KR0136570B1

KR0136570B1 - 메로페넴 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR0136570B1
Application number: KR1019920023456A
Authority: KR
Inventors: 김완주; 김경수; 정희정; 황태섭; 이미정
Original assignee: 채영복; 재단법인한국화학연구소
Priority date: 1992-12-07
Filing date: 1992-12-07
Publication date: 1998-04-25
Also published as: KR940014399A

Abstract

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 메로페넴 화합물, (1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보질)피롤리딘-4'-일티오]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 항미생물제로서 탁월한 효능을 함유하는 카프바페넴 유도체인 상기 구조식(Ⅰ)의 메로페넴 화합물의 제조공정을 종래의 방법보다 단축시키고 실시가 용이하도록 하였으며 최종화합물의 수득률을 크게 개선한 것이다.

Description

메로페넴 화합물의 제조방법

본 발명은 메로페넴 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항미생물제로서 우수한 효능을 함유하는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 결정형 메로페넴 즉 (1R, 5S, 6S)2[(2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르카르보질)피볼리딘-4'-일티오]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산의 약학적으로 허용되는 수화물상태의 결정형 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 메로페넴(Meropenem)이라는 일반명으로 명명된 화합물로서 그람양성 및 그람음성 세균에 광범위한 항미생물 활성을 나타내는 항미생물제이며 특히, 그람음성 세균조절 및 메타락타마아제 생산 세균에 대해서도 뛰어난 항미생물 효능을 나타낸다. 또한, 신장에 존재하는 데히드로펩티다제Ⅰ에도 무척 안정한 것으로 알려져 있다(Antimicrobial Agents and Chemotheraphym 33, 215222 (1989)).

상기 구조식(Ⅰ)의 화합물과 그의 결정형 화합물을 제조하는 종래방법은 유럽특허출원 제 126587호, 제188816호, 제 256377호 및 미국 특허 제 4,943,569호 등에 기재되어 있으며, 대한민국특허공개 제 881658호와 유럽특허출원 제 126587호, 일본 특허공개소 2279629호에는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 항균제로서의 용도가 기재되어 있다.

상기 화합물Ⅰ을 제조하는 종래의 방법들(대한민국 특허공개 제881658호; 유럽 특허출원 제256377호)은 다음과 같은 두가지 방법으로 요약된다.

먼저, 다음 구조식 A로 표시되는 β메틸산 아제티디논 유도체를 불활성용매내에서 알칼리금속류 염기 및 알칼리화제 또는 아실화제로 처리하여 구조식 B로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물 B를 히드록시기용 활성 에스테르화제, 즉 디페닐클로로포스페이트로 활성화하여 활성된 형태의 화합물 C를 얻은 후, 이를 염기 존재하에서 메르캅탄 화합물 D와 반응시켜 다음 구조식 E로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.

상기 식에서, R₁은 히드록시기 보호기를 R₂는 카르복시기 보호기를 R₃는 아미노기의 보호기를 나타내며, COPY는 무수물의 전기, 보호된 티올 카르복시기 또는 치환된 아크릴옥시카르보닐기를 나타낸다.

상기 합성방법은 단계별로 각각 독립적으로 실시할 수도 있으나 각각의 합성단계에서 반응혼합룰로부터 생성물을 분리하지 않고 바로 다음 반응을 수행하는 것을 특징으로 하고 있다.

그러나, 딕크만(Dieckmann)식 고리화반응에 의한 반응담계(i)은 수소하나트륨이나 나트륨 비스트리메틸실릴아미드 등의 알칼리금속류 강염기를 사용한 반응이므로 고리화반응뿐만 아니라 구조식 A의 5번 위치 α탄소의 수소가 강염기에 의해 제거되어 에놀레이트가 형성되고 친핵시약에 의한 이성화(epimerization)가 부반응으로 일어나는데 이러한 알칼리금속류 강염기에 의한 β메틸의 이성화는 반응조건의 개선에도 불구하고 전체 수율을 저하시키는 중요한 요인이 된다.(T.J.Sowin, et al., Journal of Organic Chemistry, 53, 41544156 (1988)).

또한, 상기 방법에서 사용되는 모든 용매 및 시약들은 무수상태를 유지해야 하기 때문에 특별한 반응조건과 장치가 필요하므로 공업적 대량 생산시 생산단가가 높아지는 요인이 될 뿐만 아니라 딕크만식 고리화 반응에 사용되는 알칼리금속류의 강염기들은 인화성이 강하여 화재 및 안전사고에 위험이 있다.

또 다른 종래의 방법(미국 특허 제 4,943,569호)으로는, 다음 구조식 F 의 β메틸산아제티아제티디논 유도체를 일본특허 제 167964호 또는 Heterocycles, 14, 13051306(1980)에 기재된 방법에 따라 화합물G를 합성하고, 이 화합물G를 디아조늄화 시약인 카르복시벤젠술폰아미드와 염기존재하에서 반응시켜 화합물H를 제조한후, 상기 화합물H를 디로듐 테트라키스아세테이트 등의 금속염 존재하에서 고리화하여 화합물 B를 제조하고, 이하 상기에 기재한 방법과 같은 방법으로 반응시켜 화합물E를 제조하는 방법이 있다.

상기 식에서 R₁, R₂, R₃는 각가 히드록시기 보호기, 카르복시기 보호기, 아미노기의 보호기이다.

상기 방법은 카르바페넴 화합물의 제조에 널리 쓰이고 있는 방법이긴 하나, 일반적으로 상기 방법은 반응의 수율이 낮고 후처리가 복잡하며 값비싼 원료를 필요호 하는 등의 결점이 있다.

또한, 화합물G의 합성단계에는 β케토카르보닐에스테르 마그네슘염이 사용되는데 이 염은 습기에 무척 민감하여 쉽게 분해되므로 다루기가 어렵고 반응의 재현성 또한 결여되어 있으며, 디아조늄화 반응을 거쳐 얻어진 화합물H는 작용기로서 디아조기를 함유하는데 디아조기는 인체에 강력한 발암인자로 알려져 있어서 취급시 많은 주의가 요구된다(Dangerous Propertie of Industrial Materials, 5th ed., Van Nostrand Reinhold, New York, 544546 (1979) ; Handbook of Reactive Chemical Hazards, 2nd ed. Butterworth, London, Boston, 589590 (1979)). 이외에도 카르벤 생성삽입고리화반응에 사용되는 디로듐 테트라키스아세테이트 등의 금속염이 고가인 점도 단점으로 지적된다.

이와 같이 종래에 사용되어온 방법들은 제조공정이 길고 까다로우며 그로 인해 최종 목적화합물(Ⅰ)의 수율이 낮고, 사용되는 원료들이 고가라는 단점이 있다.

