KR880001774B1 - 2-페넴 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

2-페넴 화합물의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 R1은 수소, 저급알킬, 아실아미노,
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
(여기서 R4는 수소, 저급알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R5는 수소 또는 하이드록시 보호그룹이고, R8은 할로겐이다), -SR9(여기서 R9는 저급알킬, 수소 또는 -S 보호그룹이다), 또는
Figure kpo00004
그룹(여기서 R10및 R11중 하나는 -N보호그룹이고 나머지는 수소, 저급알킬, 아릴, 아르알킬, 및 아실 중에서 선택되거나, R10및 R11은 독립적으로 수소, 저급알킬, 아르알킬, 아릴 및 아실 중에서 선택되며, 단, 하나가 수소인 경우 나머지는 아실이다)이고 : R2는 저급알킬, 아릴, 아르알킬, 아미노알킬, N-보호된 아미노알킬, 하이드록시알킬, O-보호된 하이드록시 알킬, 티오알킬, 티오아릴, 티오헤테로 아릴, 임의로 에스테르화된 α-아미노산 잔기, 임의로 에스테르화된 α-(N보호)아미노산 잔기 또는 임의로 에스테르화된 알킬카복시그룹이며 : R3는 니트릴, 테트라졸릴,또는 -COOR6[여기서 R6는 소소, 라디칼 C(Hal)3-Alk(여기서 Hal은 할로겐이며 Alk는 알킬렌 라디칼이다), 저급알킬, 아릴 알릴성 그룹, 대사 가능한 에스테르그룹 또는 카복시 보호그룹이다]이고 ; X 및 Z는 각각 황, 산소, 라디칼=NR7(여기서 R7은 수소, 아실, 저급알킬, 아릴 또는 N-보호그룹이다), 또는 -(CH2)n-(여기서 n은 1 또는 2이다)이다.
편의상 X가 -CH2인 일반식(Ⅰ)화합물을 카바페넴으로, X가 -CH2-CH2인 일반식(Ⅰ) 화합물은 카바세팜으로 X가 황, 산소 및 =NR7인 화합물은 각각 페넴, 옥사페넴 및 아자페넴으로 분류한다.
본 발명은 또한 본 발명 방법으로 제조할 수 있는 특정의 신규 화합물도 포함한다.
X가 황이고, Z가 S 또는 -(CH2)2-이며, O 및 N-보호그룹을 제거한, 일반식(Ⅰ)화합물 일부는 항균제로 추천되어왔으며 예를들어 유럽 특허출원 공보 제13,662 및 3960호에 그 제조방법과 함께 기술되어 있다.
유럽 특허출원 공보 제3960호에 기술된 방법은, 다음 일반식(A)화합물을 트리-저급알킬 포스핀 또는 트리아릴포스핀 같은 포스핀 화합물 또는 트리-저급알킬포스피트 같은 포스피트와 반응시켜 다음 일반식(B)의 포스포아닐리덴 또는 다음 일반식(C)의 포스포노 화합물을 생성시키는 방법이다.
Figure kpo00005
상기 식에서 R8는 예를들어, 탄소원자에 의해 환의 탄소원자에 결합된 유기라디칼, 유리에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시 또는 머캅토그룹이고 : ZA는 황 또는 산소이며 :
Figure kpo00006
는 예를 들어, 탄소원자에 의해 환의 탄소원자에 결합된 유기 라디칼 또는 에스테르화된 머캅토 그룹이고 :
Figure kpo00007
는 카복실그룹 -(C=0)과 함께 보호된 카복실그룹(예, 알릴옥시)을 생성하며 : E0는 염소등의 반응성 에스테르화 하이드록시 그룹이고 : E1은 트리아릴 또는 트리-저급알킬 포스포 아닐리덴 라디칼이며 : E2는 예를들어 디알킬포스포노이다.
폐환반응은 다음 일반식(D)화합물의 생성을 거쳐 일어난다.
Figure kpo00008
상기 식에서,
Figure kpo00009
는 양이온으로 3회에 걸쳐 에스테르화된 포스포니오그룹 또는 2회에 걸쳐 에스테르화된 포스포노그룹을 나타낸다.
일반식(A)화합물을 제조하는 여러가지 방법이 기술되어 있다. 한가지 방법은 다음 일반식(E)화합물을 글리옥살 화합물 OHC-C(=C)-
Figure kpo00010
또는 적절한 유도체와 반응시키는 것이다.
Figure kpo00011
선행기술에서는 다음 일반식(F)화합물을 가용매분해시켜 중간체 화합물 E를 제조하는 방법도 설명하고 있다.
Figure kpo00012
상기 식에서 RX는 예를들어 알릴옥시카보닐그룹이다.
중간체 F로부터 목적 화합물을 수득하려면 최소한 5단계 공정을 거쳐야 한다. 각 단계마다 다음 단계에 들어가기전 생성물의 분리 및 정제가 필요하며, 따라서 전공정 완결에 1주일이 더 걸리며, 목적 화합물을 정제형으로 분리하기 전에 수단계에 크로마토그래프적 정제과정을 필요로 하는 혼합물 상태로 최종 생성물이 수득되는 결점이 있다.
여러 단계를 거치는 유사한 방법이 상기 언급한 유럽 특허출원 공보 제13,662호 및 JACS(Journal of the American Chemical Society) 100 : 26, 8214(1978)호에 기술되어 있다.
본 발명의 방법은 다음 일반식(Ⅱ)화합물을, 3가 유기인 화합물과 반응시키고, 만일 선행 반응에 사용된 일반식(Ⅱ)화합물이 이성체 혼합물인 경우, 필요하다면, 입체 이성체로의 단리 및 분리에 앞서거나 뒤이어 다음 공정중 하나 이상의 단계를 거치게 된다.
Figure kpo00013
a) 하나 이상의 보호그룹의 제거 :
b) 특정 작용성 그룹의 유리산으로의 전환 :
c) 특정 작용성 그룹의 약학적으로 허용되는 염으로의 전환 : 및
d) 특정 작용성 그룹의 대사 가능 에스테르 그룹으로의 전환.
본 발명 방법에 사용한 적절한 3가 유기인 화합물로는, 환상 및/또는 비환상 트리알킬포스피트, 트리아릴 포스피트 및 혼합알킬 아릴포스피트 또는 포스포아미드가 있다. 트리알킬 포스피트가 바람직한 유기인 화합물이며, 트리에틸포스피트가 가장 바람직하다.
적절한 아릴 및 혼합 아릴알킬 포스피트의 예로는 트리페닐포스피트 ; 카테콜 포스피트, 예를들어
Figure kpo00014
등의 카테콜 포스피트(여기서, RC는 메틸 또는 에틸과 같은 알킬 또는 페닐과 같은 아릴이다) ; 및
Figure kpo00015
과 같은 카테콜 이량체 포스피트가 있다. 적절한 시클릭 트리알킬 포스피트로는
Figure kpo00016
가 있다.
적절한 포스포아미드로는 일반식 P(ORD)2N(RE)2(여기서 RD및 RE는 독립적으로 메틸 또는 에틸과 같은 알킬 및 페닐과 같은 아릴 중에서 선택되다)가 있다.
바람직하게는 일반식(Ⅱ)화합물은 다음 일반식(Ⅲ)화합물을 다음 일반식(Ⅳ)의 반응성 산유도체, 바람직하게는 그의 할라이드(여기서 할로겐은 예를들어 CI 또는 Br이다)와, 유기염기, 바람직하게는 3급 아민 존재하에 불활성 용매 중에서 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00017
상기 식에서 R1,R2,R3,X 및 Z는 상술한 바와 같다.
선행 반응에서 할로겐화 수소가 상기 반응 및 산할라이드의 분해에 의해 생성된다.
산에 민감한 중간체 및 최종 생성물의 분해(예를들면 일반식(Ⅲ)화합물의 목적하는 일반식(Ⅰ)화합물로의 전환은 단일 용기중에서 중간체를 분리하지 않은 채 수행할 경우 발생할 수 있다)를 막기 위해서는, 일반식(Ⅰ)화합물 제조 중 편리한 단계에서 알칼리토금속 중탄산염 또는 바람직하게는 알칼리토금속 탄산염 등의 산결합제를 가하는 것이 바람직하다. 산결합제를 일반식(Ⅲ)화합물 및 산할라이드의 반응 혼합물 중에 가하는 것이 바람직하다.
상술한 가운데의 R1,R2,R4,R6,R7,R9,R10,R11및 후술한 R12로 언급된 저급알킬그룹의 탄소수는 1 내지 6이며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그에 상응하는 측쇄 이성체가 있다.
상술한 가운데 R1으로 언급된 아실아미노 치환기의 아실 부위는 바람직하게는 일반식
Figure kpo00018
의 아실그룹을 나타내는데, R12그룹은 저급알킬 ; 아르알킬 ; 저급알콕시 ; 아릴옥시 ; 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 알키닐 ; 탄소수 4 내지 6의 시클로알킬 ; 하이드록시, 티올, 알킬티오, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 시아노, 카복시, 니트로, 아미노,모노-또는 디-알킬아미노, 모노-또는 디-아실아미노로 임의 치환된 헤테로아릴 또는 헤네로 아르알킬 ; 아미노 저급알킬 및/또는 트리플루오로 메틸같은 할로저급알킬이다. 그런 그룹의 대표적인 예로는, 벤질, P-하이드록시벤질, 4-아미노-4-카복시부틸, 메틸, 시아노메틸, 2-펜테닐, n-아밀, n-헵틸, 에틸, 3-또는 4-니트로벤질, 펜에틸, α·β-디페닐에틸, 메틸디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 3,5-디메틸-4-이속사졸릴, 3-부틸-5-메틸-4-이속사졸릴, 5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴, 3-(2-클로로페닐)-5-메틸-4-이속사졸릴, 3-(2,6-디클로로페닐), 5-메틸-4-이속사졸릴, D-4-아미노-4-카복시부틸, D-4-N-벤조일아미노-4-카복시-n-부틸, p-아미노벤질, o-아미노벤질, m-아미노벤질, p-디메틸아미노벤질, (3-피리딜)메틸, 2-에톡시-1-나프틸, 3-카복시-2-퀴녹살리닐, 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-푸릴)-4-이속사졸릴, 3-페닐-4-이속사졸릴, p-카복실메틸벤질, m-플루오로벤질, m-브로모벤질, p-클로로벤질, p-메톡시벤질, 1-나프틸메틸, 3-이소티아졸릴메틸, 4-이소티아졸릴메틸, 5-이소티아졸릴메틸, 4-피리딜메틸, 5-이속사졸릴메틸, 4-메톡시-5-이속사졸릴메틸, 4-메틸-5-이속사졸릴메틸, 2-이미다졸릴메틸, 2-벤조푸라닐메틸, 2-인돌릴메틸, 2-페닐비닐, 2-페닐에티닐, 1-아미노시클로헥실, 2-및 3-티에닐아미노메틸, 2-(5-니트로푸라닐)비닐, 페닐, o-메톡시페닐, o-클로로페닐, o-페닐페틸, p-아미노메틸벤질, 1-(5-시아노트리아졸릴)메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 1-(3-메틸아미다졸릴)메틸, 2-또는 3-(4-카복시메틸에닐) 메틸, 2-또는 3-(5-메틸티에닐) 메틸, 2-또는 3-(메톡시-티에닐)메틸, 2-또는 3-(4-클로로티에닐)메틸, 2-또는 3-(5-카복시티에닐)메틸, 3-(1,2,5-티아디아졸릴)메틸, 3-(4-메톡시-1,2,5-티아디아졸릴)메틸, 2-푸릴메틸, 2-(5-니트로푸릴)메틸, 3-푸릴메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 테트라졸릴메틸 및 다른 통상적 페닐실린 유도체에서 발견되는 아실그룹(예 시클로헥실아미디노메틸)이 있다. 또한 L 또는 D 배위의 α-아미노산에서 유도된 아실 잔기 역시 포함된다.
