RU2490270C2 - Улучшенный способ получения меропенема с применением цинкового порошка - Google Patents

Улучшенный способ получения меропенема с применением цинкового порошка Download PDF

Info

Publication number
RU2490270C2
RU2490270C2 RU2011141429/04A RU2011141429A RU2490270C2 RU 2490270 C2 RU2490270 C2 RU 2490270C2 RU 2011141429/04 A RU2011141429/04 A RU 2011141429/04A RU 2011141429 A RU2011141429 A RU 2011141429A RU 2490270 C2 RU2490270 C2 RU 2490270C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
meropenem
solvent
phosphate
pnb
crystallization
Prior art date
Application number
RU2011141429/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011141429A (ru
Inventor
Йоон Сеок СОНГ
Сунг Воо ПАРК
Йеон Дзунг ЙООН
Хее Киоон ЙООН
Сеонг Чеол МООН
Биунг Гоо ЛИ
Соо Дзин ЧОЙ
Сун Ах ДЗУН
Original Assignee
Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Даевунг Байо Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд., Даевунг Байо Инк. filed Critical Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2011141429A publication Critical patent/RU2011141429A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2490270C2 publication Critical patent/RU2490270C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D477/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения тригидрата меропенема, химическое наименование, [(1R,5S,6S)-2-[((2'S,4'S)-2-(диметиламинокарбозил)пирролидин-4'-илтио)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты тригидрат], формулы (1):
Figure 00000009
включающий реакцию ПНБ-меропенема формулы (2):
Figure 00000010
с цинковым порошком в растворителе, представляющем собой смесь органического растворителя и водного раствора фосфата, для удаления п-нитробензильной группы, последующее удаление фосфата из полученной смеси и проведения кристаллизации полученного тригидрата меропенема из смеси растворителей. Способ позволяет получить целевой продукт с выходом 78%, исключить взрывоопасный водород и дорогой катализатор Pd/C. 18 з.п. ф-лы, 1 схема, 7 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новому способу получения тригидрата меропенема, который был признан самым лучшим антибиотиком класса карбапанемов с отличной эффективностью и безопасностью. Конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения тригидрата меропенема с высокой чистотой и выходом путем проведения реакции удаления защиты в мягких условиях с применением цинкового порошка.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Тригидрат меропенем (меропенем·3Н2О) [Химическое название: (4R,5S,6S)-3-((3S,5S)-5-(диметилкарбамоил)пирролидин-3-илтио)-6-((R)-1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты тригидрат] представляет собой соединение, имеющее структуру следующей формулы (1):
Формула 1
Figure 00000001
Что касается предшествующего уровня техники в отношении синтеза меропенема, в патенте US 4943569 раскрыт способ получения аморфного меропемена путем реакции сочетания MAP с несущим боковую цепь веществом, как представлено на схеме 1 ниже, с получением ПНБ-меропенема, карбоксильная группа которого защищена п-метоксибензильной группой или п-нитробензильной группой, растворения его в подходящем количестве растворителя, представляющего собой смесь тетрагидрофурана и этанола, гидрирования при комнатной температуре в течение 3 часов в буферном растворе морфолинопропансульфоновой кислоты в присутствии 10% палладия на угле с 120% массового соотношения, фильтрования катализатора, упаривания тетрагидрофурана и этанола в вакууме, промывания остаточного раствора этилацетатом, упаривания растворителя в водном растворе в вакууме, выделения с помощью колоночной хроматографии с применением CHP-20P и сублимационной сушкой.
Реакционная схема 1
Figure 00000002
Помимо этого, в патенте US 4888344 представлен способ получения тригидрата меропенема путем растворения ПНБ-меропенема в растворителе, представляющем собой смесь тетрагидрофурана (ТГФ) и воды, добавления туда 10% палладия на угле и взаимодействия его в атмосфере водорода (4,8 атм. (486 кПа)) при комнатной температуре в течение 5 часов, фильтрования катализатора, упаривания тетрагидрофурана в вакууме, промывания остаточного раствора дихлорметаном, упаривания растворителя в водном растворе в вакууме, концентрирования с применением аппарата обратного осмоса и кристаллизации. По сравнению со способом патента US 4943569, учитывая, что в способе по патенту US 4888344 не используется буферный раствор морфолинопропансульфоновой кислоты и катализируемая реакция гидрирования проводится в растворителе, представляющем собой смесь воды и тетрагидрофурана, выгодно, что гидрат может быть получен непосредственно из водного концентрированного раствора без использования методов колоночной хроматографии, сублимационной сушки и извлечения.
Кроме того, в выложенной Корейской патентной публикации под номером 1994-14399 улучшается выход конечного целевого соединения путем введения нового способа синтеза ПНБ-меропенема, в котором может быть сокращено количество технологических операций и производство по сравнению с традиционным способом упрощается. Однако так как в данном способе также применяется процедура удаления защиты ПНБ-меропенема патента US 4943569, дополнительно проводится стадия кристаллизации после получения меропенема в аморфном состоянии с получением более стабильного тригидрата, приводящая к выходу тригидрата меропенема 55,3% (выход реакции удаления защиты: 69,1%; выход при кристаллизации: 80%).