이에, 본 발명자들은 항미생물제로서 탁월한 효능을 지니고 있는 카르바페넴 유도체인 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물인 메로페넴을 제조하는데 있어서 이러한 단점들이 제거된 새로운 합성경로를 제공하기 위해 예의 연구한 결과, 종래의 방법과 비교하여 제조공정이 보다 단축되고 실시가 용이하여 최종 목적화합물(Ⅰ)의 수득률이 크게 개선된 메로페넴의 제조방법을 제공하게 된 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 구조식 (Ⅱ)의 β메틸산 아제티디논 화합물과 다음 구조식(Ⅲ)의 메르캅탄 화합물을 1,3디시클로헥실카르보디이미드 및 염기 존재하에서 티오에스테르와 반응을 시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 티오에스테르 화합물을 제조하고; 구조식(Ⅳ)의 화합물의 히드록실기의 보호기를 제거하지 않은 상태에서 염기 존재하에 다음 구조식(Ⅶ)의 할로옥살산에스테르 화합물과 반응시켜 다음 구조식(Ⅷ)의 옥살이미드 화합물을 수득하거나, 또는 히드록시기의 보호기를 플루오라이드 음이온 생성시약으로 제거하여 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물을 얻고, 다음 구조식(Ⅴ)의 히드록시기를 보호하여 다음 구조식(Ⅵ)의 티오에스테르 화합물을 얻고, 상기 구조식(Ⅵ)의 화합물과 다음 구조식(Ⅶ)의 할로옥살산에스테르 화합물을 염기 및 유기용매 존재하에서 반응시켜 다음 구조식(Ⅷ)의 옥살 이미드 화합물을 얻고 ; 상기 구조식(Ⅷ)의 화합물을 불활성유기용매에 용해시키고 3가 유기 인 화합물과 항산화제 존재하에서 가온하여 중간물질인 다음 구조식(Ⅸ)의 트리알콕시포스포레인 일리드 화합물을 얻고; 휘발성 유기물질을 제거하고 더 이상의 정제과정 없이 또 다른 불화성유기용매에 용해시킨 다음 항산화제 존재하에서 가온하여 각 작용기가 보호된 다음 구조식(Ⅹ)의 카르바페넴 화합물을 얻고; 상기 구조식(Ⅹ)의 화합물 중의 히드록시기의 보호기를 제거하여 다음 구조식(XI)를 얻고; 상기 구조식(XI) 화합물의 카르복시 보호기와 아미노 보호기를 동시에 제거하여 구조식(Ⅰ)로 표시되는 메로페넴 화합물, (1R, 5S, 6S)-2-[(2'S, 4'S)-(2'디메틸아미노카르보닐)피롤리딘-4'-일티오]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조방법인 것이다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 구조식(Ⅰ)로 표시되는 메로페넴 화합물, (1R, 5S, 6S)2「2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보닐)피롤리딘-4'-일티오]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조방법을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.

화학식

상기 식에서 R은 탄소수가 1내지 4인 저급 알킬기이고, Hal은 Cl또는 Br이며, R₁a(R₁도 포함)는 히드록시기 보호기이고, R₂는 카르복시기 보호기이고, R₃는 아미노 보호기이다.

본 발명의 단계 1에서 유럽특허출원 제 241,200호의 방법에 따라 제조된 구조식(Ⅱ)로 표시되는 화합물, β메틸산아제티디논 화합물과 미국특허 제 4,943,569호에 기재된 방법에 따라 제조된 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 메르캅탄화합물을 1,3디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링시약을 사용하여 티오에스테르화를 실시하였다. 이러한 티오에스테르화반응에 사용되는 방법들은 알킬클로로포메이트 등을 이용한 혼합무수물법이나 1,3디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링시약에 의한 방법 등이 있으나, 이 중에서 특히 1,3디시클로헥실카르보디이미드를 1.5내지 3몰당량 사용하였을 때 가장 좋은 결과가 얻어진다.

용매로는 불활성유기용매를 사용하는데 여기에서 불활성유기용매란 사용되는 모든 화합물응 용해시킬 수 있고, 반응조건 하에서 반응에 참여 또는 방해하지 않고 반응성을 저하시키지 않으며 부반응을 최소로 억제시키는 유기용매를 의미하는 것으로, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로퓨란과 디옥산 등의 에테르, 디클로로메탄, 1,2디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 사용한다.

또한, 단계 1에서는 β락탐고리에 부반응을 일으키지 않은 염기의 존재하에서 반응시간의 단축 및 수율의 향상 효과를 얻을 수 있는데, 이때 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로피에틸아민, 4,4디메틸아미노피리딘, 피리딘, 2,6루티딘 등을 사용할 수 있고, 바람직하기로는 트리에틸아민 또는 4,4디메틸아미노피리딘을 사용하는 것이다. 이러한 염기들은 0.05몰 당량 내지 3몰 당량 범위낼 사용하고, 반응온도는 부반응을 감소시키기 위해 비교적 낮은 온도, 바람직하기로는 20℃내지 실온에서 2시간 내지 5시간 정도 반응을 실시한다.

단계 2는 구조식(Ⅳ)의 화합물을 히드록시기 보호기인 t부틸디메틸 실릴기를 제거하지 않은 상태에서 구조식(Ⅶ)의 화합물과 직접 반응시켜 구조식(Ⅷ)의 화합물을 제조하는 단계이다. 대한민국 특허공보 제 8817 74호 및 Journal of Antibiotics, XL(3), 309319(1897)에 기재된 방법에 따라 제조된 산기 구조식(Ⅷ)의 할로옥살산에스테르 화합물을 염기존재하에서 상기 구조식(Ⅳ)의 티오에스테르 화합물과 반응시켜 구조식(Ⅷ)의 옥살이미드 화합물을 높은 수율로 얻었다. 이때 사용되는 염기도 β가탐고리에 영향을 끼치지 않고 반응시간의 단축 및 부반응을 최소화시킬 수 있는 아민류가 적합한데, 바람직하기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4,4디메틸아미노피리딘, 피리딘, 2,6루티딘 등을 1몰 당량 내지 5몰 당량으로 사용하는 것이다. 또한, 단계 2의 불활성유기용매로는 디클로로메탄, 1,2디클로로에탄, 테트라히드로퓨란 또는 디에틸에테르 등이 있는데, 바람직하기로는 디클로로메탄 또는 디에틸에테르를 사용하는 것이다.

단계2의 반응온도는 염기의 부가시 생기는 발열반응이 부반응을 일으킬 수 있어서 이 발열온도를 충분히 식혀줄 수 있는 낮은 온도가 필요하므로 40 내지 0℃의 범위로 하였다.

단계3과 4는 구조식(Ⅳ)의 티오에스테르 화합물의 작용기들중 히드록시기의 보호기를 t부틸디메틸실릴(TBDMS)기에서 트리메틸실릴기, p니트로벤질옥시카르보닐기 및 알릴옥시카르보닐기로 바꾸는 단계들이다.

먼저, 단계 3은 TBDMS를 제거하는 단계인데, 실릴기제거시약으로는 하이드로클로라이드 및 플루오라이드 음이온 생성시약 등을 사용할 수 있다. 이때 플루오라이드 음이온 생성시약으로는 테트라부틸암모늄플루오라이드. 포타슘플루오라이드, 하이드로플루오라이드, 보론트리플루오라이드에틸에테르 및 리튬보로테트라플루오라이드 등을 사용할 수 있는데, 바람직하기로는 보론트리플루오라이드 에틸에트르를 사용하는 것이다.

단계3의 불활성유기용매로는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 디클로로메탄 및 시클로헥산 등을 사용할 수 있으며, 0 내지 40℃의 범위에서 반응을 실시하였다.

단계4는 상기 구조식(Ⅴ)의 화합물의 히드록시기를 다시 기존의 보호방법으로 트리메틸실릴기, p니트로벤질옥시카르보닐기 및 알릴옥시키르보닐기로 각각 보호하는 단계로서, 트리메틸실릴기를 도입하기 위한 시약으로는 트리메틸실릴클로라이드, 트리메틸실릴디에틸아민, 헥산메틸디실라제인, N, O비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N메틸N트리메틸실릴아세트아미드, 트리메틸실릴트리플루오르메탄술포네이트 및 트리메틸실릴시아네이트 등이 있는데, 바람직하기로는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트와 헤사메틸디실라제인을 촉매량으로 복합사용하는 것이다.

또한, p니트로벤질옥시카르보닐기를 도입하기 위한 시약으로는 p니트로벤질클로로포르메이트가, 알릴옥시카르보닐기를 도입하기 위한 시약으로는 알릴클로로포르메이트가, 알릴옥시카르보닐기를 도입하기 위한 시약으로는 알릴클로로포르메이트가 바람직하다.

제5단계에서는 얻어진 상기 구조식(Ⅵ)의 화합물을 단계 2에서 사용한 것과 동일한 염기 존재하에서 상기 구조식(Ⅶ)의 할로옥살산에스테르 화합물과40내지 30℃의 온도 범위에서 반응시켜 상기 구조식(Ⅷ)의 옥살이미드 화합물을 제조하였다.