R1,R2,R4및 R6로 언급된 "아릴"은 저급알킬, 저급알콕시 및 할로겐 그룹으로 임의 치환된 페닐(예 p-톨릴, o-톨릴, m-톨릴 및 p-클로로페닐, o-메톡시페닐)을 나타낸다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 치환기를 나타낸다. 할로겐으로써의 R8로는 불소가 바람직하다.
R4로 언급된 헤케로아릴은 티에닐등의, 환중에 헤테로원자를 갖는 아릴그룹, 예를들어 피리딜, 푸라닐 및 티에닐을 나타낸다. 헤테로 아릴 그룹은 2-메틸피리딜, 3-메틸티에닐등과 같이 탄소수 1 내지 3의 저급알킬 치환기를 임의로 함유할 수 있다. 여러 위치의 이성체가 존재할 수 있는 경우에, "헤테로 아릴"은 모든 이성체, 예를들어 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함한다.
"아르알킬"은 벤질, 펜에틸 및 벤즈히드릴등의 아릴그룹 하나 이상으로 치환된 저급알킬 그룹을 나타낸다.
"대사가능 에스테르" 그룹이란 체내에서 대사를 거쳐 제거되는 에스테르 그룹을 나타낸다. 특히 유용한 두개의 대사 가능 에스테르 그룹은 프탈리딜 그룹 및 피발로일옥시메틸 그룹이다.
N-보호그룹으로 표시된 아민 보호그룹, O-보호그룹으로 표시된 하이드록실 보호그룹 및 S-보호그룹은 그 제조방법과 함께 이 분야에서 공지 되어 있다. 본 발명 방법에서 일반식(Ⅰ)의 R2,X 및 Y의 정의에 포함된 아민 치환기를 보호하기 위한 N-보호그룹으로 바람직한 것은 2,2,2-트리클로로 에톡시카보닐, 벤즈히드릴옥시카보닐 같은 그룹, 또는 바람직하게는 알릴 옥시카보닐 또는 2-클로로알릴 그룹이다.
R10및 R11중 하나가 N-보호그룹인 경우, 이는 통상적인 환원적 탈보호법으로 쉽게 제거되어야 바람직하다 : 그러한 N-보호그룹의 적절한 예로는 벤조일옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐 및 벤질이 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 O 및 S 보호그룹으로는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 1,1,1,-트리클로로-2-메틸-2-프로폭시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 또는 2-클로로알릴같은 그룹이 바람직하며, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐이 가장 바람직하다. 적절한 카복시 보호그룹은 벤질 또는 p-니트로벤질 등과 같이 이 목적에 통상 사용되며 쉽게 제거될 수 있는 아르알킬그룹 및 알릴그룹 등이며 아르알킬그룹의 경우는 통상의 방법, 예를들면 수소화에 의해서 알킬그룹의 경우는 하기의 맥콤비법에 의해 제거시킬 수 있다. R6에 적합한 "알릴"그룹(카복시 보호 기능을 수행할 수 있는)은 알릴 구조를 지닌 것은 어느 것이나 가능하고 예를들면 알릴, 할로알릴, 메틸알릴 및 크로틸이다. 바람직한 알릴그룹은 클로로알릴이고 가장 바람직하게는 2-클로로알릴이다. 일반식(Ⅱ)화합물 및 일반식(Ⅲ)의 아제티디논 화합물 각각의 산할라이드와의 반응은 통상적으로 불활성 용매 중에서 수행한다. "불활성 용매"란 출발 화합물 및 시약이 용해되며, 그 반응 조건하에서의 반응을 방해하지 않아, 경쟁적인 부반응이 최소로 일어나는 유기 또는 무기 용매를 의미한다. 본 발명 방법에 사용될 수 있는 불활성 용매에는 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔등), 지방족 에테르(예, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르), 시클릭 에테르(예, 디옥산, 테트라하이드로푸란)가 포함되며 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름 같은 할로겐화 탄화수소가 바람직하다.
일반적으로, 상술한 용해성을 가지며 비점의 범위가 40℃ 내지 80℃인 불활성 용매(예, 할로겐화된 탄화수소)가 바람직한데, 이는 일반식(Ⅱ)화합물이 절술한 반응에 의해 수득될 때, 동일 용매를 화합물(Ⅱ)의 제조 및 그와 3가 유기인 화합물의 반응 모두에 사용할 수 있어, 화합물(Ⅱ)를 분리할 필요없이 전공정을 단일 용기 중에서 진행시킬 수 있기 때문이다.
본 발명 방법을 실시함에 있어서, 통상적으로 이미도 화합물(Ⅱ)는 불활성 용매 중에서 2몰 당량의 트리알킬포스피트(보통 트리에틸 포스피트) 용매와 반응시키며, 편리하게는 불활성 용매중의 트리알킬포스피트의 용액을 불활성 용매 중의 화합물(Ⅱ) 용액에 가한다 : 반응액을 20℃내지 80℃, 일반적으로 40℃내지 60℃의 온도로 통상 6내지 24시간 유지시킨다.
트리알킬포스피트 용액을 2내지 3시간에 걸쳐 화합물(Ⅱ) 용액에 가할 경우 일반식(Ⅰ)의 N-및 O-보호된 화합물의 수율이 증가한다. 반응온도를 40℃내지 60℃로 할 경우 일반식(Ⅰ)화합물의 수율이 가장 우수하다.
TLC로 이미로 중간체(Ⅱ)의 소실이 확인되면, 목적 생성물(즉 일반식(Ⅰ)화합물)을 통상적 기술로, 보통 크로마토그래프적 방법 및 후속되는 결정화로 분리 정제할 수 있다.
일반적으로, 일반식(Ⅱ)화합물은 불활성 용매(전술한 바와같은) 중에서 보통 5℃내지 25℃, 바람직하게는 10내지 15℃에서, 일반식(Ⅲ)의 아제티디논에 대해 최소한 동몰량(바람직하게는 과량)의 알틸리토금속 탄산염, 바람직하게는 탄산칼슘 존재하에, 일반식(Ⅲ)의 아제티디논을 통상 동몰량의 일반식(Ⅳ)의 산할라이드 유도체 및 3급 아민과 반응시켜 제조한다.
3급 아민은 어느 것이나(예, 트리에탈아민) 본 발명 방법에 사용할 수 있으며 디-이소프로필-에틸아민이 바람직하다.
일반식(Ⅲ)의 아제티디논의 N-아실화를 수행함에 있어서 통상적으로 3급 아민 및 일반식(Ⅳ)의 산 유도체 각각 약 1.2몰 및 과량의 탄산칼슘(예, 10몰)을 아제티디논(Ⅲ) 1몰에 대해 사용하며, 용매 : 아제티디논(Ⅳ)의 몰비는 10 : 1이 된다.
산할라이드로는 알릴옥시옥살릴 클로라이드, 바람직하게는 클로로알릴옥시옥살릴 클로라이드, 3급 아민으로는 디 이소프로필에틸아민 및 알칼리토금속 탄산염으로는 탄산칼슘이 바람직하다.
아제티디논(Ⅲ)의 N-아실화는, 출발물질이 더이상 검출되지 않을 때까지 박층크로마토그래피(TLC)로 탐지한다. 더 이상 검출되지 않을 때, 이미도 중간체(Ⅱ)를 함유하는 반응액을 여과하여 산결합제를 제거하고, 여과액을 수세하여 반응중에 생성된 3급 아민을 제거한 다음, 건조하고, 트리알킬 포스피트와의 반응에 앞서 불활성 용매로 희석한다.
또는 반응혼합물을 불활성 용매로 직접 희석하여, 출발아제티디논(Ⅲ) [및 이미도 중간체(Ⅱ)]의 용매에 대한 몰비가 약 1내지 50이 되도록 한다.
일반식(Ⅰ)화합물은 여러개의 키랄 중심을 가지며, 출발화합물의 배위에 따라 본 발명 방법에 의해서 특정 배위의 키랄화합물 또는 이성체 혼합물이 생성된다.
일반식(Ⅰ)화합물은 라세미체 혼합물로써 제조될 수도는데, 예를들면 일반식(Ⅱ)의 출발화합물이 라세미체 혼합물일 경우, 5R,6S,8R 화합물이 그 에난티오머(거울상), 즉 5S,6R,8S 화합물과 동량으로 생성된다. 두 에난티오머는 통상적 방법, 예를들어(-)-부루신 또는 (+)-및(-)-에페드린등과 광학적 활성아미노 화합물로부터 유도된 염같은 광학적 활성염의 분별 결정에 의해 분리할 수있다. 또한 합성 과정에서 광학적으로 활성을 갖는 일반식(Ⅱ)의 출발 물질을 사용하여 목적물을 순수한 에난티오머 형태로 생성시킬 수도 있다.
본 발명의 바람직한 양상은 R1이
Figure kpo00019
이고 R2가 메틸 또는 에틸이며 Z및 X가 모두 황인 화합물, 특히 여기서 R4가 메틸이고 R5가 하이드록시 보호그룹 또는 바람직하게는 수소인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 것이다. 전술한 화합물의 바람직한 배위는 C-5및 C-6의 입체 화학적 배위가 각각 R 및 S인 경우이다. 따라서 5 및 6위치의 탄소원자에 부착된 두 수소원자는 서로 트랜스 관계이다. C-8탄소원자(즉 R4-
Figure kpo00020
그룹의 탄소원자)의 입체 화학은 R2치환기의 정확한 종류에 따라 R 또는 S로 표시될 수 있다. 예를들어 R4가 메틸인 화합물은 8R입체화학을 갖는다. 따라서, 본 발명의 가장 바람직한 양태 5R,6S,8R로 표시되는 입체 배위를 가지며 다음 대표적인 공간 배위를 갖는 화합물을 제조하는 것이다.