Упомянутые выше способы включают сложные процессы и используют очень дорогое оборудование. В частности, для них требуется в большом количестве дорогого палладия на угле. Кроме того, поскольку следует использовать высоковзрывоопасный водород, их трудно внедрять в промышленность.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задача изобретения
При получении меропенема в известном уровне техники существуют указанные выше проблемы. В частности, полагают, что условия удаления п-нитробензильной группы являются неподходящими для промышленного производства. Соответственно, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для разработки способа, который осуществляется в мягких условиях, является простым для использования в промышленном производстве и усовершенствован в отношении выхода и качества продукта. В результате этих исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что эти задачи могут быть решены путем применения цинкового порошка на стадии удаления защиты и таким образом создали настоящее изобретение.
Техническое решение
Таким образом, в настоящем изобретении обеспечивается способ получения тригидрата меропенема формулы (1)
Figure 00000003
включающий реакцию ПНБ-меропенема формулы (2) [(4R,5S,6S)-4-нитробензил-3-((3S,5S)-5-(диметилкарбамоил)-1-((4-нитробензилокси)карбонил)пирролидин-3-илтио)-6-((R)-1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоксилат]
Figure 00000004
с цинковым порошком в растворителе, представляющем собой смесь органического растворителя и водного раствора фосфата, для удаления п-нитробензильной группы, удаление фосфата из полученной смеси и кристаллизацию тригидрата меропенема из растворителя, представляющего собой смесь для кристаллизации.
Эффект изобретения
Для преодоления проблемы предшествующего уровня техники - удаления п-нитробензильной группы посредством реакции с водородом при высоком давлении - в настоящем изобретении обеспечивается способ, который является промышленно безопасным, поскольку применяется удаление п-нитробензильной группы, которая является защитной группой карбоксильной группы в имино-(амино-)соединениях карбапенемового типа, в мягких условиях с применением цинкового порошка. Кроме того, в настоящем изобретении достигается эффект снижения стоимости за счет использования дешевых ионообменных смол и эффект улучшения качества путем эффективного удаления фосфатных примесей после реакции. Кроме того, в настоящем изобретении достигаются дополнительные эффекты легкости и повышения производительности путем проведения in situ реакции сочетания для синтеза ПНБ-меропенема и реакции удаления защиты для удаления п-нитробензильной группы.
Подробное описание изобретения
Способ получения тригидрата меропенема из ПНБ-меропенема формулы (2) представляет собой способ удаления п-нитробензильной группы, которая является защитной группой. Реакцию проводят в растворителе, представляющем собой смесь органического растворителя, способного растворять ПНБ-меропенем, и водного раствора фосфата при 20-50°С, в течение 0,5-5 часов, предпочтительно 1-1,5 часов.
Органический растворитель, способный растворять ПНБ-меропенем, выбирают из тетрагидрофурана, ацетонитрила, этилацетата, метиленхлорида, хлороформа и тому подобного. К раствору ПНБ-меропенема в органическом растворителе добавляют 0,5-1,6М водный раствор фосфата, предпочтительно 1,5М, доводят температуру до приблизительно 25°С и туда медленно добавляют цинковый порошок. Объемное соотношение органического растворителя и водного раствора фосфата в смеси составляет 5:5-15:30, предпочтительно 10:20, в расчете на массу ПНБ-меропенема. Фосфат может быть выбран из KH2PO4, K2HPO4, H3PO4, NaH2PO4 и Na2HPO4 и предпочтительным для использования является KH2PO4. Предпочтительно, чтобы его концентрация была близкой к насыщенной после добавления раствора ПНБ-меропенема. Если концентрация фосфата является низкой, реакция заканчивается на промежуточном соединении, в котором только нитрогруппа защитной группы восстановлена до амина, и таким образом целевое соединение не может быть получено с максимальным выходом. В случае если используется фосфатный буферный раствор, по сравнению с применением только фосфата, образуется большое количество примесей в результате значительного разложения целевого соединения, приводя к снижению его выхода и содержания. Цинковый порошок добавляется в количестве, превышающем в 4-8 раз по массе ПНБ-меропенем. При добавлении цинкового порошка порциями может быть минимизировано явление сильного выделения тепла, для того чтобы избежать разложения целевого соединения в результате значительного выделения тепла. Если температура реакции удаления защитной группы ниже 20°С, реакция протекает в основном только до промежуточного восстановленного амина, приводя к неполному протеканию реакции. Если температура составляет более 50°С, скорость реакции и полнота ее протекания повышаются, но целевое соединение разлагается в большей степени, приводя к снижению его выхода и чистоты.
Если реакция завершена, проводят фильтрование для удаления цинкового порошка. При фильтровании оставшийся на фильтре цинковый порошок промывают жидкостью, представляющей собой смесь воды и полярного органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, спирт и так далее, для полного отделения целевого соединения, адсорбированного на цинковом порошке в большом количестве. Фильтрат затем разделяются на фазы, водный слой отделяют и промывают несколько раз неполярным органическим растворителем, например, дихлорметаном, хлороформом, тетрахлорметаном и тому подобным, чтобы отделить органический растворитель, используемый в качестве растворителя для реакции, или промывочную жидкость. Если оставшийся органический растворитель удалять путем концентрирования, целевое соединение постепенно разлагается в слабокислых условиях реакции, что приводит к потере на выходе и содержании. В частности, если гидрофильный органический растворитель остается в водном слое на протяжении процесса экстракции или концентрирования, это предотвращает адсорбцию целевого соединения на адсорбционной смоле и вызывает немедленное элюирование целевого соединения, что приводит к потере выхода. Соответственно, его удаление является предпочтительным.
