方法で合成された化合物(1)の粗反応溶液そのものであってもよいし、該粗反応溶液に新たに富溶媒を添加して調製してもよい。また、化合物(1)の富溶媒溶液は、水(酸、塩基、塩などを含んでいても良い)による洗浄や濃縮による濃度調整を行ってもよい。
化合物(1)の富溶媒溶液の濃度は、使用する富溶媒により異なるが、化合物(1)が過飽和であることが好ましく、生産性や回収率などを考慮して通常は5〜30wt%であることが好ましく、10〜25wt%が更に好ましい。富溶媒溶液が過飽和でない場合は、貧溶媒を添加することにより過飽和になればよい。
化合物(1)の富溶媒と貧溶媒を含有する溶液は、化合物(1)が溶解した富溶媒溶液に貧溶媒を添加する方法で調製することができる。貧溶媒の添加温度は、−30〜40℃が好ましく、−25〜30℃が更に好ましく、−20〜0℃が特に好ましい。
貧溶媒を添加する方法は特に制限されず、一括添加でも逐次添加でもよい。逐次添加は貧溶媒を連続的に添加することに行ってもよいし、貧溶媒をいくつかに分割してそれらを順次添加することによって行ってもよい。逐次添加にかける時間は、添加時の温度、濃度や攪拌状態によって異なるが、生産性などの観点から上限は、2時間以内が普通であり、1時間以内で行ってもよく、更に30分以内で行ってもよい。もちろん、貧溶媒に化合物(1)の富溶媒溶液を添加して化合物(1)の富溶媒と貧溶媒を含有する溶液を調製してもよい。
貧溶媒の添加量は、使用する富溶媒と貧溶媒の組み合わせや使用する化合物(1)の富溶媒溶液中の濃度により異なるため、都度最適な量を設定するのが好ましいが、通常化合物(1)の富溶媒溶液に対し、下限は、0.01v/v倍量以上が好ましく、0.02v/v倍量以上がさらに好ましく、0.03v/v倍量以上が特に好ましい。上限は、1v/v倍量未満であり、0.5v/v倍量以下がさらに好ましく、0.3v/v倍量以下が特に好ましい。
貧溶媒を添加した後に、種晶を添加してもよい。種晶の使用量は、化合物(1)に対し0.0001〜0.1w/w倍量の範囲から選ぶことができ、0.0005〜0.05w/w倍量が好ましい。
貧溶媒の添加は、通常撹拌を行いながら実施される。その際の撹拌の強さは、単位体積当たりの撹拌所要動力として、通常0.05kW/m3以上であり、好ましくは0.1kW/m3以上であり、更に好ましくは0.3kW/m3以上である。
上記条件で調整した富溶媒と貧溶媒とを含有する溶液から通常10時間以内、好ましくは5時間以内、より好ましくは2時間以内、更に好ましくは1時間以内に固体の析出が開始する。
貧溶媒を添加した後の、富溶媒と貧溶媒とを含有する溶液は、冷却して固体を析出させてもよい。冷却する温度としては、化合物(1)が溶解した富溶媒溶液に貧溶媒を添加する温度以下であれば特に制限されないが、好ましくは5℃以下であり、更に好ましくは0℃以下である
固体の析出が開始した後、温度を上昇させると、析出した固体のスラリー性状を改善することができるので好ましい。温度上昇幅は、析出した化合物(1)の固体が消失してしまわない範囲であれば特に制限されないが、通常5〜40℃、好ましくは5〜20℃である。温度は上昇させたまま保持するのが好ましい。
固体の析出が開始した後、温度を上昇させると、析出した固体のスラリー性状を改善することができるので好ましい。温度上昇幅は、析出した化合物(1)の固体が消失してしまわない範囲であれば特に制限されないが、通常5〜40℃、好ましくは5〜20℃である。温度は上昇させたまま保持するのが好ましい。
更に回収率の観点から固体の析出が開始した後、貧溶媒を追加して固体の析出を完了させてもよい。
追加する貧溶媒の量は、使用する富溶媒と貧溶媒の組み合わせや使用する化合物(1)の富溶媒溶液中の濃度により異なるため、都度最適な量を設定するのが好ましいが、通常化合物(1)の貧溶媒と富溶媒を含有する溶液に対し0.05〜5.0v/v倍量が好ましく、0.1〜2.0v/v倍量が更に好ましい。追加する貧溶媒は、富溶媒と貧溶媒とを含有する溶液に含まれる貧溶媒と同じものでもよいし、異なるものを用いてもよい。好ましくは、同じ貧溶媒である。