Figure kpo00021
상기 식에서, R'2는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명 제법의 바람직한 양태는 다음 도식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00022
본 발명에 따라 상기의 바람직한 공정을 수행함에 있어서, 10℃의 클로로포름 용액 중의, 3S,4R,5R의 배위를 갖는 일반식(A')의 아제티디논(R1이
Figure kpo00023
이고 R5는 일반식(A')에서 "TCE"로 표시되는, O-보호그룹 트리클로에톡시카보닐인 일반식(Ⅱ)화합물)에, 이에 대해 몰과량의 탄산칼슘을 가하고, 아제티디논(A')에 대해 1.2몰 당량의 알릴옥시옥살릴 클로라이드(즉 R3가 카복시알릴인 일반식(Ⅲ)화합물)을 가한다음 아제티디논(A')에 대해 1.2몰 당량의 메틸렌 클로라이드 중의 디-이소프로필에틸아민을 가한다. 15분후, 과량의 탄산칼슘을 여과하고, 유기용액을 수세한 다음 클로로포름을 출발 화합물에 대해 50 : 1의 비가 되도록 가한다. 이미도 중간체(C')의 클로로포름 용액을 환류온도로 가열하고, 이 온도에서 클로로포름중의 2당량의 트리에틸포스피트 용액을 3시간에 걸쳐 가한다. 18시간 환류시킨후, 목적하는 일반식(Ⅰ')화합물, 즉 알릴-(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시-에틸)-2-(에틸티오)페넴-3-카복실레이트를, 실리카겔상 크로마토그래피 및 에테르-헥산으로부터의 결정화를 거쳐 분리한다.
전술 생성물로부터 예를들어 아연/아세트산을 사용하는 것과 같은 공지된 방법으로 C-8의 O-보호그룹(즉 트리클로로에톡시카보닐)을 제거하고, 3-카복실산 작용기의 알릴 보호그룹을 제거하여 항규활성을 갖는 화합물을 수득할 수 있다. 알릴 그룹은, 가장 바람직하게 E.P.O. 출원공보 제0013663호에 기술된 맥콤비(McCombie)법으로 제거된다.
맥콤비 탈보호법은 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 또는 메텔렌 클로라이드 같은 적절한 비양자성 용매를 칼륨 또는 나트륨 2-에틸헥사노에이트 또는 2-에틸헥사노산과 함께 사용하고, 필라듐 화합물 및 트리페닐포스핀의 혼합물을 촉매로 사용한다; 칼륨 또는 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 사용하면 상응염이 생성되고, 2-에틸헥사노에이트를 사용하면 유리산이 생성된다. 즉, 나트륨 또는 칼륨 5R,6S,8R-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오-2-페넴-카복실레이트 또는 그의 유리산이 생성된다. 맥콤비 탈보호법은 본발명에 따른 예민한 베타락탐 카복실레이트에 특히 적절하다. 전술한 방법을 따르고 알릴 0-(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시-카보닐옥시에틸)-2-(메틸티오)-페넴-3-타복실레이트를 처리하며, 나트륨 5R,6S,8R-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸티오-3-페넴-카복실레이트 또는 그 상응 유리산을 제조한다. 상술한 탈보호법은 예를 들어 일반식(Ⅵ) 내지 (Ⅷ)로 정의된 화합물 등, 본 발명 범위에 포함되는 다른 화합물의 염 및 유리산 제조에 사용될 수 있다.
R6가 대사 가능 에스테르그룹인 일반식(Ⅰ)화합물은 직접 또는 상응하는 알칼리금속염을 디메틸 포름아미드와 같은 용매 중에서 클로로프탈리드 또는 피발로일 옥시메틸 틀로라이드와 같은 상응 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 촉매량의 나트륨 요다이드를 가하는 것이 바람직하다.
본 발명 방법은 상술한 바와 같이, 이미도 화합물의 일반식(Ⅰ)화합물로의 전환에 관한 선행 기술의 방법을 현저하게 개선시켰다. 본 발명에 의해 이미도 화합물(일반식(Ⅱ)의 일반식(Ⅰ) 화합물로의 전환은 단일 공정으로 수행될수있으며 ; 마찬가지로 아제티디논 화합물의 이미도 중간체로의 전환 역시 단일 단계로 수행된다. 본 발명 방법의 바람직한 양태에서는 아제티디논의 목적하는 최종생성물로의 2단계에 걸친 전환이 단일 반응 용기 중에서 수행될 수 있으며 완결되는데 하루도 안걸린다. 또한 본 발명의 방법에서는 전술한 선행기술에서의 일반식(D)와 같은 일리드 중간체가 생성되지 않는다. 본 발명의 방법의 폐환 반응은 이미도 화합물(Ⅱ)가 3가 유기인 화합물과 반응하여 일시적으로 카베노이드 또는 카벤이 되는 카벤 기전을 거쳐 진행되며, 예를들면 본 발명 방법의 바람직한 양태에서 카베노이드 및 카벤은 각기 다음 구조식(J') 및 (K')를 갖는 것으로 생각된다.
Figure kpo00024
본 발명 방법의 화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)은 공지된 화합물이거나 공지 방법으로 제조할 수 있다. 따라서 본 발명의 제조 실시예 및 실시예, 바람직한 방법기술에서 상세히 설명한 바와 같은, X가 황인 일반식(Ⅳ)의 아제티디논은 E.P.O.출원공보 제13,662 및 3,960호에 기술되어 있다. 다른 아제티디논 및 이미도 출발화합물 역시 공지되어 있거나 공지방법으로 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 다음 일반식의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염도 포함한다.
Figure kpo00025
상기 식에서 R1,R2,R3,X 및 Z는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, 단, (ⅰ) Z 및 X는 동시에 n이 1 또는 2인 -(CH2)n-이 될 수 없으며 ; (ⅱ)X가 황일 때는 Z는 산소 또는 =NR7이며 : (ⅲ) X가 산소일 때는 Z는 산소, 황 또는 =NR7이며 ; (ⅳ) X가 -CH2-이면 Z는 =NR7이나, R7이 H 또는 저급알킬이고 R2가 저급알킬이면 R1은 아실아미노가 될 수 없으며 ; (ⅴ) X가 -(CH2)n-이면, Z는 =NR7이어야 한다.
바람직하게는 X는 황, -(CH2)n-또는 =NR7이며 =NR7이 가장 바람직하다.
X가 =NR7인 경우, R1이
Figure kpo00026
이고 Z는 황이어야 바람직한데, R2가 저급알킬 또는 아미노 저급알킬인 것이 특히 바람직하다. 상기 일반식(Ⅵ)중의 한 그룹은 다음 일반식(Ⅶ)화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
Figure kpo00027
상기 식에서, G는 저급알콕시 또는 그룹
Figure kpo00028
(여기서 R2및 R7은 일반식(Ⅵ)에서 정의한 바와 같다)이고, R3은 일반식(Ⅵ)에서 정의한 바와 같다.
흥미로운 또 다른 그룹의 화합물은 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
Figure kpo00029
상기 식에서, Z, R2및 R3는 일반식(Ⅳ)에서 정의한 바와 같이, R3는 바람직하게는 -COOR6(여기서 R6는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)이다
본 발명의 방법으로 제조할 수 있는 대표적 화합물은 다음과 같다 : 나트륨(5R,6S,8R)-2-(이소프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)-2-페넴-3-카복실레이트, 이나트륨(5R,6S,8R)-2-(3-카복시-2-프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)-2-페넴-3-카복실레이트, 칼륨(5R,6S,8R)-2(t-부틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-2-페넴-3-카복실레이트, 나트륨(5R,6S,8R)-2-에톡시-6-(1-하이드록시에틸)-2-페넴-3-카복실레이트, 나트륨(5R,6S,8R)-2-부톡시-6-(1-하이드록시에틸)-2-페넴-3-카복실레이트, 나트륨(5R,6S,8R)-2-프로폭시-6-(1-하이드록시에틸)-2-페넴-3-카복실레이트, (5R,6S,8R)-2-(2'-아미노에톡시)-6-(1-하이드록시에틸)-2-페넴-카복실산, 나트륨(5R,6S,8R)-2-메톡시-6-(1-하이드록시에틸)-2-페넴 카복실레이트, (5R,6S,8R,2'S)-2-[(2'-아미노-2'-카복시에틸)티오]-6-(1-하이드록시에틸)-2-페넴-3-카복실산 피리디늄 또는 나트륨 염, 이나트륨(5R,6S,8R)-2-(2'-카복시에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-2-페넴-카복실레이트, 나트륨(5R,6S,8R)-2-(2'-하이드록시에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-2-페넴-3-카복실레이트, 나트륨(5R,6S,8R)-2-(2'-하이오)-6-(1-플루오로에틸)-2-페넴-3-카복실레이트, 및 유럽 특허 출원공보 제0013662호 및 0035188호에 기술된 상기 일반식(Ⅰ)의 범주에 속하는 여러 화합물.
일반식(Ⅵ) 내지 (Ⅷ)로 정의된 신규 화합물을 포함하여 일반식 화합물 중 일부는 항균활성을 갖고 있다. 항균 활성을 갖는 화합물은 상기 일반식 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이나, 여기서 R1이 O,S또는 N보호그룹을 함유하고/하거나 R2가 O-보호그룹 또는 N-보호그룹을 함유하고/하거나 R7이 N-보호그룹이면, R3는 니트릴, 알킬트리할로게노메틸, 테트라졸릴 및, -COOR6[여기서, R6는 H, 라디칼 C(Hal)3-Alk(여기서 Hal은 할로겐이고 Alk는 알킬렌라디칼을 나타낸다) 또는 대사 가능 에스테르그룹이다] 중에서 선택된다.
상기 언급한 본 발명의 항균 활성을 갖는 화합물은 스타필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermis) 및 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)와 같은 그람-양성균 및 이·콜라이(E．coli) 및 살모넬라(Salmonella)와 같은 그람-음성균 모두에 대해 활성을 나타낸다.
따라서 본 발명의 범주에는 항균 활성이 있는 화합물 또는 그의 악학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약학제제가 포함된다.
본 발명의 항균활성 화합물의 투여량은 치료할 동물류의 연령 및 체중, 투여방법, 예방 또는 치료하려는 세균 감염의 종류 및 정도에 좌우된다. 통상적으로, 1일 용량은 5내지 200mg/kg이며, 20내지 80mg/kg이 바람직하다.
경구투여를 위해서, 항균활성 화합물을 정제, 캡슐제, 엘릭서 등으로 제형화한다. 이를 사료와 혼합할 수 있다. 또한 친수성 및 소수성 연고형태, 수성, 비-수성 로션 또는 유제형태, 또는 크림제로 외용할 수도 있다.
또는 액제, 현탁제 및 이과(耳科) 및 안과적 용도를 위한 액체 제형으로 이용할 수도 있으며, 근육주사로 비경구 투여할 수도 있다.
다음 제조실시예 및 실시예는 본 발명의 방법 및 신규 화합물을 설명한다. 이들 제조실시예 및 실시예중 "NMR"은 핵자기 공명 스팩트럼을 나타내고 "회전"은 적절한 용매 중에서의 화합물의 광학 회전을 나타내며 "MS"는 질량 스펙트럼을 나타내고 "UV"는 자외선 스펙트럼을 나타내며, "IR"은 적외선 스펙트럼을 나타낸다. 크로마토그라피는 달리 언급하지 않는한 실리카겔 상에서 수행한다.
[제조실시예 A]
알릴옥시옥살릴 클로라이드
알릴알콜(11.6g)을 교반하면서 무수 에테르(50ml) 중의 옥살릴 클로라이드(25.4g) 냉(0℃) 용액에 적가시키며 첨가중 반응 혼합물의 온도는 10내지 12℃로 유지한다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨후 회전 증발기중의 용매를 제거시킨다. 생성 잔류물을 증류시키면 무색 액체상의 알릴옥시 옥살릴 클로라이드(16g)가 수득된다. 비점 68내지 70℃/44mm.