Из результирующей смеси, полученной как указано выше, удаляют фосфат.
Первое удаление фосфата может быть осуществлено посредством кристаллизации. То есть большое количество фосфата сначала удаляют в кристаллической форме путем добавления растворителя, который растворяет меропенем, но не фосфат, например, смешиваемого с водой растворителя, такого как метанол, этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил и тому подобное, предпочтительно метанол.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, после стадии экстракции содержащий целевое соединение водный слой охлаждают и сначала добавляют предварительно охлажденный метанол для удаления фосфата. Общее количество добавляемого метанола превышает в 10-80 по объему ПНБ-меропенем. В тоже время, если температура при добавлении охлажденного метанола слишком высока, образуется большое количество примесей и, таким образом, добавление предпочтительно осуществлять при 20°С или менее. После добавления позволяют кристаллам фосфата вырасти и отфильтровывают их, чтобы удалить.
Предпочтительно, продукт после первичного удаления фосфата путем кристаллизации и фильтрования как описано выше может быть пропущен через катионную смолу для дополнительного отделения фосфата.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, после завершения первичного удаления фосфата путем кристаллизации и фильтрования водный слой, содержащий целевое соединение, охлаждают и затем пропускают через предварительно промытую и охлажденную катионную смолу, такую как BCMB50, BC108, NM60G, Lewit up 1213, Lewit up 1243, IRC86RF, S8227 и тому подобное, предпочтительно BCMB50, для дополнительного удаления фосфата. То есть водный слой, содержащий целевое соединение, пропускают через катионную смолу, в результате чего дополнительно удаляют фосфат и целевое соединение очищают. Пропуская целевое соединение через смолу, значение рН повышают и элюированное целевое соединение полностью доводят до рН 5,0-7,0 и необязательно добавляют буферный раствор 1N-метилморфолина/уксусной кислоты (рН 6,5-7,0) и концентрируют до объема в 3-20 раз превышающего массу ПНБ-меропенема. Буферный раствор 1N-метилморфолина/уксусной кислоты подавляет разложение целевого соединения в течение процесса концентрирования, таким образом, повышая конечный выход дополнительно на 5% или выше. Во время процесса концентрирования элюата концентрирование следует проводить при пониженной температуре для минимизации разложения под действием тепла, и для этого концентрирование осуществляют с помощью аппарата обратного осмоса при пониженной температуре за короткий промежуток времени.
Альтернативно, первичное удаление фосфата может быть проведено путем адсорбции его на адсорбционной смоле.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения, после завершения экстракции водный слой, содержащий целевое соединение, охлаждают и затем удаляют фосфат с помощью предварительно охлажденной адсорбционной смолы, такой как SP-207, Amberlite®, XAD4, XAD7, Diaion HP-20, HP-40 и тому подобной, предпочтительно SP-207. То есть, для удаления используемого для реакции фосфата и сильнополярных примесей водный слой, содержащий целевое соединение, адсорбируется на смолу и туда добавляется вода в количестве в 50-100 раз превышающем водный слой. После удаления фосфата целевое соединение извлекают, элюируя с помощью полярного растворителя, такого как метанол, этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил и тому подобное, предпочтительно метанола или этанола, смешанного с водой при концентрации 20-80%.
При пропускании водного раствора, содержащего полярный органический растворитель, через адсорбционную смолу изменяется полярность и выделяется значительное количество тепла, в результате чего целевое соединение может разлагаться. Соответственно, используемый для элюирования раствор следует охлаждать так сильно, как это возможно, чтобы уменьшить разложение целевого соединения. Фракции элюата, содержащие целевое соединение, собирают и необязательно добавляют буферный раствор 1N-метилморфолина/уксусной кислоты (рН 6,5-7,0), и затем концентрируют до объема, 3-20-кратно превышающего массу ПНБ-меропенема. Буферный раствор 1N-метилморфолина/уксусной кислоты подавляет разложение целевого соединения в течение процесса концентрирования, таким образом, повышая конечный выход дополнительно на 5% или выше. Во время процесса концентрирования элюата концентрирование следует проводить при пониженной температуре для минимизации разложения под действием тепла, и для этого концентрирование осуществляют с помощью аппарата обратного осмоса при пониженной температуре за короткий промежуток времени.