본 발명의 제조방법에 있어서 가장 핵심이 되는 합성단계들인 단계 6과 7에서는, 구조식(Ⅷ)의 옥살이미드 화합물을 불활성유기용매에 용해 시키고 약 5몰 당량의 3가 유기 인 화합물과 약 0.05몰 당량의 산화제를 첨가하고 90내지 110℃, 바람직하기로는 100내지 105℃에서 5시간 내지 36시간, 바람직하기로는 약 8시간 동안 반응시키고 TLC상에서 구조식(Ⅸ)의 완전한 일리드 화합물이 생성된 것을 확인하였다. 일리드 화합물의 생성을 확인한 다음, 용매와 과잉의 3가 유기 인 화합물을 감압하에서 제거한후, 더 이상의 정제과정을 거치지 않은 상태에서 반응유기용매를 p크실렌으로 교환하고 약 0.05몰 당량의 산화제를 다시 첨가하고 120 내지 140℃, 바람직하기로는 130 내지 135℃에서 10시간 내지 48시간, 바람직하기로는 약 20시간 동안 반응시켜 각 작용기가 보호기로 보호된 구조식(Ⅹ)로 표시되는 카르바페넴화합물을 높은 수율로 얻었다. 단계 6과 7에서 첨가된 산화제는 반응중 3가 유기 인화합물의 산화를 방지하고 생성된 일리드 화합물 구조내의 일리드가 산화되는 것을 방지하기 위한 것으로, 바람직하기로는 히드로퀴논을 사용하는 것이다.

단계 6에서 사용되는 3가 유기 인화합물로는 트리페닐포스파이트와 카테콜포스파이드 등의 알릴 또는 혼합 알릴포스파이트와 트리에틸포스파이트, 디에틸메틸포스파이트 또는 트리이소프로필포스파이트등이 있다.

또한, 단계 6과 7에 사용되는 반응용매로는 벤젠, 톨루엔, 혼합 크실렌 및 크실렌류(0, m, p)등의 방향족 탄화수소, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2디클로로에탄 및 테트라클로롤메탄 등의 할로겐화된 탄화수소, 테트라히드로퓨란 및 디옥산 등의 에테르, 아세토니트릴 및 프로피온니트릴 등의 니트릴, 디메틸포름아미드 등의 아미드 등을 사용할 수 있는데, 단계 6에서는 톨루엔, 단계 7에서는 p크실렌을 사용하는 것이 바람직하다.

다음으로는 진행되는 단계 8과 9는 카르바페넴 화합물에 도입된 각 작용기들의 보호기를 효과적으로 제거하여 최종 목적화합물인 구조식(Ⅰ)로 표시되는 결정형 메로페넴 화합물을 제조하기 위한 단계이다.

단계 8은 히드록시기의 보호기를 제거하는 단계로서 만일 히드록시기의 보호기가 트리메틸실릴기나 t부틸디메틸실릴기 등의 트리알킬실릴기일 경우에는 플루오라이드 음이온을 생성하는 시약을 사용하여 산성조건하에서 효과적으로 제거할 수 있고, p니트로벤질옥시카르보닐기와 같은 아르알킬옥시카르보닐기일 경우에는 10% w/w 팔라듐탄소 존재하에서 수소에 의한 접촉환원버에 의해 제거할 수 있으며, 또한 아릴옥시카르보닐기일 경우에는 촉매량의 테트라키스트리페닐팔라듐 또는 비스트리 페닐포스핀팔라듐클로라이드와 디메돈 존재하에서 용이하게 제거할 수 있다. 단계 8의 유기용매로는 테트라히드로퓨란이나 디옥산 등의 에테르가 사용될 수 있는데, 에탄올 또는 정제수를 상기 에테르와 혼합사용하므로써 상기 제거반응을 더욱 효과적으로 수행할 수 있다. 또한, 바람직한 반응온도는 실온 근처이며, 일반적으로는 2내지 24시간 정도의 반응 시간이 소요된다.

또한, 카르바페넴 화합물의 구조적인 특성상, 한 화합물내에 카르복실기와 아미노기가 함께 함유되어 있을 수 있는데 이런 경우에는 각각의 보호기들을 동시에 제거할 수 있는 보호기를 선택할 수도 있다. 예를 들면, 카르복실기의 보호기로는 아르알킬기(특히, p니트로벤질) 또는 알릴기가 있으며, 아미노기의 보호기로는 아르알킬옥시카르보닐기(특히, p니트로벤질옥시카르보닐기)일 경우에는 백금 또는 팔라듐을 함유한 탄소를 이용하여 수소화반응에 의해 접촉환원제거함으로써 유리 카르복실산과 유리아민을 동시에 얻을 수 있다. 이러한 접촉환원법에 의한 제거 반응은 반응에 역효과를 주지 않는 적절한 용매하에서 수행될 수 있는데, 용매로는 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산 등의 에테르, 및 아세트산 등이 있으며, 바람직하기로는 상기 유기용매를 물과 혼합하여 혼합용매로 사용하는 것이다. 반응은 실온근처에서 30분 내지 5시간 동안 실사한다.

상기 방법에 의해 수득된 비결정형 메로페넴은 재결정법에 의한 순수한 결정형 메로페넴으로 정제된다.

정제된 결정형 메로페넴의 약제학적 제형은 주사제로, 탄산염을 용해보조제로 첨가함으로써 멸균정제수 또는 생리식염수에 쉬게 용해될 수 있는 제제로 만들 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같다.

다음의 실시예에 있어서 'HNMR 스펙트럼은 테트라메틸실란을 사용하여 브록커 AM300(300 ㎒ ; 브록커사 제품)분광계로 측정하였고, δ값은 ppm으로 나타내었다. 적외분강스펙트럼은 시마즈 IR435 분광계를 사용하여 NaCl 셀 및 KBr 디스크법으로 측정하였으며, UV 스펙트럼은 시마즈 UV265를 사용하여 측정하였다.

다음 실시예에서 사용된 mM과 M은 각각 밀리몰당량과 몰당량이다.

실시예 1

(3S, 4S)4{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'p니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘4'-일티오)카르보닐]에틸｝-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조

질소기류하에서 (R)2{(3S, 4S)3[(R)1t부틸 디메틸실릴옥시멘필]2옥소아제티딘4일}프로피온산(21g, 69mM)을 벤젠 250㎖와 테드라히드로퓨란 250㎖의 혼합용매에 용해시켰다. 실온에서 N,N'디시클로헥실카르보디이미드(18.7g, 90mM)를 첨가한 다음 10동안 교반하고 반응 온도를 0℃로 낮추고, (2S, 4S)2디메틸아미노카르보닐4메르캅토1p니트로벤질옥시카르보닐 피롤리딘(25g, 70mM)과 4디메틸아미노피리딘(0.25g, 2mM)을 벤젠과 테트라히드로퓨란(1/1) 혼합용매 150㎖에 용해시켜 상기 반응액에 동시에 첨가한 다음 30분간 교반하였다. 반응온도를 실온까지 올리고 10시간 더 교반시킨후, 반응이 완결되면 생성된 백색 결정의 N,N'디시클로헥실유레아를 셀라이트로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축액을 디클로로메탄 150㎖로 희석하여 10% 탄산수소나트륨용액 100㎖, 포화식염수 100㎖ 및 정제수 100㎖로 차례로 세척한 후 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여과하여 여액을 감압증류한 결과, 오일상의 미황색 표제화합물을 얻었다. 분석용 시료는 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 디클로로메탄/아세톤=10/1)으로 정제하여 무색 오일상의 표제화합물을 얻었다.

