KR940014399A - 메로페넴 화합물의 제조방법 - Google Patents

메로페넴 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 메로페넴 화합물, (1R, 5S, 6S)-2-[(2′S, 4′S)-(2′-디메틸아미노카르보닐)피롤리딘-4′-일티오]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 항미생물제로서 탁월한 효능을 함유하는 카르바페냄 유도체인 상기 구조식(Ⅰ)의 메로페넴 화합물의 제조공정을 종래의 방법보다 단축시키고 실시가 용이하도록 하였으며 최종화합물의 수득률을 크게 개선한 것이다.

Description

메로페넴 화합물의 제조방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (23)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 β-메틸산아제티디논 화합물과 다음 구조식(Ⅲ)의 메르캅탄 화합물을 커플링 시약 및 염기 존재하에서 티오에스테르화 반응을 시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 티오에스테르 화합물을 제조하고; 구조식(Ⅳ)의 화합물의 히드록실기의 보호기를 제거하지 않은 상태에서 염기 존재하에 다음 구조식(Ⅶ)의 할로옥살산에스테르 화합물과 반응시켜 다음 구조식(Ⅷ)의 옥살이미드 화합물을 얻고; 상기 구조식(Ⅷ)의 화합물을 불활성유기용매에 용해시키고 3가 유기인 화합물과 황산화제 존재하에서 가온하여 중간물질은 다음 구조식(Ⅸ)의 트리알콕시포스포레인 일리드 화합물을 얻고; 휘발성 유기물질을 제거하고 더 이상의 정제과정 없이 또 다른 불활성 유기용매에 용해시킨 다음 항산화제 존재하에서 가온하여 각 작용기가 보호된 다음 구조식(Ⅹ)의 카르바페넴 화합물을 얻고; 상기 구조식(Ⅹ)의 화합물 중의 히드록시기의 보호기를 제거하여 다음 구조식(ⅩⅠ)의 화합물을 얻고; 상기 구조식(ⅩⅠ)의 화합물의 카르복시기 보호기와 아미노기 보호기를 동시에 제거하는 것으로 이루어진 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 메로페넴 화합물, (1R, 5S, 6S)-2-[(2′S, 4′S)-(2′-디메틸아미노카르보닐)피롤리딘-4′-일티오]-6-[(R)-1히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조방법.
    상기식에서, R1a와 R1은 t-부틸디메틸실릴기, 트리메틸실릴기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 또는 알릴옥시카르보닐기이고, R2는 p-니트로벤질기 또는 알릴기이며, R3는 p-니트로벤질옥시카르보닐기 또는 알릴옥시카르보닐기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 커플링시약은 N′, N′-디시클로헥실카르보디이미드인 것임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 N′, N′-디시클로헥실카르보디이미드는 구조식(Ⅱ)에 대하여 1.5내지 3몰당량의 양으로 사용되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 티오에스테르화 반응은 테트라히드로퓨란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 1, 2-디클로로에탄, 클로로포름 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 용매를 사용하여 -20℃ 내지 실온에서 실시되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘 또는 2, 6-루티딘인 것임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 염기는 티오에스테르화 반응에서 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물에 대하여 0.05몰 당량 내지 3몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 구조식(Ⅳ)의 화합물과 구조식(Ⅶ)의 화합물의 반응온도는 -40 내지 0℃로 하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 구조식 (Ⅸ)의 화합물은 상기 구조식(Ⅷ)의 화합물을 톨루엔, 혼합크실렌, o-, m-, p-크실렌, 벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 프로피온니트릴, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 용매에 용해하여, 90 내지 140℃의 반응온도에서 반응시켜 얻어지는 것임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 3가 유기 인 화합물은 트리페닐포스파이트, 카테콜포스파이트, 트리에틸포스파이트, 디에틸메틸포스파이트 또는 트리이소프로필포스파이트인 것임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 황산화제는 히드로퀴논인 것임을 특징으로 하는 방법.