[제조실시예 B]
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(에톡시)카보노티올리티오]-아제티딘-2-온
이황화탄소(4ml)를 1N 수산화나트륨(10ml)이 함유된 에탄올(50ml)용액에 적가시키고 혼합물을 10분간 교반한 후 에탄올 중의 (3S,4R,5R)-[1-(2-메톡시-1,2-디옥소에틸)]-3-(1-트리클로로에톡시카보닐-옥시에틸)-4-클로로아제티딘-2-온(4.1g) 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 t·1·c 분석으로 출발 물질이 존재하지 않는 것이 확인될 때까지 교반하여(약 4시간) 에틸아세테이트로 희석하고 이 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 생성된 잔류물을 30%에테르-헥산으로 용출시키면서 실리카겔(40g) 상에서 크로마토그라피한다.
t·1·c로 확인된 용출물을 합하여 증발시켜 수득한 잔류물은 표제 화합물이다. I·R=5.65μ : NMR : δ5.5ppm(1H·d·J=2cps) 3.4ppm(1H·q·J=8 및 2cps)
[실시예 1]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-에틸티오-2-페넴-3-카복실레이트
10℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(6ml) 중의 (3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시에틸카보닐옥시에틸)-4-[(에틸티오)-카보노티오일티오]-아제티딘-2-온(0.628g) 용액에 교반하면서 탄산칼슘(0.6g)을 가한 후 알릴옥시옥살릴 클로라이드(0.263g, 1.2당량)을 가한다. 메틸렌 클로라이드(1ml) 중의 디이소프로필에틸 아민(0.32ml, 1.2당량) 용액을 5분에 걸쳐 가하고 이때 온도 범위는 10내지 15℃를 유지한다. TLC로 출발 화합물이 없음을 확인한 후(15℃에서 15분 후) 혼합물을 에탄올이 함유되지 않은 클로로포름을 사용하여 분리 펀넬에 넣는다. 한가지 용액을 얼음/물로 2회 세척하고 여과하여 과량의 탄산칼슘을 제거시키고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 100ml들이 3구 플라스크에 넣는다. 용액의 용적을 클로로포름을 사용하여 약 50ml로 조정하고, 클로로포름(20ml 중의 트리에틸포스피트(0.6ml, 2당량) 용액을 3시간에 걸쳐 가하면서 환류 온도로 가열시킨다.
혼합물을 18시간동안 더욱 환류시키고 증발시킨 후 14g의 실리카겔 상에서 25%에테르-헥산으로 용출시키면서 크로마토그라피한다. 동일 용출물을 합하여 증발시키면 표제화합물(58%수율)을 함유하는 잔류물(420mg)이 수득된다. 잔류물을 에테르-헥산으로 결정화하여 정제하면 결정형의 표제화합물이 수득된다. 수득량 330mg(이론치의 46%)
[실시예 2]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-에톡시-2-페넴-3-카복실레이트
알릴옥시옥살릴클로라이드(0.52g)을 교반하면서 탄산칼슘(1.0g)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(10ml)중의 (3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(에톡시)-카보노티오일티오]-아제티딘-2-온 냉각 용액에 가한다. 메틸렌 클로라이드(2ml) 중의 디-이소프로필에틸-아민(0.62ml) 용액을 상기 반응 용액에 반응 온도가 10내지 15℃로 유지되는 속도로 가한다. 15분 후 용액을 냉각시킨 포화염화나트륨으로 2회 세척하여, 여과, 건조한 후 3-구 플라스크에 넣고 메틸렌 클로라이드를 사용하여 45ml로 희석한다. 이용액에 메틸렌 클로라이드(15ml) 중의 트리에틸 포스피트(1.3ml) 용액을 3.6시간에 걸쳐 가하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 17시간동안 다시 환류시키고 냉각 및 증발시킨다. 생성된 잔류 오일을 30g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 35%에테르-헥산으로 용출시키면 표제 화합물이 수득된다. 생성물을 에테르-헥산으로 결정화하여 정제시키면 무색 침상물질(300mg)이 수득된다.
융점 84내지 85℃, [α]D+167°(클로로포름) I·R·: 5.60, 5.75μ
NMR(CDCI3) δ5.55ppm(d, 1H,J=1.5cps) 4.22ppm(g,2H)
MS : M+474
[제조실시예 C]
(3S,4R,5R)-2-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(메톡시)카보노티오일티오]-아제티딘-2-온
에탄올 대신에 메틴올을 사용하고 제조실시예 B의 방법에 따르면, 표제 화합물이 무색 결정으로 수득된다. 융점 97내지 99℃, IR 5.65μ
NMR : δ4.2ppm(3H,s)
5.47ppm(1H,d,J=2.5cps)
3.4ppm(1H,g,J=7 ; 2.5cps)
[제조실시예 D]
(3S,4R,5R)-2-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(프로폭시)카보노티오일티오]-아제티딘-2-온
에탄올 대신에 프로필알콜을 사용하고 제조실시예 B의 방법에 따르면, 표제 화합물이 무색오일로 수득된다.
IR 5.65μ
NMR : δ5.45ppm(1H,d,J=2.0cps)
3.4ppm(1H,g,J=8 ; 2.0cps)
457ppm(2H,t,J=6cps)
[제조실시예 E]
(3S,4R,5R)-3-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(부톡시)카보노티오일티오]-아제티딘-2-온
에탄올 대신에 부틸알콜을 사용하고 제조실시예 B의 방법에 따르면, 표제 화합물이 무색 오일로 수득된다.
IR 5.65μ
NMR : δ5.47ppm(1H,d,J=2.5cps)
3.4ppm(1H,g,J=8 ; 2.5cps)
4.61ppm(2H,t,J=7cps)
[제조실시예 F]
(3S,4R,5R)-3-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(2'-알릴옥시카보닐아미노)에톡시 카보노티오일티오]-아제티딘-2-온
에탄올 대신에 N-알릴옥시카보닐아미노 에탄올을 사용하고 제조실시예 B의 방법에 따르면, 표제 화합물이 수득된다.
NMR : 5.44ppm(1H,d,J=2.4cps)
3.38ppm(1H,g,J=6.6 ; 2.4cps)
[α]D+114°(클로로포름)
[제조실시예 G]
(3S,4R,5R,2'S)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시 에틸)-4-[(2'-알릴옥시카보닐아미노-2'-카복시에틸-티오 알릴에스테르)-카보노티오일티오]-아제티딘-2-온
아연분말(15g)을 함유하는 메탄올(150ml) 중의 비스-(N-알릴옥시카보닐)-D-시스테인 비스-알릴 에스테르(14.76g) 용액을 0℃로 냉각시키고 농염산(10.4ml)을 온도가 0내지 6℃로 유지되는 속도로 가하면서 교반한다. 산을 가한 후 혼합물을 2분간 다시 교반하고 얼음/물(200ml)에 붓고 여과하여 여액중의 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조 후 증발 건조시킨다. 잔류 오일을 에탄올(140ml)에 용해시키고 1N 수산화나트륨(60.5ml)으로 처리하고 이황화탄소(30ml)로 처리한 후 생성 용액을 교반하면서 에탄올(100ml) 중의 (3S,4R,5R)-3-(트리클로로에톡시 카보닐옥시에틸)-4-아세톡시아제티디논(19g)용액에 15℃에서 적가하여 첨가 후 반응 혼합물의 온도가 약 1℃가 되도록 한다. 이 온도에서 약 45분 후 박층 크로마토그라피로 출발 물질의 소실이 확인되면, 반응물을 얼음/물(200ml)에 붓고 에틸 아세테이트(400ml)로 추출하여 추출물을 염수로 세척하여 건조 및 증발시킨다. 생성된 점성 황색 액체를 실리카겔(500g) 상에서 크로마토그라피 한다. 20%에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면 표제화합물이 오렌지색 유리상으로 수득된다.
IR 5.6, 5.7, 5.8μ
[α]D+139°(클로로포름)
NMR(CDCI3) 1.5(d,3H,J=6cps)
3.42(dd,1H,J=2 ; 7cps)
5.65(d,1H,J=2cps)
[제조실시예 H]
O-에틸 N-시클로헥실 N-[{4(3S,4R,5R)-3-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)아제티딘-2-온-일}]티오카바메이트
테트라하이드로푸란(20ml)중의 디시클로헥실카보디이미드(0.6g) 및 나트륨 에톡사이드(0.2g) 용액을 실온에서 1시간동안 교반한다. 용액에 테트라하이드로푸란 중의 (3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-아세톡시아제티딘-2-온(1g) 용액을 가하면서 용액을 냉각시킨다. 3시간동안 교반시킨 후 황화수소 가스를 용액에 1시간동안 통기시킨 후 용매를 증발 제거시킨다. 잔류오일을 크로마토그라피하면 표제 화합물이 수득된다.
[제조실시예 I]
에틸 N-시클로헥실 N-[4-{(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)아제티딘-2-온-일}]디티오카바메이트
테트라하이드로푸란(60ml)중의 디시클로헥실 카보디이미드(0.6g)의 용액을 나트륨 에틸머캅타이드(0.25g)와 함께 가열한다. 용액을 30분간 교반한 후 테트라하이드로푸란 중의 (3S,4R,5R)3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-아세톡시 아제티딘-2-온(1g) 용액으로 처리한다. 용액을 3시간동안 교반한 후 무수 황화수소 가스를 반응 혼합물에 1시간동안 통기시키고 용매를 감압하에서 제거시킨다. 잔류오일을 실리카겔 상에서 크로마토그라피하면 표제 화합물이 수득된다.
[제조실시예 J]
N,N'-디아세틸 N'-[4-{(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)아제티딘-2-온-일}]티오우레아
N,N'-디아세틸 S-트리틸 이소티오우레아(1.2g)를 함유하는 테트라하이드로푸란(10ml)중의 수소화나트륨(0.75g) 현탄액을 질소하에서 2시간동안 교반한 후 (3S,4R,5R)-3-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-아세톡시아제티딘-2-온(1.0g)을 가한다. 다시 1시간동안 계속 교반한 후 반응 혼합물을 0.1N HCI/얼음으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 감압하에서 농축시키고 표제 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피 하여 분리시킨다.
[제조실시예 K]
N-아세틸 S-[4-{(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)아제티딘-2-온-일}]디티오카바메이트
테트라하이드로푸란(2ml)중의 아세트아미드(0.2g)용액을 질소하 55℃에서 1시간동안 수소화나트륨(0.07g)과 함께 교반한다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후 이황화탄소(0.5ml)를 가하고 15분 후에 (3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)4-아세톡시아제티딘-2-온(1.0g)을 가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반한 다음 물/얼음으로 희석하여 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 감압하에서 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 분리시킨다.