수율 : 41.3g(94%)

실시예 2

(3S, 4S)4{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'알릴옥시카르보닐피롤리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[(R)1t부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘2온의 제조

질소기류하에서 (R)2{(3S, 4S)3[(R)1t부틸디메틸실릴옥시메틸]2옥소아제티딘4일}프로

피온산 (1g, 3.3mM)을 벤젠 10㎖와 트라히드로퓨란 5㎖의 혼합용매에 용해시켰다. 실온에서 N,N'디시클로헥실카르보디이미드(0.89g, 4.3mM)를 첨가한 다음 10분동안 교반하고 반응온도를 0℃로 낮추고,(2S, 4S)2디메틸아미노카르보닐4메르캅토1알릴옥시카르보닐 피롤리딘(0.85g, 3.3mM)과 4디메틸아미노피리딘(15㎎, 0.12mM)을 벤젠과 테트라히드로퓨란(2/1) 혼합용매 5㎖에 용해시켜 상기 반용액에 동시에 첨가한 다음 30분간 교반하였다. 반응온도를 실온까지 올리고 10시간 더 교반시킨후, 반응이 완결되면 생성된 백색결정의 N,N'디시클롤헥실유레아를 셀라이트로 여과하고 여액을 감압농축하였다. 농축액을 디클로로메탄 20㎖로 희석하여 10% 탄산수소나트륨용액10㎖, 포화식염수 10㎖ 및 정제수 10㎖로 차례로 세척한 후 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여과하여 여액을 감압증류한 결과, 오일상이 미황색 표제화합물을 얻었다. 분석용 시료는 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 디클로롤메탄/아세톤=15/1)으로 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물을 얻었다.

수율 : 1.63g (91%)

실시예 3

(3S, 4S)4{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'p니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[(R)1히드록시에틸]아제티딘2온의 제조

실시예 1에서 제조된 (3S, 4S)4 -{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'p니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-4'-일티오)카르보닐]에틸｝-3-[(R)-1-히드록시에틸]아제티딘-2-온(0.5g,0.8mM)을 아세토니트릴 15㎖에 용해시키고 0℃에서 보론트리플루오라이드에틸에테르(1.15㎖, 1.2mM)를 적가하고 0℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 인산완충용액(pH 7.4)을 적가하여 반응용액의 액성이 pH 7.0이 되도록 조절한 다음 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 추출액을 포화식염수 10㎖ 및 정제수 10㎖로 세척한 후 유기용매층을 무수히 황산마그네슘으로 탈수시키고 여과하여 여액을 감압증류한 결과, 무색 오일상의 표제화합물을 얻었다. 분석용시료는 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 디클로롤메탄/아세톤=4/1)으로 정제하여 표제화합물을 얻었다.

수율 : 370㎎(88.5%)

실시예4

(3S, 4S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'알릴옥시카르보닐피롤리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[(R)1히드록시에틸]아제티딘2온의 제조

실시예 2에서 제조된 (3S, 4S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'알릴옥시카르보닐피롤리딘-4'-일티오)카르보닐]에틸｝-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온(0.5g, 0.9mM)을 아세토니트릴 15㎖에 용해시키고 0℃에서 브론트리플루오라이드에틸에테르(0.23㎖, 1.0mM)를 적가하고 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후 인산완충용액(pH 7.4)을 적가하여 반응용액의 액성이 pH7.0이 되도록 조절한 다음 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 추출액을 포화식염수 10㎖ 및 정제수 10㎖로 세척한 후 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여과하여 여액을 감압증류한 결과, 오일상의 미황색 표제화합물을 얻었다. 분석용 시료는 컬럼크로마토그래피법(전개용메; 디클로로메탄/아세톤=5/1)으로 정제하여 얻었다.

수율 : 325㎎(84.6%)

실시예5

(3S, 4S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'p니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[(R)1트리메틸실릴옥시에틸]아제티딘2온의 제조

실시예 3에서 제조된 (3S,4S)-4｛(R)-1-[(2'S,4'S)-2'-디메틸아미노카르보닐-1'-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-4'-일티오)카르보닐]에틸｝-3-[(R)-1-트리메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온(0.5g, 0.69mM)을 디클로로 메탄 15㎖에 용해시켰다. 질소기류하에서 온도를 0℃로 낮춘후 1,1,1,3,3,3헥사메틸디실라제인(0.4㎖, 1.92mM)을 첨가하고 교반하면서 트리메틸실릴트리플루오르메탄설포네이트 5방울을 적가한 후 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응이 종결된 후 디클로롤메탄 15㎖로 희석하고 포화암모늄클로라이드수용액 20㎖로 세척한 후 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여액을 감압증류한 결과, 오일상의 미황색 표제화합물을 얻었다. 분석용 시료는 컬럼크로마토그래피버(전개용매; 디 클로로메탄/아세톤=7/1)으로 얻었다.

수율 : 548㎎ (96%)

실시예6

(3S, 4S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'p니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘4'-일티오)카르보닐]에틸｝-3-[(R)-1-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조

실시예 3에서 제조된 (3S, 4S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'메틸아미노카르보닐1'p니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-4'-일티오)카르보닐]에틸｝-3-[(R)-1-t-히드록시에틸]아제티딘-2-온(0.5g, 0.96mM)을 디클로롤 메탄 15㎖에 용해하고 질소기류하에서 온도를 20℃로 낮추었다. p니트로벤질클로로포르메이트(0.37g, 1.72mM)와 N,N디이소프로필에틸아민(0.3㎖, 1.72mM) 및 4,4디메틸아미노피리딘 0.2g을 첨가한 후, 반응온도를 서서히 실온까지 올리고 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 디클로롤메탄 15㎖로 희석시키고 5% 탄산수소나트륨 수용액 10㎖, 포화식염수 10㎖ 및 정제수 10㎖로 차례로 세척하고, 유기용매층을 무수황 활산마그네슘으로 탈수시키고 여액을 감압증류한 결과, 반고체상의 미황색 표제화합물을 얻었다. 분석용시료는 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 디클로로메탄/아세톤=5/1)으로

수율 : 580㎎(86.5%)

실시예 7

(3S, 4S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'알릴옥시카르보닐피롤리단4'일티오)카르보닐]에틸}3[(R)1알릴올시카르보닐옥시에틸]아제티딘2온의 제조

실시예 4에서 제-조된 (3S,4S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'메틸아미노카르보닐1'알릴옥시카르보닐피롤리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[(R)1히드록시에틸]아제티딘2온(0.5g, 1.17mM)을 디클롤로메탄 15㎖에 용해시키고 온도를 20℃로 낮추었다. 질소기류하에서 알릴클로로프로메이트(0.2㎖, 1.87mM)와 N,N디이소프로필에틸아민(0.33㎖, 0.87mM)을 첨가한후 반응온도를 서서히 실온까지 올리고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 디클로로메탄 15㎖로 희석시키고 5% 탄수소나트륨수용액 10㎖, 포화식염수 10㎖ 및 정제수 10㎖로 차례로 세척하고, 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여액을 감압증류한 결과, 오일상의 담황색 표제화합물을 얻었다. 분석용 시료는 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 디클로로메탄/아세톤=8/1)으로 얻었다.

수율 : 490㎎ (82%)

실시예8

p니트로벤질2옥소2{(3S, 4S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'p니트로벤질-옥시카르보닐피롤리딘-4'-일티오카르보닐]에틸-3-｛[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-옥소-아제티딘1일]아세테이트의 제조

질소기류하에서 디클로로메탄 170㎖에 옥살리클로라이드(23.4g, 185mM)를 첨가하고 온도를 0℃로 낮추었다.

여기에 p니트로벤질알콜(9.41g, 62.5mM)을 일시에 첨가하고 0℃에서 20분동안 교반후 반응온도를 서서히 실온까지 올려서 1시간 더 교반하여 반응을 종결하였다. 감압하에서 휘발성물질들을 완전히 제거하여 담황색의 클로로4니트로벤질옥살레이트 14.6g을 얻었다. 상기 클로로4니트로벤질옥살레이트(14.6g, 60mM)를 질소기류하에서 디클로로메탄 250㎖에 용해시키고, 반응온도를 30℃로 낮추었다. 트리에틸아민(8.3㎖, 60mM)을 서서히 적가한 후, 실시예 1에서 제조된 (3S,4S)4-{(R)1[(R)-1-[(2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-4'-일티오)카르보닐]에틸｝-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘2온(19g, 30mM)을 디클로로 메탄 200㎖에 용해시켜 상기 반응액에 적가하고 반응온도를 서서히 높여 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 , 반응액을 디클로로 메탄 250㎖로 희석하고 포화식염수 200㎖ 및 정제수 200㎖로 세척한 다음 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여과하여 여액을 감압증류한 결과, 오일상의 불순한 담황색 표제화합물을 얻었다. 이 불순한 표제화합물을 짧은관 컬럼크로마토그래피법(전개용메; 에틸아세테이트/헥산=2/1)으로 가능한한 빨리 전개시켜 정제하여 오일상의 순수한 미황색 표제화합물을 얻었다.