Так как сконцентрированная жидкость элюата с катионной смолы или адсорбционной смолы, как объясняется выше, уже содержит растворяющий меропенем растворитель, туда добавляют не растворяющий меропенем растворитель, такой как ацетон, изопропиловый спирт и тетрагидрофуран, предпочтительно ацетон, в объеме в 10-110 раз превышающем массу ПНБ-меропенема и через 1 час при комнатной температуре образуются кристаллы. Кристаллам дают вырасти при охлаждении до 0-5°С и перемешивании в течение 2 часов, отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме при 25°С. В примерах осуществления настоящего изобретения, в результате анализа с помощью ЯМР-спектра подтверждают, что целевое соединение, синтезированное в соответствие с настоящим способом, является веществом эквивалентным стандартному веществу меропенему фармакопеи США.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения, полученная после первого удаления фосфата жидкость может быть сконцентрирована до объема, 3-20-кратно превышающего массу ПНБ-меропенема без пропускания ее через смолу. На данном этапе предпочтительно может использоваться буферный раствор 1N-метилморфолина/уксусной кислоты, как изложено выше. В указанной стадии концентрирования следует проводить концентрирование при пониженной температуре для минимизации разложения под действием тепла, и для этого концентрирование осуществляют с помощью аппарата обратного осмоса при пониженной температуре за короткий промежуток времени. Более того, поскольку данная сконцентрированная жидкость также уже содержит растворяющий меропенем растворитель, туда добавляют не растворяющий меропенем растворитель, такой как ацетон, изопропиловый спирт и тетрагидрофуран, предпочтительно ацетон, в объеме в 10-110 раз превышающем массу ПНБ-меропенема, и через 1 час при комнатной температуре образуются кристаллы. Первые кристаллы меропенема, содержащие небольшое количество фосфата, выращивают при охлаждении до 0-5°С и перемешивании в течение 2 часов, отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме при 25°С. Затем первые кристаллы меропенема, содержащие фосфат, суспендируют в предварительно охлажденном растворителе с низкой способностью растворять меропенем, таком как вода, для дополнительного отделения оставшегося фосфата. Для эффективного удаления оставшегося фосфата, и в тоже время минимизируя потери в выходе меропенема, кристаллы промывают охлажденным раствором, представляющим собой смесь изопропанол:вода с объемным соотношением 1:2-3:1, и полученные вторые кристаллы меропенема сушат в вакууме при 25°С.
Так дополнительное удаление фосфата посредством второй кристаллизации меропенема может применяться для кристаллов меропенема, полученных из сконцентрированной жидкости элюата с катионной смолы или адсорбционной смолы, как объясняется выше.
ПНБ-меропенем формулы (2), используемый в настоящем изобретении, может быть получен путем реакции сочетания MAP следующей формулы (3) [(4R,5S,6S)-4-нитробензил-3-(дифеноксифосфорилокси)-6-((R)-1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоксилат] с несущим боковую цепь соединением следующей формулы (4) [(2S,4S)-4-нитробензил-2-(диметилкарбамоил)-4-(меркаптопирролидин-1-карбоксилат].
Figure 00000005
При проведении стадии удаления защитных групп для удаления п-нитробензильной группы, которая защищает карбоксильную группу, вслед за стадией сочетания с получением ПНБ-меропенема формулы (2), стадия удаления защитных групп может проводиться после кристаллизации ПНБ-меропенема после стадии сочетания или, без кристаллизации, она может проводиться in situ в растворителе для экстракции без выделения и очистки. Так, процесс in situ возможен, поскольку после реакции сочетания меропенем растворен в водном слое, а побочные продукты растворены в органическом слое, и, таким образом, первичная очистка возможна только путем экстракции. Если стадия удаления защитных групп протекает in situ, время, затрачиваемое на получение, сокращается и выход увеличивается и, таким образом, производительность может быть значительно повышена.
Более конкретно, реакция сочетания MAP формулы (3) и несущего боковую цепь соединения формулы (4) может проводиться с использованием высокополярного органического растворителя, такого как диметилацетамид, диметилфорамид и тому подобного, в качестве растворителя для реакции в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин. Реакцию проводят в течение 1-5 часов при -20°С - комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор экстрагируют органическим растворителем, промывают 0,1-6н. раствором HCl, насыщенным раствором соли и обрабатывают безводным сульфатом магния и активированным углем. После фильтрования, минуя стадию концентрирования растворителя, сразу проводится кристаллизация в этилацетате для получения ПНБ-меропенема. Альтернативно, как описано выше, минуя проведение стадии кристаллизации может использоваться экстракция из жидкого состояния in situ в последующей реакции удаления защитных групп.
Вкратце, способ по настоящему изобретению имеет много преимуществ, указанных далее:
Во-первых, он является экономичным, поскольку в реакции удаления защитных групп используется дешевый цинковый порошок, и он легко применим в промышленности без риска взрыва, поскольку реакция проводится в мягких условиях при температуре и давлении окружающей среды.
Во-вторых, традиционные способы требуют использования очень дорогого оборудования для реакции удаления защитных групп с применением водорода. Однако в способе по настоящему изобретению могут применяться обычные реакционные установки. Кроме того, может быть достигнут эффект снижения стоимости, так как может применяться дешевая катионная смола и может беспрепятственно осуществляться масштабирование реакции.
В-третьих, потеря выхода может быть минимизирована путем проведения реакции удаления защитных групп in situ после получения ПНБ-меропенема, минуя выделению и очистку.
В-четвертых, поскольку удаление фосфата является эффективным, увеличивается содержание и улучшается качество соответственно уменьшению примесей.