[제조실시예 L]
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸) 4-[2-{(β-알릴옥시카보닐아미노에틸티오)티오카보닐}-에틸]아제티딘-2-온
2-알릴옥시카보닐아미노 에탄티올(0.5g)이 함유된 에틸 아세테이트(10ml)중의 (3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-카복시메틸아제티딘-2-온(1.0g)의 용액을 0℃로 냉각시키고 디시클로헥실카보디이미드(0.6g)와 함께 가열한다. 반응 혼합물을 0℃에서 24시간동안 정치시킨 다음 여과한다. 여액을 증발 건조시키고 잔류 오일을 로웨슨 시약*(1.2g)이 함유된 톨루엔(20ml) 중의 재용해시킨다. 용액을 3시간동안 가열한 후 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 분리시킨다.
*2.4-비스-(4-메톡시페닐)-1.3-디티오-2.4-디포스페탄-2.4-디설파이드
[제조실시예 M]
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4(O)-티오아세톡시아제티딘-2-온
톨루엔(20ml)중의 (3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-아세톡시 아제티딘-2-온(1g) 및 로웨슨 시약(1.4g)의 용액을 110℃로 3시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축시킨 후 실리카겔상에서 크로마토그라피하면 표제 화합물이 수득된다.
[제조실시예 N]
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-하이드록시퍼옥시아제티딘-2-온
30%과산화수소(0.3ml) 및 4N 수산화나트륨(0.7ml)의 혼합물을 에탄올(20ml)중의(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-아세톡시아제티딘-2-온(1g) 용액에 적가한다. 혼합물을 24시간동안 정치하여 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 감압하에서 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 수득한다.
[제조실시예 O]
(3S,4R,5R)-3-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(에톡시)카보노티오일옥시]-아제티딘-2-온
메틸렌클로라이드(10ml)중의(3S,4R,5R)-3-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-하이드로퍼옥시 아제티딘-2-온(1g) 및 티오카보닐 디이미다졸(0.6g)의 용액을 디메틸설파이드(0.4g)로 3시간동안 처리한 다음 에탄올(0.5ml)로 3시간동안 처리한다. 반응 혼합물을 물로 세척한 후 농축하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하면 표제 화합물이 수득된다.
[제조실시예 P]
(3S,4R,5R)-3-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(에틸티오)카보노티오일옥시]-아제티딘-2-온
벤젠(10ml)중의(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-하이드록시퍼옥시아제티딘-2-온(1g), 이황화탄소(0.4ml) 및 에틸요다이드(0.6g) 용액을, 디메틸설파이드(0.2ml) 및 트리에틸아민(0.4ml) 용액을 가하면서 교반한다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고 표제 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 분리시킨다.
[제조실시예 Q]
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(에틸아미노티오카보닐옥시)아제티딘-2-온
메틸렌클로라이드(10ml)중의(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-하이드로퍼옥시 아제티딘-2-온(1g) 및 티오카보닐-디-이미다졸(0.6g) 용액을 디메틸설파이드(0.4g)로 3시간동안 처리한 후 에틸아민(0.15g)으로 3시간동안 처리한다. 반응 혼합물을 물로 세척한 다음 감압하에서 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 수득한다.
[제조실시예 R]
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(에틸아미노 티오카보닐메틸)-아제티딘-2-온
에틸 아세테이트(10ml)중의(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-카복시메틸아제티딘-2-온(1.0g) 및 에틸아미(0.15g)의 용액을 0℃로 냉각시키고 디시클로헥실카보디이미드(0.6g)로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 정치시킨 다음 여과한다. 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 로웨슨 시약(1.2g)이 함유된 톨루엔 중에 재용해시킨다. 용액을 3시간동안 가열한 후 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 분리시킨다.
[제조실시예 S]
(3S,4R,5R)-3-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(에톡시 티오카보닐 메틸)-아제티딘-2-온
톨루엔(20ml)중의(3S,4R,5R)-3-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-카브에톡시메틸-아제티딘-2-온(1.0g) 및 로웨슨 시약(1.2g)의 용액을 3시간동안 가열한 다음 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 수득한다.
[제조실시예 T]
(3S,4R,5R)-3-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(프로판-2-티온)-아제티딘-2-온
톨루엔(20ml)중의(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(프로판-2-온)-아제티딘-2-온(1.0g) 및 로웨슨 시약(1.2g)의 용액을 3시간동안 가열 후 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 수득한다.
[제조실시예 U]
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-{2'-(2"-[β-알릴옥시카보닐아미노]-에틸티오-티오카보닐)-에틸}-아제티딘-2-온
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-카복시에틸-아제티딘-2-온을 제조실시예 L에서 기술된 반응 순서에 따라 반응시키면 표제 화합물이 수득된다.
[제조실시예 V]
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(
Figure kpo00030
[에틸아미노티오카보닐]에틸)-아제티딘-2-온
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-카복시에틸-아제티딘-2-온을 제조실시예 R에 기술된 반응 순서에 따라 반응시키면 표제 화합물이 수득된다.
[제조실시예 W]
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(펜탄-3'-티온)-아제티딘-2-온
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(펜탄-3'-온)-아제티딘-2-온을 제조실시예 T에 기술된 바에 따라 로웨슨 시약과 반응시키면 표제 화합물이 수득된다.
[제조실시예 X]
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-디티오아세톡시 아제티딘-2-온
에탄올(10ml)중의(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-아세톡시 아제티딘-2-온(1g), 디티오아세트산(0.3g) 및 중탄산나트륨(0.25g)의 용액을 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하여 에틸아세테이트로 추출하고 추출물을 감압하에서 증발시키면 표제 화합물이 수득된다.
[실시예 3]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-메톡시-2-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 C의 표제 화합물을 N-아실화시키고 실시예 2에 폐환법을 수행하면 무색 결정상의 표제 화합물이 수득된다.
IR 5.65μ
NMR : δ5.62ppm(1H,d,J=2.8cps)
3.9ppm(1H,g,J=7 ; 1.8cps)
4.02ppm(3H,s)
MS : M±459,461.
[실시예 4]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-프로폭시-2-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 D의 표제 화합물 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 무색 결정상의 표제 화합물이 수득된다.
융점 81℃내지 82℃, IR 5.58μ
NMR : δ5.58ppm(1H,d,J=1.8cps)
3.9ppm(1H,g,J=8 ; 1.8cps)
4.1ppm(2H,t,J=7cps)
MS : M±487,489.
[실시예 5]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-부톡시-2-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 E의 표제 화합물을 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 무색 오일상의 표제 화합물이 수득된다.
IR 5.58μ
NMR : δ5.6ppm(1H,d,J=1.8cps)
3.9ppm(1H,g,J=8 ; 1.8cps)
4.2ppm(2H,t,J=7cps)
MS : M±501,503.
[실시예 6]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-(2'-알릴옥시카보닐아미노 에톡시)-2-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 F의 표제 화합물을 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 결정성 고체상의 표제 화합물이 수득된다.
융점 : 71℃내지 76℃
[α]D+59°(클로로포름)
NMR : 5.59ppm(1H,d,J=1.8cps)
3.38ppm(1H,g,J=8.8 ; 1.8cps)
MS : M±527,574.
[실시예 7]
알릴-(5R,6S,8R,2'S)-2-([2'-알릴옥시카보닐-아미노-2'-카보닐옥시에틸]티오알릴 에스테르)-6-(1-트리클로로에톡시-카보닐옥시에틸)-2-페넴-3-카복실레이트
탄산칼슘(25g)이 함유된 메틸렌클로라이드(200ml)중의 (3S,4R,5R,2'S)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시 에틸)-4-[(2'-알릴옥시카보닐-아미노-2'-카복시에틸티오 알릴 에스테르)카보노티오일 티오]-아제티딘-2-온(24.7g)의 용액을 5℃로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드(30ml)중의 알릴옥시옥살릴 클로라이드(7.29g)용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(30ml)중의 디이소프로필에틸아민(8.42ml)을 반응 온도가 7℃미만으로 유지되는 속도로 가하면서 잘 교반한다. 혼합물을 다시 10분간 교반한 후 격렬하게 교반하면서 얼음/물(100ml)을 가하여 후처리한다.
혼합물을 여과하여 여액의 유기층을 얼음/물(100ml)로 세척하고 빙욕 중에서 황산나트륨으로 건조시킨 다음 에탄올이 함유되지 않은 클로로포름 1500ml이 되도록 희석하여 2l들이 3구 플라스크에 넣는다. 희석된 용액에 클로로포름(50ml)중의 트리에틸포스피트(16.7ml)용액을 실린지 펌프를 사용하여 3 1/2시간동안 가하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 질소하에서 밤새 환류시킨 다음 감압하에서 증발시킨다. 잔류 오일을 실리카겔(250g)상에서 크로마토그라피시킨다. 20% ETOAC/헥산으로 용출시키면 무색 오일상의 표제 화합물(21.2g)이 수득된다.
[α]D+111.6°(클로로포름)
IR(뉴졸) 5.58, 5.70, 5.80μ
NMR(CDCI3) :1.55(d,3H,J=7cps)
3.45(d,2H,J=5cps)
3.90(dd,1H,J=2cps)
5.65(d,1H,J=2cps)
[실시예 8]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-에톡시 1-시클로헥실-1-아제핀-2-엠-3-카복실레이트
제조실시예 H의 디티오카바메이트를 실시예 2의 방법에 따라 알릴 옥살릴 클로로라이드와 반응시킨 후 트리에틸 포스피트와 반응시키면 표제 화합물이 수득된다.
[실시예 9]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-에틸티오-1-시클로헥실-1-아제핀-2-엠-3-카복실레이트
제조실시예 I의 디티오카바메이트를 아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 10]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-1N,2N-디아세틸-2-이미노-1-아제핀-2-엠-3-카복실레이트
제조실시예 J의 티오우레아를 아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 11]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-아세틸아미노-2-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 K의 디티오카바메이트를 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 12]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-[2'-(아릴옥시카보닐아미노)에틸티오]-1-카바펜-2-엠-3-카복실레이트
제조실시예 L의 디티오 에스테르를 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 13]
나트륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-에톡시-2-페넴-3-카복실레이트
물(0.5ml) 및 아세트산(1ml)이 함유된 테트라하이드로푸란(2ml)중의 알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-에톡시-2-페넴-3-카복실레이트 (0.2g)용액을 -20℃로 냉각시키고 2 1/2시간동안 아연분말(0.2g)과 함께 교반한다. 용액을 여과한 후 여액을 에틸 아세테이트로 희석하여 염수, 10% 중탄산 나트륨으로 세척하고 건조 및 증발시키면 오일상의 알릴(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-에톡시-2-페넴-3-카복실레이트(132mg)가 수득되는데 이를 메틸렌 클로라이드(1ml)에 용해시킨다. 용액을 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(30mg), 트리페닐포스핀(30mg) 및 0.5M 2-에틸헥사노산나트륨염(0.8ml)과 함께 교반한다. 20분 후에 반응 혼합물을 냉수(5X2ml)로 추출하여 수용성 추출물을 동결건조시키면 표제 화합물이 수득된다.