수율 : 23.5g (93%)

실시예9

p니트로벤질2옥소2{(3S, 4S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'p니트로벤질-옥시카르보닐피롤리딘-4'-일티오)카르보닐]에틸｝-3-｛[(R)-1-트리메틸실릴옥시에틸)-2-옥소아제티딘1일]아세테이트의 제조

실시예 8과 동일한 방법으로 제조한 클로로4니트로벤질옥살레이트(1.46g, 6.0mM)를 질소기류하에서 디클로로메탄 25㎖에 용해시키고 온도를 30℃로 낮추었다. 트리에틸아민(0.83㎖, 6.0mM)을 서서히 적가하고, 실시예 5에서 제조된 (3S, 4S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'p니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-4'-일티오)카르보닐]에틸｝-3-[(R)-1-트리메틸실릴옥시에틸)아제티딘-2-온(1.5g, 2.5mM)을 디클로롤메탄 10㎖에 용해시켜 상기 용액에 적가한 다음, 반응온도를 서서히 올려 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된후 반응용액을 디클롤로메탄 20㎖로 희석하고 포화식염수 20㎖ 및 정제수 20㎖로 세척한 다음 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여과하여 여액을 감압증류한 결과, 오일상의 불순한 표제화합물을 얻었다. 이 불순한 표제화합물을 짧은관 컬럼크로마토그래피법(전개용매 ; 에틸아세티이트/헥산=3/1)으로 가능한한 빨리 전개시켜 정제하여 오일상의 순수한 미황색 표제화합물을 얻었다.

수율 : 1.76g (88%)

실시예10

p니트로벤질2옥소2{(3S, 4S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'p니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[(R)1니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)2옥소아제티딘1일]아세테이트의 제조

실시예 8과 동일한 방법으로 제조한 클로로4니트로벤질옥살레이트(1.46g, 6.0mM)를 질소기류하에서 디클로롤메탄 25㎖에 용해시키고 온도를 30℃로 낮추었다. 트리에틸아민(0.83㎖, 6.0mM)을 서서히 적가하고, 실시예 6에서 제조된 {(3S,4 S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'p니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[(R)1니트로메틸실릴옥시에틸]아제티딘2온(1.75g, 2.5mM)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시켜 상기 용액에 적가한 다음, 반응온도를 서서히 올려 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응용액을 디클로로메탄 20㎖로 희석하고 포화식염수 20㎖ 및 정제수 20㎖로 세척한 다음 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여과하여 여액을 감압증류한 결과, 오일상의 불순한 표제화합물을 얻었다. 이 불순한 표제화합물을 짧은관 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 에틸아세테이트/헥산 =2/1)으로 가능한한 빨리 전개시켜 정제하여 반고체상의 순수한 미황색 표제화합물을 얻었다.

수율 : 1.83g (80.5%)

실시예 11

알릴2옥소2{(3S, 4S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'알릴옥시카르보닐피롤리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[(R)1알릴옥시카르보닐옥시에틸)2옥소아제티딘1일]아세테이트의 제조

알릴알콜(10g, 0.17M)을 0℃, 질소기류하에서 교반하면서 무수디클로로메탄 50㎖중의 옥살릴클로라이드(21.9g, 0.17mM)용액을 서서히 적가하였다. 반응온도를 10내지 12℃로 유지하면서 반응혼합물을 15시간 동안 교반시킨 후 감압하에서 휘발성물질들을 제거하고, 생성 잔류물을 감압하(44mmHg)에서 증류한 결과, 투명한 액체상의 클로로4알릴옥살레이트 19g을 얻었다. (b.p::68∼70℃/44mmHg). 상기 클로로4알릴옥살레이트중에서 일부(0.38, 2.6mM)를 질소기류하에서 디클로롤메탄 15㎖에 용해시키고 반응온도를 30℃로 낮추고, N,N디이소프로필에틸아민(0.45㎖, 2.6mM)을 서서히 적가하였다. 실시예 7에서 제조된 (3S, 4S)4-{(R)1[((2'S, 알릴옥시카르보닐옥시에틸)아제티닌2온(0.5g, 1mM)을 디클로롤메탄 10㎖에 용해시켜 상기 반응용액에 적가한 다음, 서서히 반응온도를 높여 0℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응용액을 디클로롤메탄 30㎖로 희석하고, 포화식염수 20㎖ 및 정제수 20㎖로 세척하여 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여과하여 여액을 감압증류한 결과, 오일상의 불순한 갈색 표제화합물을 얻었다. 이 불순한 표제화합물을 짧은관 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 디클로로메탄/아세톤=20/1)으로 가능한한 빨리 전개시켜 정재하여 오일상의 순수한 미황색 표제화합물을 얻었다.

수율 : 505㎎(81%)

실시예12

알릴2옥소2{(3S, 4S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'알릴옥시카르보닐피롤리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[(R)1부틸디메틸실릴옥시에틸)2옥소아제티딘1일]아세테이트의 제조

실시예11과 동일한 방법으로 제조한 클로로4알릴옥살레이트(0.38g, 2.6mM)를 질소기류하에서 디클로로메탄 15㎖에 용해시키고 반응 온도를 30℃로 낮추었다. N,N디이소프로필에틸아민(0.45㎖, 2.6mM)을 서서히 적가하고 , 실시예-2에서 제조된 (3S, 4S)4-{(R)1[((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'알릴옥시카르보닐피롤리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[(R)1t부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘2온(0.54g, 1mM)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시켜 상기 반응용액에 적가한 후, 서서히 반응온도를 높여 0℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응용액을 디클로로메탄 30㎖로 희석하고 포화식염수 20㎖ 및 정제수 20㎖로 세척한 다음 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여과하여 여액을 감압증류한 결과, 오일상의 불순한 표제화합물을 얻었다. 이 불순한 표제화합물을 짧은관 컬럼크로마토그래피법(전개용메; 디클로로메탄/아세톤=25/1)으로 가능한한 빨리 전개시켜 정제한 결과, 오일상의 순수한 미황색 표제화합물을 얻었다.

수율 : 520㎎ (80%)

실시예13

p니트로벤질(1R, 5S, 6S)2[(2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보닐1- p니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘4'일티오]6[(R)1t부틸디메틸실릴옥시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실레이트의 제조

질소기류하에서, 실시예 8에서 제조한 p니트로벤질2옥소2{(3S, 4S)4[(R)1((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[((R)1t부틸디메틸실릴옥시에틸2옥소아제티딘1일]아제테이트(10g, 12mM)를 톨루엔 500㎖에 용해시키고, 실온에서 트리에틸포스파이트(12㎖, 69mM) 및 히드로퀴논 0.25g을 첨가하였다. 온도를 100℃로 높이고 12시간동안 교반한 다음 감압증류하여 휘발성물질들을 완전히 제거하였다. 이 농축액을 다시 p크실렌 500㎖에 용해시키고 히드로퀴논 0.25g을 가한후 반응온도를 135℃로 높이고 24시간동안 교반하였다. 반응이 종결된후, 휘발성물질을 감압증류하여 제거한 다음 디클로로메탄 200㎖를 첨가해 용해시키고 5% 탄산수소나트륨수용액 100㎖, 포화식염수 100㎖ 및 정제수 100㎖로 차례로 세척한 다음 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여액을 감압증류한 결과, 오일상의 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여액을 감압증류한 결과 오일상이 불순한 갈색 표제화합물을 얻었다. 이 불순한 표제화합물을 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 에틸아세테이트/헥산=3/1)으로 정제하여 백색 반고체상의 순수한 표제화합물을 얻었다.