В следующих далее примерах настоящее изобретение объясняется более подробно. Однако данные примеры предназначены только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1
1-1) Получение ПНБ-меропенема
Растворяли 20 г MAP в 80 мл диметилацетамида и добавляли туда 12,5 г несущего боковую цепь соединения. После охлаждения до 0-5°С по каплям добавляли 6,5 мл диизопропилэтиламина. После перемешивания при 0-5°С в течение 5 часов добавляли 120 мл этилацетата и 200 мл воды и реакционную смесь перемешивали и затем фазы разделяли. К этилацетатному слою добавляли 80 мл 0,5н. HCl для удаления оставшегося основания и полученную смесь промывали 200 мл насыщенного водного раствора соли. Для удаления остатков воды и обесцвечивания использовали безводный сульфат магния и активированный уголь. Этилацетатный раствор, который представляет собой фильтрат, перемешивали для получения кристаллов. После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 часов, охлаждения до 0-5°С и перемешивания в течение 2 часов и фильтрования получали 18,78 г ПНБ-меропенема.
1-2) Получение тригидрата меропенема
Растворяли 20 г ПНБ-меропенема в 200 мл тетрагидрофурана. Добавляли туда 60 г одноосновного фосфата калия (KH2PO4), растворенного в 400 мл воды и нагревали до 27°С. Медленно порциями добавляли 80 г цинкового порошка и перемешивали между 25 и 35°С в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции добавляли 220 мл метиленхлорида и перемешивали в течение 10 минут и затем фильтровали для удаления цинкового порошка. Водный слой отделяли и промывали два раза 100 мл метиленхлорида, в результате чего полностью удаляли присутствующий в водном слое тетрагидрофуран. Водный слой охлаждали и пропускали через колонку, заполненную адсорбционной смолой SP-207 для адсорбции. Колонку со смолой промывали 2 л воды для удаления соли фосфата калия, используемой в реакции, и примесей и элюировали 2 л 60% метанола для полного извлечения меропенема. Фракции, содержащие меропенем, собирали и добавляли туда буферный раствор N-метилморфолина/уксусной кислоты (рН 6,5), и проводили концентрирование до объема в 10 раз превышающего массу ПНБ-меропенема. Для образования кристаллов добавляли 1100 мл ацетона и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После фильтрования и высушивания получали 9,78 г тригидрата меропенема.
ЯМР 1H (CDCl3, 400 МГц) д 5,5 (1H), 5,20 (2H), 4,75 (1H), 4,26 (2H), 3,4-3,8 (4H), 3,3 (2H), 3,0 (6H), 2,62 (1H), 1,2-1,3 (8H).
Пример 2
Получение тригидрата меропенема
Растворяли 20 г ПНБ-меропенема, полученного в соответствии с примером 1-1), в 200 мл этилацетата. Добавляли туда 60 г одноосновного фосфата калия (KH2PO4), растворенного в 400 мл воды и нагревали до 30°С. Добавляли 80 г цинкового порошка к раствору этилацетата/одноосновного фосфата калия и перемешивали между 25 и 35°С в течение 1 часа. После завершения реакции отфильтровывали цинковый порошок, и фильтрат промывали 60 мл раствора, представляющего собой смесь тетрагидрофуран/вода. Водный слой отделяли, промывали 200 мл метиленхлорида и пропускали через колонку, заполненную адсорбционной смолой SP-207 для адсорбции. Колонку со смолой промывали 2 л воды для удаления одноосновного фосфата калия, используемой в реакции, и примесей и элюировали 2 л 60% метанола для полного извлечения меропенема. Фракции, содержащие меропенем, собирали и добавляли туда буферный раствор N-метилморфолина/уксусной кислоты (рН 6,5), и проводили концентрирование до объема в 10 раз превышающего массу ПНБ-меропенема. Для образования кристаллов добавляли 1100 мл ацетона и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После фильтрования и высушивания получали 9,66 г тригидрата меропенема.
Пример 3
Получение тригидрата меропенема
Растворяли 20 г ПНБ-меропенема, полученного в соответствии с примером 1-1), в 200 мл метиленхлорида. Добавляли туда 60 г одноосновного фосфата калия (KH2PO4), растворенного в 400 мл воды, и нагревали до 30°С. Добавляли 80 г цинкового порошка к раствору метиленхлорида/одноосновного фосфата калия и перемешивали между 25 и 35°С в течение 1 часа. После завершения реакции отфильтровывали цинковый порошок, и фильтрат промывали 60 мл раствора, представляющего собой смесь тетрагидрофуран/вода. Водный слой отделяли, промывали 200 мл метиленхлорида и пропускали через колонку, заполненную адсорбционной смолой SP-207 для адсорбции. Колонку со смолой промывали 2 л воды для удаления одноосновного фосфата калия, используемого в реакции, и примесей и элюировали 2 л 60% метанола для полного извлечения меропенема. Фракции, содержащие меропенем, собирали и добавляли туда буферный раствор N-метилморфолина/уксусной кислоты (рН 6,5), и проводили концентрирование до объема в 10 раз превышающего массу ПНБ-меропенема. Для образования кристаллов добавляли 1100 мл ацетона и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После фильтрования и высушивания получали 9,84 г тригидрата меропенема.