NMR : δ(D2O)5.6ppm(1H,d,J=1.8cps
4.22ppm(2H,g,J=6cps)
3.85ppm(1H,g,J=6 ; 1.8cps)
[실시예 14]
나트륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-에톡시-1-시클로헥실-1-아자펜-2-엠 3-카복실레이트
실시예 8의 아자페넴을 실시예 13에 기술된 방법으로 탈보호시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 15]
나트륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오-1-시클로헥실-1-아자펜-2엠 3-카복실레이트
실시예 9의 아자페넴을 실시예 13에 기술된 방법으로 탈보호시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 16]
나트륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-N,2N-디아세틸 2-이미노-1-아제펜-2-엠 3-카복실레이트
실시예 10의 아자페넴을 실시예 13에 기술된 방법으로 탈보호시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 17]
나트륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-아세틸아미노-2-페넴3-카복실레이트
실시예 11의 페넴을 실시예 13에 기술된 방법으로 탈보호시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 18]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-메틸-1-옥사펜-2-엠-3-카복실레이트
제조실시예 M의 티오에스테르를 N-아실화하고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 19]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-에톡시-1-옥사펜-2-엠-3-카복실레이트
제조실시예 O의 화합물을 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 20]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-에틸티오-1-옥사펜-2-엠-3-카복실레이트
제조실시예 P의 디티오에스테르를 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 21]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-에틸아미노-1-옥사펜-2-엠-3-카복실레이트
제조실시예 Q의 화합물을 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 22]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-에틸아미노-1-카바펜-2-엠-3-카복실레이트
제조실시예 R의 티오아미드를 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 23]
알릴(6R,7S,9R)-7-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-3-(2'-알릴옥시카보닐아미노)에틸티오-1-카바세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 U의 디티오에스테르를 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 24]
알릴(5R,6S,8R)-7-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-3-에틸아미노-1-카바세프-3-엠-카복실레이트
제조실시예 V의 화합물을 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 25]
알릴(5R,6S,8R)-7-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-3-에틸-1-카바세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 W의 티오케톤을 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 26]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-에톡시-1-카바펜-2-엠-3-카복실레이트
제조실시예 S의 티오에스테르를 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 27]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실레이트
제조실시예 T의 티오케톤을 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 28]
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-메틸-2-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 X의 디티오에스테르를 N-아실화시키고 실시예 2에 기술된 폐환법을 수행하면 표제 화합물이 수득된다
[실시예 29]
A.3S,4R,5R-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(2-알릴옥시카보닐에틸렌티오카보노티오일티오)-아제티딘-2-온
메틸(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-페니실라네이트(6.5g)를 클로라이드(100ml)에 용해시키고 -20℃로 냉각시킨다. 염소(34.5밀리몰)를 함유하는 사염화탄소 용액을 가하여 30분간 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨다, 사염화탄소(25ml)를 가하여 용액을 재증발시키고 잔류물을 얻는다. 잔류물을 메틸렌클로라이드(200ml)에 용해시키고 용액을 -70℃에서 암청색이 나타날 때까지 오존화한다. 디메틸설파이드(10ml)를 가하여 반응 혼합물을 30분간 교반한 후 증발시키고 잔류물을 얻는다.
잔류물을 메틸렌 클로라이드(100ml)에 용해시키고 다음과 같이 제조된 티오카보네이트 용액에 -20℃에서 가한다 : 알릴 3-머캅토-프로피오네이트 60밀리몰(8.8g)를 에탄올(100ml)에 용해하여 -20℃로 냉각시킨다. 1.0몰 수산화 칼륨 수용액(45ml)을 가한 후 이황화탄소(10ml)를 가한다. 반응 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반한다. 상기에서 제조한 클로로락탐의 메틸렌 클로라이드 용액을 가한다. 반응 혼합물을 45분간 교반한 후 물과 에틸 에테르의 2상 용매 혼합물에 가한다. 에테르 층을 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 에테르 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 에테르 용액을 증발시켜 잔류물을 수득하고 실리카겔 상에서 용출제로서는 메틸렌 클로라이드 중의 에테르의 농도를 증가시키면서 크로마토그라피한다. 동일 획분을 합하여 증발시키면 진한 황색 오일(3.8gm)이 수득된다. PMR(CDCI3) 1.53(d,J=7Hz,2H), 2.82(m,2H),3.46(dd,J=2.5 및 8Hz,1H), 3.65(m,2H), 4.64(d,J=6Hz,2H), 4.80(s,2H), 5.1-5.5(m,3H), 5.68(d,J=2.5Hz, 1H), 5.6-6.2(m,1H) 및 6.8(br,s,1H,exch,by D2O).
B. 알릴 5R,6S,8R-2-(2-알릴옥시카보닐에틸렌티오)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-페넴-3-카복실레이트
단계 A의 생성물(35.5g)을 메틸렌 클로라이드(400ml)에 용해시키고 0내지 5℃로 냉각하여 알릴옥시옥살릴 클로라이드(12.4g)를 가한다. 디이소프로필 에탈아민(10.8g)과 함께 교반하면서 적가한다. 0내지 5℃에서 10내지 20분간 교반한 후 빙냉 1N 황산으로 처리한다. 층을 분리하여 유기층을 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과하여 여액을 에탄올이 함유되지 않은 클로로포름(350ml)으로 희석한다. 생성용액을 질소하에서 환류시킨다. 3시간 간격으로 트리에틸포스피트(23g)를 가하고 혼합물을 증발시켜 잔류물에 수득하고 디클로로메탄헥산을 사용한 후 디클로로메탄, 최종적으로는 디클로로메탄 중의 2% 에틸에테르를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 동일 획분을 합하여 증발시키면 이 단계에서의 황색 오일상의 생성물이 수득된다.
수율 16.0g, IR, max(CH2Cl2) 1795,1755,1730,1695 cm-1. PMR(CDCl3) 1.37(d,J=7Hz,3H), 2.6(m,2H), 3.1(m,2H), 4.77(dd,J=8 및 2Hz,1H), 4.4-4.7(m,4H), 4.64(s,2H), 4.9-5.4(d,J=2Hz,1H), 5.54(d,J=2H,1H) 및 5.6-6.1(m,2H).
C.알릴 5R,6S,8R-6-(1-하이드록시에틸)-2-(알릴옥시카보닐에틸렌티오)-2-페넴-3-카복실레이트
단계 A 및 B 방법에 따라 제조된 생성물(1.6g)을 테트라하이드로푸란(15ml), 물(1.5ml) 및 아세트산(1.5ml)에 0내지 5℃에서 교반하면서 용해시킨다. 아연분말(2.0g)을 가하고 박층크로마토그라피에 의해 미량의 출발물질만이 검지될 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 에틸 아세테이트로 고체를 세척하고 유기용매를 합하여 10% 타타르산 수용액, 물 및 중탄산 나트륨 수용액으로 연속적으로 세척한다. 용매상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 잔류물을 얻는다. 잔류물을 에테르-헥산으로 결정화하면 미세백색 침상의 이 단계의 생성물이 수득된다. 융점 95내지 96℃.
IR,(CH2Cl2) max 3500,1790,1725 및 1695 cm-1.
PMR(CDCI3) : 1.35(d.J=7Hz,3H), 1.86(d,J=7Hz,1H exch, by D2O), 2.75(m,2H), 3.20(m,2H), 3.73(dd,J=8 및 2Hz,1H), 4.24(m,1H), 4.55-4.8(m,4H), 5.1-5.6(m,4H), 5.67(d,J=2Hz, 1H) 및 5.7-6.15(m,2H).
D.이나트륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-카복시에틸렌티오)페넴-3-카복실레이트
단계 A 내지 C에 따라 제조된 생성물(6.4g)을 메틸렌 클로라이드(190ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트(190ml)중의 나트륨 2-에틸 헥사노에이트(5.32g)를 가한다. 트리페닐포스핀(0.46g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.46g)의 혼합물을 가한다. 1.5시간동안 교반한 후 원심분리한다. 침전물을 에틸아세테이트로 세척하여 고진공하에서 건조시키면 연갈색 분말이 수득된다.
수율 : 6.2g, [α] 26°D(H2O)=+153.7°PMR(D2O) : 1.36(d,J=7Hz, 2H), 2.6(m,2H), 3.2(m,2H), 3.93(dd,J=8 및 2Hz,1H), 4.28(m,1H) 및 5.71(d,J=2Hz, 1H).
[실시예 30]
A. (3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(2-하이드록시에킬키오카보티오닐)-아제티딘-2-온
메틸-(5R,6S,8R)-2-(2,2-디메틸)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)페남-3-카복실레이트(10g)를 메틸렌 클로라이드(150ml)에 0내지 5℃에서 용해시키고 설푸릴 클로라이드(7.36ml)를 가하여 1시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 과량의 중탄산나트륨 수용액에 교반하면서 붓는다. 2액상을 분리하여 유기상을 건조시키고 증발시켜 잔류물을 얻는다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(100ml)에 용해시키고 -78℃에서 청색이 지속될 때까지 오존으로 처리한 후 반응 혼합물에 디메틸설파이드(5ml)를 실온에서 1시간동안 가하고 0℃로 냉각된 50% 에탄올 수용액(200ml)중의 베타머캅티오 에탄올(10ml) 및 수산화 칼륨(6g)으로부터 제조된 트리티오 카보네이트 교반 빙냉용액에 가한 후 이황화탄소(28ml)로 처리한다. 클로로락탐과 트리티오카보네이트 용액을 0℃에서 45분간 교반하면서 반응시킨 후 물로 희석한다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하여 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하여 증발시키고 잔류물을 얻는다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피하며 이때 메틸렌 클로라이드 중에 에틸에테르 농도를 30%까지 증가시키면서 용출한다. 박층크로마토그라피에 의해 확인된 표제 화합물을 함유하는 획분을 합하여 증발시키면 이 단계에서의 연황색 오일상의 생성물이 수득된다.
수율 : 8.1g
I.R.(CH2Cl2) 3550,1770,1750 cm-1
B. (3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸티오카보티올티오]-아제티딘-2-온
A단계의 생성물(7.07g)을 메틸렌 클로라이드(50ml)와 피리딘(1.43ml), t-부틸클로리디메틸실란(2.46g) 및 아미다졸(0.1g)의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 실온에서 2일간 교반하여 물로 세척한 후 증발시키고 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 : 헥산을 사용한 후 에틸 에테르 농도를 증가시키면서 메틸렌 클로라이드와 함께 사용하여 크로마토그라피한다. 박층크로마토그라피에 의해 확인한 표제 화합물을 함유하는 동일 획분을 합하여 증발시키면 연황색 오일상의 표제화합물이 수득된다.
수율 : 8.4 g
I.R : 3400,1770 및 1750 cm-1.
C. 알릴-(5R,6S,8R)-2-[2'-(t-부틸디메틸실릴옥시) 에틸티오]-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시)-페넴-3-카복실레이트
B단계의 생성물(8.4g)을 알릴옥시옥살릴 클로라이드(2.69ml)가 함유된 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해시키고 메틸렌클로라이드(15ml)중의 디이소프로필 에틸아민(2.32g)을 가하면서 0내지 5℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 다시 반시간 동안 0내지 5℃에서 교반하여 물로 세척한 후 희염산 및 희중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기 용매상을 황산마그네슘 상에서 건조하여 여과 및 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에탄올이 함유되지 않은 클로로포름(100ml)에 용해시키고 3시간 간격으로 5g의 트리에틸 포스피트(5g)를 가하면서 탄산칼슘(1.0g)을 가한다. 용액을 다시 18시간동안 환류시키고 냉각하여 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드 : 헥산, 메틸렌 클로라이드 및 최종적으로는 메틸렌 클로라이드 중의 1% 에틸 에테르로 용출시키면서 크로마토그라피한다. 박층크로마토그라피로 확인되는 표제 화합물이 함유된 동일획분을 합하면 황색 오일상의 표제화합물이 수득된다.