수율 : 5.94g (61%)

실시예 14

p니트로벤질(1R, 5S, 6S)2[(2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보닐1'- p니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘4'일티오]6[(R)1트릴메틸실릴옥시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실레이트의 제조.

질소기류하에서, 실시예 제조된 p니트로벤질2옥소2{(3S, 4S)4[(R)1((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보닐1'-p니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[((R)1트리메틸실릴옥시에틸2옥소아제티딘1일]아세테이트(1.5g, 1.8mM)를 톨루엔 75㎖에 용해시키고 실온에서 트리에틸포스파이트(1.55㎖, 9mM) 및 히드로퀴논 50㎎을 첨가하였다. 온도를 90℃로 높이고 8시간동안 교반한 다음 감압증류하여 휘발성물질들을 완전히 제거하였다. 이 농축액을 다시 p크실렌 75㎖에 용해시키고 히드로퀴논 50㎎을 가한후 반응온도를 130℃로 높이고 24시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 휘발성물질을 감압증류하여 제거한 다음 디클로로메탄 50㎖를 첨가하여 용해시키고 5% 탄산수소나트륨수용액 30㎖, 포화식염수 30㎖ 및 정제수 30㎖로 차례로 세척한 다음 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여액을 감압증류한 결과, 오일상의 불순한 갈색 표제화합물을 얻었다. 이 불순한 표제화합물을 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 에틸아세테이트/헥산=2/1)으로 정제하여 오일상의 순수한 백색 표제화합물을 얻었다.

수율 : 665㎎ (48%)

실시예 15

p니트로벤질(1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보질1'p 니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘4'일티오]6[[(R)1니트로벤질옥시에틸]1메틸카르바펜2엠3-카르복실레이트의 제조

질소기류하에서, 실시예 10에서 제조된 p니트로벤질2옥소2{(3S, 4S)4[(R)1((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보질1'p니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[((R)1p니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)2옥소아제티딘1일]아세테이트(1.5g, 1.65mM)를 톨루엔 75㎖에 용해시키고 실온에서 트리에틸포스파이트(1.45㎖, 8.3mM) 및 히드로퀴논 50㎎을 첨가하였다. 온도를 100℃로 높이고 12시간동안 교반한 다음 감압증류하에 휘발성물질들을 완전히 제거하였다.

이 농축액을 다시 p크실렌 75㎖에 용해시키고 히드로퀴논 50㎎을 첨가한 후 , 반응온도를 135℃로 높이고 24시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 휘발성물질을 감압증류하여 제거한 다음 디클로로메탄 50㎖를 첨가해 용해시키고 5% 탄산수소나트륨수용액 30㎖, 포화식염수 30㎖ 및 정제수 30㎖로 차례로 세척한 다음 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여액을 감압증류한 결과, 오일상의 불순한 담황색 표제화합물을 얻었다. 이 불순한 표제화합물을 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 에틸아세테이트/헥산=5/1)으로 정제하여 반고체상의 순수한 미황색 표제화합물을 얻었다.

수율 : 593㎎ (41%)

실시예 16

알릴(1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보질1'알릴옥시카르보닐)피롤리딘4일티오]6[[(R)1알릴옥시카르보닐옥시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실레이트의 제조

질소기류하에서 실시예 11에서 제조한 알릴2옥소2{(3S, 4S)4((2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보질1'알릴옥시카르보닐피놀리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[((R)1알릴옥시카르보닐옥시에틸)2옥소아제티딘1일]아세테이트(1g, 1.6mM)를 톨루엔 50㎖에 용해시키고 실온에서 트리에틸포스파이트(1.37㎖, 8.0mM) 및 히드로퀴논 50㎎을 첨가하였다. 온도를 90℃로 높이고 18시간동안 교반한 다음 감압증류하여 휘발성 물질들을 완전히 제거하였다. 이 농축액을 다시 p크실렌 50㎖에 용해시키고 히드로퀴논 50㎖을 가한후 반응온도를 135℃로 높이고 24시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 휘발성물질을 감압증류하여 제거한 다음 에틸아세테이트 50㎖를 첨가하여 용해시키고 5% 탄산수소나트륨수용액 30㎖, 포화식염수 30㎖ 및 정제수 30㎖로 차례로 세척한 다음 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여액을 감압증류한 결과, 오일상의 불순한 갈색 표제화합물을 얻었다. 이 불순한 표제화합물은 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 에틸아세테이트/헥산=3/1)으로 정제하여 반고체상의 순수한 미황색 표제화합물을 얻었다.

수율 : 413㎎ (51%)

실시예 17

알릴(1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보질1'알릴옥시카르보닐)피롤리딘4'일티오]6[[(R)1t부틸디메틸실릴옥시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실레이트의 제조

질소기류하에서, 실시예 12에서 제조한 알릴2옥소2-{(3S, 4S)4(2'S, 4'S)2'디메틸아미노카르보질1'알릴옥시카르보닐)피롤리딘4'일티오)카르보닐]에틸}3[[(R)1t부틸디메틸실릴옥시에틸]2옥소아제티딘1일]아세테이트(0.5g, 0.76mM)를 톨루엔 25㎖에 용해시키고 실온에서 트리에틸포스파이트(065㎖, 3.8mM) 및 히드로퀴논 25㎎을 첨가하였다. 온도를 100℃로 높이고 10시간동안 교반한 다음 감압증류하여 휘발성물질들을 완전히 제거하였다. 인 농축액을 다시 p크실렌 25㎖에 용해시키고 히드로퀴논 25㎎을 첨가한 후 반응온도를 135℃로 높이고 18시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 휘발성물질을 감압증류하여 제거한 다음 에틸아세테이트 30㎖를 첨가하여 용해시키고 5% 탄산수소나트륨수용액 15㎖, 포화식염수 15㎖ 및 정제수 15㎖로 차례로 세척한 다음 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여액을 감압증류한 결과, 미황색의 불순한 표제화합물을 얻었다. 이 불순한 표제화합물을 짧은관 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 에틸아세테이트/헥산=2/1)으로 정제하여 반고체상의 순수한 표제화합물을 얻었다.

수율 : 225㎎(54%)

실시예 18

p니트로벤질(1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보닐1'니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘4'일티오]6[[(R)1히드록시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실레이트의 제조

실시예 13에서 제조한 p니트로벤질(1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보질1'p니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘4'일티오]6[[(R)1t부틸디메틸실릴옥시에틸]1메틸카르바펜2엠3트카르복실레이트(4.5㎖, 5.6mM)를 테트라히드로퓨란 50㎖에 용해시켰다. 실온에서 빙초산(3.3㎖, 5.6mM)과 테트라히드로퓨란에 1몰 용액으로 용해되어 있는 테트라부틸암모늄플루오라이드(22.4㎖, 22.4mM)를 상기 용액에 차례로 첨가한 다음 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 휘발성물질을 감압증류하여 제거한 다음 반응농축액을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고 5% 탄산수소나트륨수용액 100㎖로 2회 세척하고, 이 세척액을 다시 디클로로메탄 100㎖로 추출한 다음, 모아진 유기용매층을 포화식염수 100㎖로 세척하였다. 세척된 유기용 매층을 무수항산마그네슘으로 탈수시키고 여액을 감압증류하여 휘발성 물질을 제거한후 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 에틸아세테이트/메탄올=10/1)으로 정제한 결과, 분말상태의 미황색 표제화합물을 얻었다.