Пример 4
Получение тригидрата меропенема (способ in situ)
Растворяли 20 г MAP в 80 мл диметилацетамида и добавляли туда 12,5 г несущего боковую цепь соединения. После охлаждения до 0-5°С по каплям добавляли 6,5 мл диизопропилэтиламина. После перемешивания в течение 5 часов добавляли 120 мл этилацетата и 200 мл воды и реакционную смесь перемешивали и затем фазы разделяли. К этилацетатному слою добавляли 80 мл 0,5н. HCl для удаления оставшегося основания и полученную смесь промывали 200 мл насыщенного водного раствора соли. Для удаления остатков воды и обесцвечивания использовали безводный сульфат магния и активированный уголь. Минуя стадию концентрирования растворителя после фильтрования, следующую стадию проводили непосредственно в этилалцетатном растворе. К этилацетатному раствору добавляли 60г одноосновного фосфата калия (KH2PO4), растворенного в 400 мл воды, и нагревали до 30°С или выше. Добавляли туда 80 г цинкового порошка и перемешивали между 25 и 35°С в течение 1 часа. После завершения реакции отфильтровывали цинковый порошок, и фильтрат промывали раствором, представляющим собой смесь тетрагидрофуран/вода. Водный слой отделяли, промывали 4 раза 100 мл метиленхлорида и пропускали через колонку, заполненную адсорбционной смолой SP-207 для адсорбции. Колонку со смолой промывали 2 л воды для удаления одноосновного фосфата калия, используемого в реакции, и примесей и элюировали 2 л 60% метанола для полного извлечения меропенема. Фракции, содержащие меропенем, собирали и добавляли туда буферный раствор N-метилморфолина/уксусной кислоты (рН 6,5), и проводили концентрирование до объема в 10 раз превышающего массу ПНБ-меропенема. Для образования кристаллов добавляли 1100 мл ацетона и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После фильтрования и высушивания получали 10,30 г тригидрата меропенема.
Пример 5
Получение тригидрата меропенема
Растворяли 20 г ПНБ-меропенема, полученного в соответствии с примером 1-1), в 200 мл тетрагидрофурана. Добавляли туда 400 мл 1,6М раствора одноосновного фосфата натрия (NaH2PO4) и нагревали до 27°С. Добавляли медленно 80 г цинкового порошка и перемешивали между 25 и 35°С в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли 220 мл метиленхлорида и перемешивали в течение 10 минут, а затем фильтровали для удаления цинкового порошка. Водный слой отделяли, промывали 2 раза по 100 мл метиленхлорида, при этом полностью удаляли присутствующий в водном слое тетрагидрофуран. Водный слой охлаждали и пропускали через колонку, заполненную адсорбционной смолой SP-207, для адсорбции. Колонку со смолой промывали 2 л воды для удаления одноосновного фосфата натрия, используемого в реакции, и примесей и элюировали 2 л 60% метанола для полного извлечения меропенема. Фракции, содержащие меропенем, собирали и добавляли туда буферный раствор N-метилморфолина/уксусной кислоты (рН 6,5), и проводили концентрирование до объема в 10 раз превышающего массу ПНБ-меропенема. Для образования кристаллов добавляли 1100 мл ацетона и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После фильтрования и высушивания получали 8,53 г тригидрата меропенема.
Пример 6
Получение тригидрата меропенема
Растворяли 20 г ПНБ-меропенема в 200 мл тетрагидрофурана. Добавляли туда 60 г одноосновного фосфата калия (KH2PO4), растворенного в 400 мл воды, и нагревали до 27°С. Медленно порциями добавляли 80 г цинкового порошка и перемешивали между 25 и 35°С в течение 1 часа. После завершения реакции цинковый порошок удаляли фильтрованием. Добавляли 220 мл метиленхлорида и перемешивали, и затем фазы разделяли. Водный слой отделяли и промывали 2 раза 100 мл метиленхлорида, в результате чего полностью удаляли присутствующий в водном слое тетрагидрофуран. Водный слой охлаждали и добавляли по каплям 800 мл охлажденного метанола для осаждения кристаллов фосфата калия. После кристаллы отфильтровывали, фильтрат пропускали через колонку, заполненную промытой катионной смолой BCMB50, для удаления оставшегося фосфата. Добавляли туда буферный раствор N-метилморфолина/уксусной кислоты (рН 6,5), и проводили концентрирование до объема в 10 раз превышающего массу ПНБ-меропенема. Для образования кристаллов добавляли 1100 мл ацетона и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После фильтрования и высушивания получали 10,15 г тригидрата меропенема.
В результате анализа с помощью ЯМР-спектра было подтверждено, что целевое соединение, синтезированное в соответствие с настоящим примером, является веществом эквивалентным стандартному веществу меропенему фармакопеи США.
Пример 7
Получение тригидрата меропенема
Растворяли 20 г ПНБ-меропенема в 200 мл тетрагидрофурана. Добавляли туда 60 г одноосновного фосфата калия (KH2PO4), растворенного в 400 мл воды, и нагревали до 27°С. Медленно порциями добавляли 80 г цинкового порошка и перемешивали между 25 и 35°С в течение 1 часа. После завершения реакции цинковый порошок удаляли фильтрованием. Добавляли 220 мл метиленхлорида, перемешивали и фазы разделяли. Водный слой отделяли и промывали 2 раза с помощью 100 мл метиленхлорида, в результате чего полностью удаляли присутствующий в водном слое тетрагидрофуран. После охлаждения водного слоя добавляли по каплям 800 мл охлажденного метанола для осаждения кристаллов фосфата калия. После отделения кристаллов фильтрованием фильтрат концентрировали до объема в 10 раз превышающего массу ПНБ-меропенема. Для образования кристаллов добавляли 1100 мл ацетона и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После фильтрования получали 12,2 г кристаллов, содержащих тригидрат меропенем и фосфат. 12,2 г данных кристаллов добавляли в 48 мл воды и перемешивали в течение 30 минут. После фильтрования и высушивания получали 9,9 г тригидрата меропенема.