1H NMR(CDCI3) : 0.10(s,6), 0.92(S,9), 1.54(d,3,J=7), 3.07(m,2), 3.84 (m,3), 4.76(m,2), 4.79(s,2), 5.1-5.6(m,3), 5.64(d,R,J-2,J) 및 5.7-6.2(m,l).
D. 알릴-(5R,6S,8R)-2-(2-하이드록시에틸티오)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시)-페넴-3-카복실레이트
단계 C의 생성물(4.46g)을 테트라히이드로푸란(32ml), 물(4ml) 및 아세트산(4ml)의 혼합물에 용해한다. 용액을 실온에서 18시간동안 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(2.4g)와 함께 교반한다. 반응 혼함물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 구성된 2상 용매계 중에 교반하면서 붓는다. 유기상을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 증발시키고 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제로서 에틸에테르 : 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 박층크로마토그라피로 확인되고 표제 화합물이 함유된 동일 획분을 합하여 증발시키면 본 실시예의 표제화합물이 황색 오일로서 수득된다.
수율 : 2.9g
1H NMR(CDCI3) : 1.49(d,3,J=7), 2.17(m,1, exch by D2O), 3.12(m,2), 3.704(m,4), 4.72(m,2), 4.76(s,2), 5.1-5.6(m,3), 5.67(d,2,J=2.5) 및 5.7-6.2(m,l).
E. 알릴-(5R,6S,8R)-2-(2-하이드록시에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트
단계 D의 생성물(1.4g)을 아세트산(1.5ml), 물(1.5ml) 및 테트라하이드로푸란(15ml)의 혼합물에 용해한다. 아연분말(1.25g)을 가하여 혼합물을 0내지 5℃에서 교반한다. 출발물질이 모두 전환될 때까지 대략 1시간) 박층크로마토그라피하여 반응을 모니터한다. 여과하여 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 포화중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 여액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 여액을 증발시키고 잔류물을 얻는다. 잔류물을 에틸 에테르 : 메틸렌 클로라이드로 결정화 하여 이 단계를 백색침상의 표백 화합물을 수득한다.
수율 : 0.5g, 융점 83내지 85℃.
1H NMR(CDCI3) : 1.37(d,e,J=7), 2.2-2.7(n,z, exch by D2O), 3.14(m,2), 3.73(dd,1,J=8.25), 3.84(q,2,J-7), 4.23(m,1), 4.76(m,2), 5.2-5.6(m,2), 5.67 (d,1,J=2.5) 및 5.8-6.25(m,l).
F. 나트륨-(5R,6S,8R)-2-(2-하이드록시에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트
단계 E의 생성물(200mg)을 메틸렌 클로라이드(4ml)에 용해하고, 나트륨 2-에틸헥사노에이트(0.105g)를 에틸 아세테이트(2ml)에 용해시킨 후 두용액을 혼합한다. 생성 용액에 트리페닐포스페이트(14mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(14mg)을 가하고 혼합물을 실온에서 질소하에 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(20ml)로 희석하여 물(3X10ml)로 추출한다. 질소류를 수용성 추출물에 통과시켜 잔류의 유기용매를 제거시키고 여과한 후 수성층을 동결 건조시키면 연갈색 분말상의 표제 화합물이 수득된다.
수율 : 190mg
1H NMR(D2O) : 1.24(d,3,J=7), 3.0(m,2), 3.77(t,2,J=7), 3.63(dd,1,J= 6.2), 4.15(m,1), 및 5.60(d,1,J=2).
[제조실시예 Y]
(3S,4R,5R)-(2-메톡시-1.2-디옥소에틸)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-클로로-아제티딘-2-온
a) CH2Cl2(50ml)중의 메틸(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-페니실라네이트(5.0g)의 용액을 0내지 5℃에서 설푸릴 클로라이드(6.2g)로 처리한다. 0내지 5℃에서 15분간 교반한 후 실온에서 1시간동안 교반하여 혼합물을 교반하면서 빙냉 중탄산나트륨 용액에 가한다. CO2방출이 중지되면 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다.
잔류물을 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고 교반하여 -70℃로 냉각시키고 반응 혼합물이 지속적인 짙은 청색으로 변할 때까지 오존을 이입시킨다. 과량의 오존을 질소류로 제거시킨 후 디메틸 설파이드(5ml)를 가한 후 용액을 실온에서 2시간동안 방치하면 표제 화합물이 수득된다.
b) (3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(t-부틸티오카보티오일티오)-아제티딘-2-온
티오카보네이트 용액은 공지의 방법으로 0℃에서 1M KOH 수용액(43ml)을 에탄올(70ml)중의 t-부틸티올과 반응시킨 후 CS2(10ml)와 반응시켜 제조한다. 0내지 5℃에서 10분간 교반한 후 a)에서 수득된 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 45분간 교반한다. 혼합물을 후처리하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2-헥산, CH2Cl2및 최종적으로는 CH2Cl2중의 2% 에테르로 용출시키면서 크로마토그라피한다. 순수한 획분을 증발시키면 진황색 오일상의 표제 생성물이 수득된다.
pmr(CDC13), δ1.57(d, 3, J =7), 1.66(s,9), 3.49(dd,1, J =2.5 및 9), 4.86(s, 2), 5.36(m, 1), 5.67(s, 1, J =2.5) 및 6.9(br, s, 1).
[제조실시예 Z]
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(이소프로필티오카보티오일티오)-아제티딘-2-온
제조실시예 Y의 방법에 따르되, 단(b) 단계에서 t-부틸티올대신 프로판 2-티올 등가량을 사용하면 황색 오일상의 표제 생성물이 수득된다.
pmr(CDCl3) δ : 1.48((d,6,J=7), 1.53((d,3,J=7), 3.46(dd,1,J=2.5 및 9), 4.19(m,1), 4.81(s,2), 5.27(m,1), 5.67(d,1,J=2.5) 및 7.0(br,s,1).
[제조실시예 Z2]
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(3-알릴옥시카보닐-1-프로필티오카보티오일티오)-아제티딘-2-온
제법 Y의 방법에 따르되, 단(b) 단계에서 t-부틸티올 대신 알릴-3-머캅토부티레이트 등가량을 사용하면 황색 오일상의 표제 생성물이 수득된다.
pmr(CDCl3) δ : 1.53(d,3,J=7), 2.10(m,2), 2.53(m,2), 3.47(m,3), 4.62 (m,2), 4.85(s,2), 5.2-5.5(m,3), 5.68(d,1,J=2.5), 5.8-6.2(m,1) 및 7.1(br,s,1).
[실시예 31]
A. ⅰ)알릴-(5R,6S,8R)-2-(t-부틸티오)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-페넴-3-카복실레이트
(3S,4R,5R)-1-(2-메톡시-1.2-디옥소에틸)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-클로로아제티딘-2-온 22g을 CH2Cl2(40ml)중에서 알릴옥시옥살릴 클로라이드(1.3g)와 함께 0내지 5℃에서 교반한다. 디이소프로필에틸 아민(1.1g)을 CH2Cl2(5ml)중의 반응 용액에 적가시키고 혼합물을 0내지 5℃에서 15분간 교반하여 물(50ml)로 2회 세척한 후 건조 및 여과시킨다. 생성용액을 에탄올이 함유되지 않은 클로로포름(50ml)으로 희석하며 21/2시간동안 CHCl3(10ml)중의 트리에틸 포스피트(2g)용액을 첨가하면서 탄산칼슘(0.5g)과 함께 환류 가열한다. 18시간 동안 환류시킨 후 용액을 여과하여 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2-헥산으로 용출시킨 후 CH2Cl2로 용출시키면서 크로마토그라피 한다. 순수한 획분을 증발시키면 연황색 오일상의 표제 화합물이 수득된다.
IR( CH2Cl2) ν1790,1755 및 1690cm-1.
ⅱ)알릴(5R,6S,8R)-2-(이소프로필티오)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 Z의 (3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(이소프로필티오카보티오닐티오)-아제티딘-2-온을 사용하여 A(ⅰ)의 방법에 따라 수행하고 크로마토그라피하여 에테르로 결정화하면 침상의 표제 생성물이 수득된다.
융점 60내지 62℃,
Figure kpo00031
+206.1°(CHCl3).
원소분석 : C17H21NO6Cl3S2
계산치 : C, 40.37 ; H, 4.18 ; N, 2.77 ; Cl, 21.03.
실측치 : C, 40.42 ; H, 3.85 ; N, 2.72 ; Cl, 21.05.
ⅲ)알릴(5R,6S,8R)-2-(3-알릴옥시카보닐-1-프로필티오)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 Z2의 (3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(3-알릴옥시카보닐-1-프로필티오카보티오일티오)-아제티딘-2-온을 사용하여 A(ⅰ)의 방법에 따라 수행하면 연황색 오일상의 표제 생성물이 수득된다.
IR( CH2Cl2) ν1790,1760, 1735 및 1695cm-1.
pmr(CDCl3) δ :
Figure kpo00032
(d,3,J=7), 2.05(m,2), 2.48(t,2,J=7), 3.00(t,2,J =7), 3.89(dd,1,J=1.5 및 9),
Figure kpo00033
-4.8(m,4), 4.76(s,a), 5.1-5.5(m,5), 5.65 (d,1,J=2.5), 및 5.7-6.2(m,2).
B. (ⅰ)알릴(5R,6S,8R)-2-(t-부틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트
알릴(5R, 6S, 8R)-2-(t-부틸티오)-6-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-페넴-3-카복실레이트(0.5g), 아연 분말(0.5g), 테트라하이드로푸란(5ml), 물(5ml) 및 아세트산(0.5ml)의 혼합물을 0내지 5℃에서 반시간동안 교반한 후 실온에서 출발물질이 잔류되지 않을 때까지 교반하고 혼합물을 에틸아세테이트 -H2O중에서 후처리하여 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 건조 및 증발시킨후 5% 에테르-CH2Cl2로 용출시키면서 예비실리카겔 박층크로마토그라피 핀상에서 생성물을 분리시킨다. 연황색 오일상의 생성물이 수득된다.
IR( CH2Cl2) νmax 3450,1790 및 1690cm-1.
pmr(CDCl3) δ : 1.33(d,3,J=7), 1.50(s,9), 2.75(br,s,1), 3.73(dd,1,J=1 및 7.5), 4.22(m,1), 4.70(m,2), 5.1-5.5(m,3), 5.58(d,1,J=1) 및 5.8-6.2(m,1).
(ⅱ) 알릴(5R,6S,8R)-2-(이소프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트
B(ⅰ)의 방법에 따르되, 단 알릴(5R,6S,8R)-2-(이소프로필티오)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-페넴-3-카복실레이트를 사용하여 표제 생성물을 조물질로 수득하여 이를 후처리시킨 후 에테르-헥산으로 재결정시키면 섬유상 백색 침상물질이 수득된다.