수율 : 3.4g(89%)

실시예 19

실시예 14에서 제조한 p니트로벤질(1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보닐1'니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘4'일티오]6[[(R)1히드록시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실레이트(0.5g, 0.65mM)를 아세토니트릴 10㎖에 용해시키고 실온에서 빙초산 (0.19㎖, 3.24mM)과 정제수 2㎖에 녹인 칼륨플루오라이드(94㎎, 1.62mM)를 차례로 첨가한 다음 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응종결 후, 휘발성물질을 감압증류하여 제거한 다음 반응농축액을 에틸아세테이트 10㎖에 용해시키고 5% 탄산수소나트퓸수용액 100㎖로 2회 세척하고, 이 세척액을 다시 에틸아세테이트 10㎖로 추출한 다음, 모아진 유기용매층을 정제수 1`0㎖로 세척하였다. 세척된 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여액을 감압증류하여 휘발성물질을 제거한후, 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 에틸아세테이트/메탄올=10/1)으로 정제하여 분말상태의 미황색 표제화합물을 얻었다.

수율 : 390㎎ (88%)

실시예 20

알릴(1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보닐1'알릴옥시카르보닐)피롤리딘4'일티오]6[[(R)1히드록시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실레이트의 제조

실시예 17에서 제조된 알릴(1R,5S,6S)2[((2'S,4'S)(2'디메틸아미노카르보닐1'알릴옥시카르보닐) 피롤리딘4'일티오]6[[(R)1t부틸디메틸실릴옥시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실레이트(0.5g, 0.8mM)

를 테트라히드로퓨란 10㎖에 용해시키고 실온에서 빙초산(0.48㎖, 0.8mM)과 테트라히드로퓨란에 1몰 용액으로 용해되어 있는 테트라부틸암모늄플루오라이드(2.9㎖, 3.2mM)를 차례로 첨가한 다음 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응종결후, 휘발성물질을 감압증류하여 제거한 다음 반응농축액을 디클로롤메탄 20㎖에 용해시키고 5% 탄산수소나트륨 수용액 20㎖로 2회 세척하고, 이 세척액을 다시 디클로로메탄 20㎖로 추출하였다. 모아진 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 여액을 감압증류하여 휘발성물질을 제거한후, 컬럼크로마토그래피법(전개용매; 디클로로메탄/아세톤=5/1)으로 정제한 결과, 오일상의 미황색 표제화합물을 얻었다.

수율 : 327㎎ (76%)

실시예 21

결정형(1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보닐)피리딘4'일티오]6[[(R)1히드록시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실산(메로페넴)의 제조

실시에 18에서 제조된 p니트로벤질(1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보닐1'p벤질옥시카르보닐옥시카르보닐)피롤리딘4'일티오]6[[(R)1히드록시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실레이트의(1.5g, 2.15mM)를 테트라히드로퓨란 10㎖에 용해시키고 실온에서 0.1몰MOPS완충용액(30㎖, pH7.0) 및 10% w/w 팔라듐탄소 2.5g을 첨가하고 수소대기하(10psi)에서 2시간동안 교반하였다. 사용된 촉매는 셀라이트를 이용하여 여과하고 0.1몰 MOPS완충액 10㎖로 잘 씻어낸후, 휘발성물질을 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트 30㎖ 및 디에틸 에테르 30㎖로 차례로 세척하였다. 수용액층에 잔류하는 휘발성용매 및 과잉의 물을 감압농축하여 수용액층의 부피를 약 15㎖정도로 만들어 Diaion CHP20P(미츠비시 케미칼사 제품)를 사용하여 컬럼크로마토그래피법(전개용메; 1% 테트라히드로퓨란을 함유한 정제수)으로 분리하고 동결건조하여 백색분말형의 비결정형 표제화합물을 수득하였다. 다시 비결정형 표제화합물 650㎎을 정제수 5㎖에 용해시키고 수용액층을 냉각시키면서 정제된 아세톤 30㎖를 적가한 후 3℃에서 2시간동안 교반하여 결정체들을 얻었다. 생성된 결정체를 여과하고 아세톤 10㎖로 세척한 다음 감압건조한 결과, 백색결정형의 표제화합물 520㎎을 얻었다.

수율 : 500㎎(55.3%)

실시예 22

실시예 15에서 제조된 p니트로벤질 (1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보닐1'p니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘4'일티오]6[[(R)1p니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실레이트(1.0g, 1.14mM)를 테트라히드로퓨란 50㎖의 에탄올 10㎖에 용해시키고 0.1몰 MOPS 완충용액(50㎖, pH7.0)을 첨가하고 10% w/w 팔라듐탄소 1.5g을 첨가하여 수소대기하(10psi) 실온에서 2시간동안 교반하였다. 사용된 촉매는 셀라이트를 이용하여 여과하고 0.1몰 MOPS 완충용액 20㎖로 잘 씻어낸후, 휘발성물질을 감압하에서 제거한 다음 잔류물을 에틸아세테이트 50㎖ 및 디에틸에테르 50㎖로 차례로 세척하였다. 수용액층에 잔류하는 휘발성용매 및 과잉의 몰을 감압농축하여 수용액층의 부피를 약 15㎖정도로 만들의 Diainon DHP20P를 사용하여 컬럼크로마토그래피법으로 분리하고 동결건조하여 실시예 21과 동일한 비결정형 표제화합물을 수득하고 실시예 21과 동일한 방법으로 재결정하여 백색결정형 표제화합물을 수득하였다.

수율 : 229㎎(46%)

실시예 23

결정형(1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보닐)피리딘4'일티오]6[[(R)1히드록시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실산(메르페넴)의 제조

실시예 20에서 제조된 알릴(1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보닐1'알릴옥시카르보닐)피롤리딘4'일티오]6[[(R)1히드록시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실레이트(1g, 1.97mM)를 에틸아세테이트(18㎖)에 용해시키고 디메돈(0.83g, 5.91mM)과 벤질아민(0.22㎖, 1.97mM)을 첨가하여, 질소기류하에서 10분동안 실온에서 교반하였다. 여기에 디클로로메탄 5㎖에 용해시킨 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(185㎎, 0.16mM)을 적가하여 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 정제수 15㎖를 첨가하여 10분간 교반한 다음 수용액층만을 분리하여 에틸아세테이트 10㎖ 및 에틸에테르 10㎖로 세척하였다.

상기 수용액층을 5℃로 냉각시켜 10분간 교반하면서 0℃로 냉각된 아세톤 30㎖를 서서히 첨가하고 빙욕하에서 30분간 더 교반하였다. 상기 혼합물에 미리 제조해 둔 표제화합물 결정체 약 3㎎을 첨가하고, 다시 0℃로 냉각된 아세톤 30㎖를 서서히 첨가한후, 0℃에서 3시간동안 교반하면 결정체가 생성되는데, 생성된 결정체를 여과 하고 다시 냉각된 아세톤 10㎖로 세척한 다음 실온에서 감압건조한 결과, 수화물상태의 결정형 표제화합물을 얻었다.

수율 : 525㎎ (61%)

실시예 24

결정형(1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보닐)피리딘4'일티오]6[[(R)1히드록시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실(메로페넴)의 제조

실시예 16에서 제조된 알릴(1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보닐1'알릴옥시카르보닐)피롤리딘4'일티오]6[[(R)1알릴옥시카르보닐옥시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실레이트(1g, 1.69mM)을 에틸아세테이트 20㎖에 용해시키고 디메돈(0.71g, 5.07mM)과 벤질아민(0.18㎖, 1.69mM)을 첨가하였다. 질소기류하에서 10분동안 실온에서 교반한후, 디클로로메탄 5㎖에 용해시킨 테르라키스트리페닐포스핀팔라듐(156㎎, 0.13mM)을 적가하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 종결된후, 실시예 23과 동일한 과정을 거친후, 재결정하여 감압건조한 결과, 수화물상태의 결정형 표제화합물을 얻었다.