В результате анализа с помощью ЯМР-спектра было подтверждено, что целевое соединение, синтезированное в соответствие с настоящим Примером, является веществом эквивалентным стандартному веществу меропенему фармакопеи США.

Claims (19)

1. Способ получения тригидрата меропенема формулы (1),
Figure 00000006

включающий реакции ПНБ-меропенема формулы (2)
Figure 00000007

с цинковым порошком в растворителе, представляющем собой смесь органического растворителя и водного раствора фосфата, для удаления п-нитробензильной группы,
удаление фосфата из полученной смеси и
кристаллизацию тригидрата меропенема из смеси растворителей, для кристаллизации.
2. Способ по п.1, где цинковый порошок добавляют в количестве, превышающем в 4-8 раз по массе ПНБ-меропенем.
3. Способ по п.1, где фосфат представляет собой одно или несколько соединений, выбранных из KH2PO4, K2HPO4, H3PO4, NaH2PO4 и Na2HPO4.
4. Способ по п.1, где органический растворитель выбирают из тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, этилацетата, метиленхлорида и хлороформа.
5. Способ по п.1, где реакцию проводят при температуре 20-50°C в течение 0,5-5 ч.
6. Способ по п.1, где, после удаления п-нитробензильной группы, полученную смесь очищают с помощью колонки со смолой и концентрируют, а затем кристаллизуют из растворителя, представляющего собой смесь для кристаллизации, содержащую растворяющий меропенем растворитель и растворитель, не растворяющий меропенем.
7. Способ по п.6, где не растворяющий меропенем растворитель выбирают из ацетона, изопропилового спирта и тетрагидрофурана, а в качестве растворяющего меропенем растворителя для кристаллизации используют воду.
8. Способ по п.6, где для очистки применяют колонку с адсорбционной смолой.
9. Способ по п.8, где при очистке с помощью смолы для элюирования меропенема используют растворитель, представляющий собой смесь воды и полярного растворителя, выбранного из метанола, этанола, изопропилового спирта, ацетона, ацетонитрила и тетрагидрофурана.
10. Способ по п.6, где элюат с колонки концентрируют до объема, превышающего массу ПНБ-меропенема в 3-20 раз, и для кристаллизации добавляют туда не растворяющий меропенем растворитель в объеме, в 10-110 раз превышающем массу ПНБ-меропенема.
11. Способ по п.1, где ПНБ-меропенем формулы (2) получают путем реакции сочетания MAP формулы (3) с несущим боковую цепь соединением формулы (4):
Figure 00000008
12. Способ по п.11, где продукт реакции сочетания в виде экстракта используют in situ в реакции удаления защитных групп без кристаллизации.
13. Способ по п.1, где удаление фосфата проводят путем кристаллизации в растворителе, который растворяет меропенем, но не фосфат.
14. Способ по п.13, где растворитель, который растворяет меропенем, но не фосфат, представляет собой метанол, этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил или их комбинацию.
15. Способ по п.13, где продукт, полученный путем фильтрования закристаллизованного фосфата, пропускают через катионную смолу для дополнительного удаления фосфата.
16. Способ по п.13, где тригидрата меропенема сначала кристаллизуют из продукта, который получен путем фильтрования закристаллизованного фосфата и содержит фосфат.
17. Способ по п.16, где первую кристаллизацию тригидрата меропенема проводят, используя растворитель, не растворяющий меропенем, выбранный из ацетона, изопропилового спирта и тетрагидрофурана, и воду в качестве растворяющего меропенем растворителя.
18. Способ по п.16, где кристаллы меропенема после первой кристаллизации суспендируют в растворителе, плохо растворяющем меропенем, для дополнительного удаления фосфата.
19. Способ по п.18, где растворитель, плохо растворяющий меропенем, представляет собой воду.