융점 : 70내지 71℃
pmr 스펙트럼(CDCl3) : 1.3-1.6(m,9), 2.9(br,s,1), 3.75(dd,1,J=8 및 1.5), 4.3(m,1), 4.75(m,2), 5.2-5.6(m,2), 5.70(d,1,J-1.5) 및 5.8-6.2(m,1).
(ⅲ) 알릴(5R,6S,8R)-2-(3-알릴옥시카보닐-1-프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트
B(ⅰ)의 방법에 따르되, 단 알릴(5R,6S,8R)-2-(3-알릴옥시카보닐-1-프로필티오)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-페넴-3-카복실레이트를 사용하여 크로마토그라피 정제시키면 연황색 오일상의 생성물이 수득된다.
pmr(CDCl3) δ : 1.37(d,3,J=7), 2.2(m,2), 2.44(br,s,1), 2.53(t,2,J=7), 3.04(t,2,J=7), 3.75(dd,1,J=1.5 및 8), 4.27(m,1), 4.55-4.85(m,4), 5.15-5.6(m,4), 5.69(d,1,J=1.5) 및 5.8-6.2(m,2).
C. (ⅰ)나트륨(5R,6S,8R)-2-(t-부틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트
CH2Cl2(2ml)중의 알릴(5R,6S,8R)-2-(t-부틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트(0.07g)를 질소하에서 에틸아세테이트 중의 0.5M 나트륨-2-에틸헥사노에이트 용액(0.45ml)와 함께 교반한다. pd(pph3)(0.01g) 및 pph3(0.01g)을 생성 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 출발물질이 잔류되지 않을 때까지(0.5시간)교반한다. 에테르(20ml)를 가하고 생성물을 물(10ml)로 2회 추출한다. 합한 수용성 추출물을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하여 질소류로 처리하여 용해된 유기용매를 제거하고 동결건조시키면 연황색 분말상의 표제 생성물이 수득된다.
IR(뉴졸) 1785 및 1600cm+1.
(ⅱ)나트륨(5R,6S,8R)-2-(이소프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트
C(ⅰ)의 방법에 따르되, 단 알릴(5R,6S,8R)-2-(이소프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트를 사용하여 동결건조시키면 크림색 흡습성 분말상의 표제 생성물이 수득된다.
IR( 뉴졸) νmax 1780 및 1610cm+1.
ⅲ) 이나트륨(5R,6S,8R)-2-(3-카복시-1-프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트
C(ⅰ)의 방법에 따르되, 단 알릴(5R,6S,8R)-2-(3-알릴카보닐-1-프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트를 사용하고 나트륨-2-헥사노에이트는 2배량을 사용하여 동결 건조시키면 연갈색 분말상의 표제 생성물이 수득된다.
pmr(D2O) δ : 1.30(d,3,J=7), 1.92(m,2), 2.17(m,2), 2.92(m,2), 3.90 (dd,1,J=1.5 및 8), 4.25(q,1,J=8) 및 5.68(d,1,J=1.5).

Claims (3)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물, 불활성 용매중 실온 내지 용매의 비점 온도에서 시클릭 또는 아시클릭 트리알킬 포스피트, 트리아릴포스피트, 혼합 알킬아릴포스피트 및 혼합 알킬아릴포스포르아미드 중에서 선택된 3가 유기인 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00034
    상기 식에서, R1은 탄소수 1내지 4의 하이드록시알킬이고, R2는 하이드록시, 카복시 또는 아미노로 치환되거나 비치환된 탄소수 1내지 6의 알킬이며, R3는 -COOR6[여기서, R6는 수소 또는 대사 가능한 에스테르 그룹이다]이고 : X는 황이며 : Z는 황 또는 산소이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅱ)화합물 몰당 트리알킬포스피트 2몰 당량을 사용하고, 반응을 20내지 80℃의 온도에서 수행하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오-페넴-3-카복실레이트 또는 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸티오-페넴-3-카복실레이트를 제조하는 방법.
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ZA (1) ZA82567B (ko)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH651037A5 (de) * 1980-06-06 1985-08-30 Sankyo Co Penem-3-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung.
EP0046363B1 (en) * 1980-08-16 1984-11-14 Beecham Group Plc Process for the preparation of 2-thio penem derivatives and intermediates therefor
ES513672A0 (es) * 1981-07-08 1983-04-01 Hoechst Uk Ltd "procedimiento para la preparacion de derivados de penem".
EP0185651A1 (en) * 1981-07-08 1986-06-25 Hoechst Uk Limited Intermediates for the production of antibacterial penem derivates
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
DE3377132D1 (en) * 1982-07-08 1988-07-28 Hoechst Uk Ltd Antibacterial penem derivatives
KR900006449B1 (ko) * 1982-08-24 1990-08-31 상꾜 가부시끼가이샤 아제티디논 화합물의 제조방법
DE3366926D1 (en) * 1982-11-16 1986-11-20 Schering Corp Penems, pharmaceutical compositions containing them, process for preparing them
US4794109A (en) * 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
EP0110280B1 (en) * 1982-11-29 1994-10-12 Schering Corporation Process for the production of penem compounds
EP0115308A3 (en) * 1983-01-25 1984-10-10 Merck & Co. Inc. 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids and process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems
US4595539A (en) * 1983-06-10 1986-06-17 Pfizer Inc. Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates
US4619783A (en) * 1983-06-10 1986-10-28 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of penem derivatives
US4725678A (en) * 1983-06-10 1988-02-16 Pfizer Inc. Azetidinone intermediates for the preparation of penem derivatives
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
US4656165A (en) * 1983-09-02 1987-04-07 Ciba-Geigy Corporation Aminomethyl penem compounds
EP0134301A1 (en) * 1983-09-15 1985-03-20 Merck & Co. Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-3-substituted amino-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
JPS60224672A (ja) * 1984-04-23 1985-11-09 Sumitomo Chem Co Ltd β−ラクタム誘導体の製造法
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
US4680292A (en) * 1984-12-13 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent
AU577105B2 (en) * 1985-04-02 1988-09-15 T.P.O. :Pharmachim: Acylaminic penicillin derivatives
US4833167A (en) * 1985-06-10 1989-05-23 Merck & Co., Inc. 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US5140030A (en) * 1985-06-10 1992-08-18 Merck 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
EP0208889A1 (en) * 1985-06-10 1987-01-21 Merck & Co. Inc. 2-Aza-substituted 1-carbadethiapen-2-EM-3-carboxylic acids
US4783453A (en) * 1985-06-10 1988-11-08 Merck & Co., Inc. 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4782051A (en) * 1985-06-10 1988-11-01 Merck & Co., Inc. 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3 carboxylic acids
ATE93861T1 (de) * 1985-09-11 1993-09-15 Ciba Geigy Ag Synthese von beta-lactamverbindungen.
US5215997A (en) * 1985-09-11 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Synthesis of beta-lactam compounds
ATE66923T1 (de) * 1985-10-17 1991-09-15 Pfizer Verfahren fuer 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2penemantibiotika.
US4767853A (en) * 1986-07-21 1988-08-30 Schering Corporation Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof
US5053502A (en) * 1986-07-21 1991-10-01 Schering Corporation Anhydro penicillin derivatives
US5075438A (en) * 1986-07-21 1991-12-24 Schering Corporation Synthesis of azetidinones
US4876338A (en) * 1986-07-21 1989-10-24 Schering Corporation Synthesis of azetidinones using CuCl
GB9103034D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Processes for preparing carbapenem derivatives
US9120808B2 (en) 2009-09-15 2015-09-01 Nabriva Therapeutics Ag Substituted clavulanic acid
JP2016069346A (ja) * 2014-09-30 2016-05-09 株式会社日本触媒 チオール化合物
EP3523309B1 (en) * 2016-10-10 2024-04-17 The Johns Hopkins University Antibacterial agents against d,d- and l,d-transpeptidases

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2548273A1 (de) * 1974-10-29 1976-05-13 Nippon Paint Co Ltd Verfahren zur herstellung von reliefmustern auf der oberflaeche von gegenstaenden oder untergruenden
US4172899A (en) * 1975-12-09 1979-10-30 Microlife Technics, Inc. Preparation of creamed cottage cheese with a Streptococcus diacetilactis mutant
US4234596A (en) * 1976-11-19 1980-11-18 Merck & Co., Inc. 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4172895A (en) * 1977-12-28 1979-10-30 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-oxapen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0004132A1 (en) * 1978-03-04 1979-09-19 Beecham Group Plc Esters of beta-lactam antibiotics, a process for their preparation pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as antibacterial agents
US4203902A (en) * 1978-04-21 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Process for preparing 6- and 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4217453A (en) * 1978-07-24 1980-08-12 Merck & Co., Inc. 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
JPS5559193A (en) * 1978-09-20 1980-05-02 Glaxo Group Ltd Bblactam compound
US4206219A (en) * 1978-10-24 1980-06-03 Merck & Co., Inc. 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
US4314942A (en) * 1979-01-10 1982-02-09 Schering Corporation Deprotection of allylic esters, carbonates and carbamates catalyzed by palladium compounds
IL59081A0 (en) * 1979-01-10 1980-05-30 Schering Corp 2-penem compounds and a method for preparing them
NO155548C (no) * 1979-02-10 1987-04-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive cefalosporin-analoger.
GB2042508B (en) * 1979-02-14 1983-02-23 Beecham Group Ltd 3-alkoxy-penem derivatives
GB2045236A (en) * 1979-03-26 1980-10-29 Hoechst Uk Ltd Oxapenem derivatives
US4269771A (en) * 1979-04-06 1981-05-26 Farmitalia Carlo Erba Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents
DK389080A (da) * 1979-09-13 1981-03-14 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive cephalosporin-analoge carbacephemforbindelser eller farmaceutisk accepable salte deraf
DE3169939D1 (en) * 1980-02-28 1985-05-23 Schering Corp 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation
JPS579784A (en) * 1980-06-23 1982-01-19 Sankyo Co Ltd Production of penem-3-carboxylic derivative

Also Published As

Publication number Publication date
DK160877B (da) 1991-04-29
NZ199599A (en) 1985-11-08
PH21195A (en) 1987-08-19
FI820281L (fi) 1982-08-03
IE820211L (en) 1982-08-02
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DK38982A (da) 1982-08-03
EP0058317B1 (en) 1986-08-27
AU557691B2 (en) 1987-01-08
ATE21699T1 (de) 1986-09-15
IL64905A (en) 1986-04-29
FI74966B (fi) 1987-12-31
HU189559B (en) 1986-07-28
US4347183A (en) 1982-08-31
DK160877C (da) 1991-10-14
ZA82567B (en) 1983-01-26
NO159795B (no) 1988-10-31
IE54214B1 (en) 1989-07-19
NO820264L (no) 1982-08-03
DE3272792D1 (en) 1986-10-02
FI74966C (fi) 1988-04-11
JPS57146777A (en) 1982-09-10
EP0058317A1 (en) 1982-08-25
PT74356A (en) 1982-02-01
KR830009107A (ko) 1983-12-17
NO159795C (no) 1989-02-08
PT74356B (en) 1984-05-30
EP0162193A1 (en) 1985-11-27
IL64905A0 (en) 1982-04-30

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