富溶媒と貧溶媒とを含有する溶液から固体の析出が開始した後、上記のように、同一温度に保持したり、温度上昇させたり、貧溶媒を追加するなどの操作を単独で行ってもよいし、適宜組み合わせて行ってもよい。もちろん、通常使用される晶析などの操作を実施してもよい。例えば、冷却操作、濃縮操作、溶剤置換操作、等の一般に用いられる晶析操作を、富溶媒と貧溶媒の種類により単独又は適宜組み合わせて実施する事ができる。
本発明の単離方法で得られた化合物(1)の固体は、一般的な固液分離操作により単離することができる。
以下に実施例、比較例及び参考例を用いて、本発明をより一層明らかにするが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(参考例1)
p−ニトロベンジル (4R,5S,6S)−3−[[(3S,5S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−5−(ジメチルアミノカルボニル)−3−ピロリジニル]チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(1)の富溶媒溶液の調製
p−ニトロベンジル (4R,5S,6S)−3−[[(3S,5S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−5−(ジメチルアミノカルボニル)−3−ピロリジニル]チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(1)の富溶媒溶液の調製
(実施例1)
化合物(1)の単離
参考例1で得られた化合物(1)の水飽和酢酸エチル溶液50mlを−7℃に冷却し、撹拌した。n−ヘキサン4mlを13分で添加し、−7℃で撹拌したところ、1分後に固体の析出が開始した。10分後に10℃に昇温し、更に30分間撹拌した。n−ヘキサン45mlを2.5時間で添加し、同温度で2時間撹拌した。得られたスラリーを濾過、減圧乾燥し、化合物(1)の固体を得た(純分7.5g)。
化合物(1)の単離
参考例1で得られた化合物(1)の水飽和酢酸エチル溶液50mlを−7℃に冷却し、撹拌した。n−ヘキサン4mlを13分で添加し、−7℃で撹拌したところ、1分後に固体の析出が開始した。10分後に10℃に昇温し、更に30分間撹拌した。n−ヘキサン45mlを2.5時間で添加し、同温度で2時間撹拌した。得られたスラリーを濾過、減圧乾燥し、化合物(1)の固体を得た(純分7.5g)。
(比較例1)
参考例1で得られた化合物(1)の水飽和酢酸エチル溶液50mlを−10℃に冷却し、撹拌した。水が氷として析出した。n−ヘキサン50mlを15分で添加したところ、化合物(1)の油状物が析出した。
参考例1で得られた化合物(1)の水飽和酢酸エチル溶液50mlを−10℃に冷却し、撹拌した。水が氷として析出した。n−ヘキサン50mlを15分で添加したところ、化合物(1)の油状物が析出した。
(比較例2)
参考例1で得られた化合物(1)の水飽和酢酸エチル溶液50mlを−10℃に冷却し、18時間撹拌したが固体の析出は開始しなかった。
参考例1で得られた化合物(1)の水飽和酢酸エチル溶液50mlを−10℃に冷却し、18時間撹拌したが固体の析出は開始しなかった。
Claims (10)
- 貧溶媒がハロゲン化されていない炭化水素類である請求項1に記載の単離方法。
- 富溶媒がエステル類である請求項1または2のいずれかに記載の単離方法。
- 貧溶媒の添加量は、化合物(1)が油状物として析出しない量である請求項1〜3のいずれかに記載の単離方法。
- 貧溶媒の添加量が化合物(1)の富溶媒溶液に対し0.01v/v倍量以上かつ1v/v倍量未満である請求項1〜4のいずれかに記載の単離方法。
- 単離を行う温度が−30〜40℃である請求項1〜5のいずれかに記載の単離方法。
- 単離を行う温度が−25〜30℃である請求項6に記載の単離方法。
- 固体の析出が開始した後に温度を上昇させることを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の単離方法。
- 固体の析出が開始した後に、温度を5〜40℃上昇させる請求項8に記載の単離方法。
- 固体の析出が開始した後に貧溶媒を更に追加する請求項1〜9のいずれかに記載の単離方法。
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