RU2011141429/04A 2009-03-13 2010-03-11 Улучшенный способ получения меропенема с применением цинкового порошка RU2490270C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20090021622 2009-03-13
KR10-2009-0021622 2009-03-13
PCT/KR2010/001516 WO2010104336A2 (ko) 2009-03-13 2010-03-11 아연 분말을 이용한 메로페넴의 개선된 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011141429A RU2011141429A (ru) 2013-04-20
RU2490270C2 true RU2490270C2 (ru) 2013-08-20

Family

ID=42728952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011141429/04A RU2490270C2 (ru) 2009-03-13 2010-03-11 Улучшенный способ получения меропенема с применением цинкового порошка

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9233963B2 (ru)
EP (1) EP2407468B1 (ru)
JP (1) JP5656881B2 (ru)
KR (1) KR101491871B1 (ru)
CN (1) CN102348710B (ru)
BR (1) BRPI1009816A2 (ru)
ES (1) ES2477290T3 (ru)
MX (1) MX2011009532A (ru)
RU (1) RU2490270C2 (ru)
WO (1) WO2010104336A2 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8729260B2 (en) * 2010-05-19 2014-05-20 Savior Lifetec Corporation Process for the preparation of carbapenem using cabapenem intermediates and recovery of cabapenem
CN102532140B (zh) * 2010-12-21 2015-03-11 北大方正集团有限公司 一种美罗培南三水合物的制备方法
JP2016501259A (ja) * 2012-12-04 2016-01-18 デーウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 結晶性ドリペネム一水和物およびその製造方法
WO2014104488A1 (ko) * 2012-12-27 2014-07-03 제이더블유중외제약 주식회사 카바페넴계 항생제의 제조 방법
KR101331762B1 (ko) * 2012-12-28 2013-11-20 주식회사 대웅제약 메로페넴의 삼수화물의 제조방법
KR102144777B1 (ko) 2013-06-19 2020-08-18 제이더블유중외제약 주식회사 결정형 메로페넴 삼수화물의 제조방법
CN106699760B (zh) * 2016-12-30 2019-01-18 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 美罗培南三水合物的合成方法
CN108191869A (zh) * 2018-01-22 2018-06-22 重庆天地药业有限责任公司 美罗培南的纯化方法
CN111992205B (zh) * 2020-09-07 2023-06-16 西安凯立新材料股份有限公司 一种一锅法制备美罗培南用催化剂的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1577699A3 (ru) * 1985-04-29 1990-07-07 Бристоль-Мейерз Компани (Фирма) Способ получени производных карбапенема
RU2289582C2 (ru) * 2001-05-21 2006-12-20 Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Соединение карбапенема

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1283906C (en) 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
IE60588B1 (en) 1986-07-30 1994-07-27 Sumitomo Pharma Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use
JP2654076B2 (ja) * 1987-12-24 1997-09-17 日本レダリー株式会社 保護基の脱離方法
KR0136570B1 (ko) 1992-12-07 1998-04-25 채영복 메로페넴 화합물의 제조방법
JPH07258258A (ja) * 1994-03-15 1995-10-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd カルバペネム誘導体
KR100345468B1 (ko) * 2000-07-10 2002-07-26 한국과학기술연구원 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
KR100599876B1 (ko) * 2004-08-31 2006-07-13 한국화학연구원 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
WO2006035300A2 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of meropenem
KR100781821B1 (ko) * 2006-02-16 2007-12-03 문순구 카르바페넴계 화합물의 제조방법
WO2007111328A1 (ja) * 2006-03-28 2007-10-04 Kaneka Corporation カルバペネム化合物の改良された製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1577699A3 (ru) * 1985-04-29 1990-07-07 Бристоль-Мейерз Компани (Фирма) Способ получени производных карбапенема
RU2289582C2 (ru) * 2001-05-21 2006-12-20 Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Соединение карбапенема

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. of Org. Chem., v.57, №15, 1992, p.4243-4249. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2477290T3 (es) 2014-07-16
US9233963B2 (en) 2016-01-12
CN102348710B (zh) 2014-12-17
JP5656881B2 (ja) 2015-01-21
EP2407468A4 (en) 2012-09-05
JP2012520293A (ja) 2012-09-06
BRPI1009816A2 (pt) 2015-08-25
WO2010104336A2 (ko) 2010-09-16
WO2010104336A3 (ko) 2010-12-23
MX2011009532A (es) 2011-10-24
CN102348710A (zh) 2012-02-08
EP2407468A2 (en) 2012-01-18
KR101491871B1 (ko) 2015-02-12
KR20100103427A (ko) 2010-09-27
EP2407468B1 (en) 2014-04-16
RU2011141429A (ru) 2013-04-20
US20120065392A1 (en) 2012-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2490270C2 (ru) Улучшенный способ получения меропенема с применением цинкового порошка
CN1139596C (zh) 头孢地尼的胺盐晶体
CA2740508C (en) Improved process for the preparation of carbapenem using carbapenem intermediates and recovery of carbapenem
SK99494A3 (en) Process for the preparation of clavulanic acid
KR20090007375A (ko) 카르바페넴 화합물의 개량된 제조 방법
JP4098626B2 (ja) カルバペネムを合成するための改善された方法
US6642377B1 (en) Process for the preparation of basic antibiotic-inorganic acid addition salts and intermediate oxalates
WO2012038979A2 (en) A process for preparation of ertapenem
US8293924B2 (en) Process for the preparation of carbapenem antibiotic
CZ221193A3 (en) Purification process of crude clavulanic acid
CN102443017A (zh) 一种盐酸头孢唑兰的制备方法
CN101921274B (zh) 一种制备亚胺培南的方法
EP2834242A2 (en) An improved process for the preparation of carbapenem antibiotic
KR101573049B1 (ko) 결정형 도리페넴 일수화물 및 이의 제조 방법
CN101921275B (zh) 一种制备亚胺培南的方法
CA2531578C (en) A new process for preparation of imipenem
CN112142740A (zh) 亚胺培南的制备方法
DE602004011917T2 (de) Verfahren zur herstellung von 4,10 beta-diacetoxy-2 alpha- benzoyloxy-5 beta, 20-epoxy-1,13 alpha-dihydroxy-9-oxo-19- norcyclopropaäg ütax-11-en
WO2014097221A1 (en) Process for the purification of biapenem
WO2012081033A2 (en) A process for preparation of imipenem

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20210312