  11. 다음 구조식(Ⅱ)의 β-메틸산아제티디논 화합물과 다음 구조식(Ⅲ)의 메르캅탄 화합물을 커플링시약 및 염기 존재하에서 티오에스테르화 반응을 시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 티오에스테르 화합물을 제조하고; 구조식(Ⅳ)의 화합물의 히드록시기의 보호기를 플루오라이드 음이온 생성시약으로 제거하여 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물을 얻고; 다음 구조식(Ⅴ)의 히드록시기를 보호하여 다음 구조식(Ⅵ)의 티오에스테르 화합물을 얻고; 상기 구조식(Ⅵ)의 화합물과 다음 구조식(Ⅶ)의 할로옥살산에스테르 화합물을 염기 및 유기용매 존재하에서 반응시켜 다음 구조식(Ⅷ)의 옥살아미드 화합물을 얻고; 상기 구조식(Ⅷ)의 화합물을 불활성 유기용매에 용해시키고 3가 유기인 화합물과 황산화제 존재하에서 가온하여 중간물질은 다음 구조식(Ⅸ)의 트리알콕시포스포레인 일리드 화합물을 얻고; 휘발성 유기물즐을 제거하고 더 이상의 정제과정 없이 또 다른 불활성 유기용매에 용해시킨 다음 황산화제 존재하에서 가온하여 각 작용기가 보호된 다음 구조식(Ⅹ)의 카르바페넴 화합물을 얻고; 상기 구조식(Ⅹ)의 화합물 중의 히드록시기의 보호기를 제거하여 다음 구조식-(ⅩⅠ)의 화합물을 얻고; 상기 구조식(ⅩⅠ)의 화합물의 카르복시기 보호기와 아미노기 보호기를 동시에 제거하는 것으로 이루어진 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 메로페넴 화합물, (1R, 5S, 6S)-2-[(2′S, 4′S)-(2′-디메틸아미노카르보닐)피롤리딘-4′-일티오]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조방법.
    상기식에서, R1a와R1은 t-부틸디메틸실릴기, 트리메틸실릴기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 또는 알릴옥시카르보닐기이고, R2는 P-니트로벤질기 또는 알릴기이며, R3는 p-니트로벤질옥시카르보닐기 또는 알릴옥시카르보닐기이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 커플링시약은 N′, N′-디시클로헥실카르보디이미드인 것임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 N′, N′-디시클로헥실카르보디이미드는 구조식(Ⅱ)에 대하여 1.5내지 3몰 당량의 양으로 사용되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 티오에스테르화 반응은 테트라히드로퓨란, 이옥산, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메틴, 아세토니트릴, 1, 2-디클로로에탄, 클로로포름 및 이들의 혼합물로 이루어진 군중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 사용하여 -20℃ 내지 실온에서 실시되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘 또는 2, 6-루티딘인 것임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 염기는 티오에스테르화 반응에서 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물에 대하여 0.05몰 당량 내지 3몰 당량으로 사용되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 플루오라이드 음이온 생성시약은 테트라부틸암모늄플루오라이드, 포타슘플루오라이드, 하이드로플루오라이드, 보론트리플루오라이드에틸에테르 또는 리튬보로테트라플루오라이드인 것임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제11항에 있어서, 플루오라이드 음이온 생성시약에 의한 히드록시기 제거반응은 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 시클로헥산으로 이루어진 군중에서 선택된 하나를 용매로 하여 0 내지 40℃에서 실시되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제11항에 있어서, 구조식(Ⅵ)의 화합물과 구조식(Ⅶ)의 화합물은 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란 및 디에틸에테르로 이루어진 군중에서 선택된 하나를 용매로 하여, 제6항 또는 제17항에 따른 염기존재하에 -40 내지 30℃에서 반응시키는 것임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제11항에 있어서, 상기 구조식(Ⅴ)의 화합물의 히드록시기 보호시약은 트리메틸실릴클로라이드, 트리메틸실릴디에틸아민, 헥사메틸디실라제인, N, O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N-메티-N-트리메틸실릴아세트아미드, 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트, 트리메틸실릴시아네이트, p-니트로벤질클로로포르메이트 및 알릴클로로포르메이트로 이루어진 군중에서 선택되어지는 것임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제11항에 있어서, 상기 구조식(Ⅸ)의 화합물은 상기 구조식(Ⅷ)의 화합물을 톨루엔, 혼합크실렌, o-, m-, p-크실렌, 벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 프로피온니트릴, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 용매에 용해하여 90 내지 140℃의 반응온도에서 반응시켜 얻어지는 것임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제11항에 있어서, 상기 3가 유기 인 화합물은 트리페닐포스파이트, 카테콜포스파이트, 트리에틸포스파이트, 디에틸메틸포스파이트 또는 트리이소프로필포스파이트인 것임을 특징으로 하는 방법.
  23. 제11항에 있어서, 상기 황산화제는 히드로퀴논인 것임을 특징으로 하는 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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