수율 : 392㎎(53%)

Claims

다음 구조식(Ⅱ)의 β메틸산아제티디논 화합물과 다음 구조식(Ⅲ)의 메르캅탄 화합물을 커플링시약 및 염기 존재하에서 티오에스테르화 반응을 시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 티오에스테르 화합물을 제조하고; 구조식 (Ⅳ)의 하합물의 히드록실기의 보호기를 제거하지 않은 상태에서 염기 존재하에 다음 구조식(Ⅶ)의 할로옥살산에스테르 화합물과 반응시켜 다음 구조식(Ⅷ)의 옥살이미드 화합물을 얻고; 상기 구조식(Ⅷ)의 화합물을 불할성유기용매에 용해시키고 3가 유기인 화합물과 황산화제 존재하에서 가온하여 중간물질인 다음 구조식(Ⅸ)의 트리알콕시포스포레인 일리드 화합물을 얻고; 휘발성 유기물질을 제거하고 더 이상의 정제과정 없이 또 다른 불활성유기용매에 용해시킨 다음 항산화제 존재하에서 가온하여 각 작용기가 보호된 다음 구조식(Ⅹ)의 카르바페넴 화합물을 얻고; 상기 구조식(Ⅹ)의 화합물 중의 히드록시기의 보호기를 제거하여 다음 구조식(XI)의 화합물을 얻고; 상기 구조식(XI)의 화합물의 카르복시기 보호기와 아미노기 보호기를 동시에 제거하는 것으로 이루어진 다음 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 메로페넴 화합물, (1R,5S,6S)2[((2'S,4'S)(2'디메틸아미노카르보닐피롤리딘4'일티오]6[[(R)1히드록시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실레이트실산의 제조방법

상기 식에서 R_1a와 R₁은 t부틸디메틸실릴기, 트리메틸실릴기, p니트로벤질옥시카르보닐기 또는 알릴옥시카르보닐기이고, R₂는 p니트로벤질기 또는 알릴기이며, R₃는 p니트로벤질옥시카르보닐기 또는 알릴옥시카르보닐기이다.
제1항에 있어서, 상기 커플링시약은 N',N'디시클로헥실카르보디이드인 것임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서 상기 N', N'디시클로헥실카르보디이미드는 구조식(Ⅱ)에 대하여 1.5 내지 3몰당량의 양으로 사용되는 것임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 티오에스테르화 반응은 테트라히드로퓨란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 1,2디클로로에탄, 클로로포름 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 용매를 사용하여 20℃내지 실온에서 실시되는 것임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4,4디메틸아미노피리딘, 피리딘 또는 2,6루티딘인 것임을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 염기는 티오에스테르화 반응에서 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물에 대하여 0.05몰 당량 내지 3몰 당량으로 사용되는 것임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 구조식(Ⅳ)의 화합물과 구조식 (Ⅶ)의 화합물의 반응온도는 40 내지 0℃로 하는 것임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 구조식(Ⅸ)의 화합물은 상기 구조식(Ⅷ)의 화합물을 톨루엔, 혼합크실렌, 0, m, p크실렌, 벤젠, 클로로포름, 디클로롤메탄, 1,2디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 프로피온니트릴, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 용매에 용해하여, 90 내지 140℃의 반응온도에서 반응시켜 얻어지는 것임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 3가 유기 인 화합물은 트리페닐포스파이트, 카테콜포스파이트, 트리에틸포스파이트, 디에틸메틸포스파이트 또는 트리이소프로필포스파이트인 것임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 항산화제는 히드로퀴논인 것임을 특징으로 하는 방법.
다음 구조식(Ⅱ)의 β메틸산아제티디논 화합물과 다음 구조식(Ⅲ)의 메르캅탄 화합물을 커플링시약 및 염기 존재하에서 티오에스테르화 반응을 시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 티오에스테르 화합물을 제조하고;

구조식(Ⅳ)의 화합물의 히드록시기의 보호기를 플루오라이드 음이온 생성시약으로 제거하여 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물을 얻고;

다음 구조식(Ⅴ)의 히드록시기를 보호하여 다음 구조식(Ⅵ)의 티오 에스테르 화합물을 얻고;

상기 구조식(Ⅵ)의 화합물과 다음 구조식(Ⅶ)의 할로옥살산에스테르 화합물을 염기 및 유기용매 존재하에서 만응시켜 다음 구조식(Ⅵ)의 옥살이미드 화합물을 얻고;

상기 구조식(Ⅷ)의 화합물을 불활성유기용매에 용해시키고 3가 유기인 화합물과 항산화제 존재하에서 가온하여 중간물질인 다음 구조식(Ⅸ)의 트리알콕시포스포레인 일리드 화합물을 얻고;

휘발성 유기물질을 제거하고 더 이상의 정제과정 없이 또 다른 불활성유기용매에 용해시킨 다음 황산화제 존재하에서 가온하여 각 작용기가 보호된 다음 구조식(Ⅹ)의 카르바페넴 화합물을 얻고;

상기 구조식(Ⅹ)의 화합물 중의 히드록시기르의 보호기를 제거하여 다음 구조식(?)의 화합물을 얻고;

상기 구조식(XI)의 화합물의 카르복시기 보호기와 아미노기 보호기를 동시에 제거하는 것으로 이루어진 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 메로페넴 화합물, (1R, 5S, 6S)2[((2'S, 4'S)(2'디메틸아미노카르보닐)피리딘4'일티오]6[[(R)1히드록시에틸]1메틸카르바펜2엠3카르복실산의 제조방법.

상기 식에서 R_1a와 R₁은 t부틸디메틸실릴기, 트리메틸실릴기, p니트로벤질옥시카르보닐기 또는 알릴옥시카르보닐기이고, R₂는 p니트로벤질기 또는 알릴기이며, R₃는 p니트로벤질옥시카르보닐기 또는 알릴옥시카르보닐기이다.
제11항에 있어서, 상기 커플링시약은 N', N'디시클로헥실카르보디이미드인 것임을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 N', N'디시클로헥실보디이미드는 구조식(Ⅱ)에 대하여 1.5내지 3몰 당량의 양으로 사용되는 것임을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 티오에스테르화 반응은 테르라히드로퓨란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 1,2디클로로에탄, 클로로포름 및 이들의 혼합물로 이루어진 군중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 사용하여 20℃내지 실온에서 실시되는 것임을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4,4디메틸아미노피리딘, 피리딘 또는 2,6루티딘인 것임을 특징으로 하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 염기는 티오에스테르화 반응에서 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물에 대하여 0.05몰 당량 내지 3몰 당량으로 사용되는 것임을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 플루오라이드 음이온 생성시약은 음이온 생성시약은 테트라부틸암모눔플루오라이드, 포타슘플루오라이드, 하이드로플루오라이드, 보론트리플루오라이드에틸에테르 도는 리듐조로테트라플루오라이드인 것임을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 플루오라이드음이온 생성시약에 의한 히드록시기 제거반응은 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 시클로헥산으로 이루어진 군중에서 선택된 하나를 용매로 하여 0내지 40℃에서 실시되는 것임을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 구조식(Ⅵ)의 화합물과 구조식(Ⅶ)의 화합물은 디클로로메탄, 1,2디클로로에탄, 테트라히드로퓨란 및 디에틸에테르로 이루어진 군중에서 선택된 하나를 용매로 하여, 제6항 또는 제7항에 따른 염기존재하에 40내지 30℃에서 반응시키는 것임을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 구조식(Ⅴ)의 화합물의 히드록시기 보호시약은 트리메틸실릴크롤라이드, 트리메틸실릴디에틸아민, 헥사메틸디실라제인, N, O비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N메틸N트리메틸실릴아세트아미드, 트리메틸실릴트리플루오르메탄술포네이트, 트리메틸실릴시아네이트, p니트로벤질클로롤포르메이트 및 알릴클로로포르 메이트로 이루어진 군중에서 선택되어지는 것임을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 구조식(Ⅸ)의 화합물은 상기 구조식(Ⅷ)의 화합물을 톨루엔, 혼합크실렌, o, m, p크실렌, 벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 프로피온니트릴, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 용매에 용해하여 90내지 140℃의 반응온도에서 반응시켜 얻어지는 것임을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 3가 유기 인 화합물은 트리페닐포스파이트, 카테콜포스파이트, 트리에틸포스파이트, 디에틸메틸포스파이트 또는 트리이소프로필포스파이트인 것임을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 항산화제는 히드로퀴논인 것임을 특징으로 하는 방법.