FI74966B - Foerfarande foer framstaellning av en 2-penem-foerening eller dess salt. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en 2-penem-foerening eller dess salt. Download PDF

Info

Publication number
FI74966B
FI74966B FI820281A FI820281A FI74966B FI 74966 B FI74966 B FI 74966B FI 820281 A FI820281 A FI 820281A FI 820281 A FI820281 A FI 820281A FI 74966 B FI74966 B FI 74966B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
solution
penem
compound
ethyl
carboxylate
Prior art date
Application number
FI820281A
Other languages
English (en)
Other versions
FI74966C (fi
FI820281L (fi
Inventor
Adriano Afonso
Frank Hon
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of FI820281L publication Critical patent/FI820281L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI74966B publication Critical patent/FI74966B/fi
Publication of FI74966C publication Critical patent/FI74966C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/22—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1 74966
Menetelmä 2-penem-yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi Förfarande för framställning av en 2-penem-förening eller dess sait Tämän keksinnön kohteena on menetelmä yleiskaavan I mukaisen 2-penem-yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi
R1 , H S
X—Y N— I Γ J—N —\ 0 R, jossa kaavassa Ri on 1-4 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli R2 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substi-tuoitu hydroksilla, karboksilla, aminolla tai näiden yhdistelmällä tai 6-10 hiiliatomia sisältävä aromaattinen karbosyklinen ryhmä, R3 on -COORg, jossa Rg on vety tai 2-5 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, Z on rikki tai happi.
Eräitä kaavan I mukaisia yhdisteitä/ joissa Z on S tai -(CH2)-/ ja joista mahdolliset O- ja N-suojaryhmät on poistettu, on ehdotettu antibakteerisiksi aineiksi. Ne on esitetty, yhdessä valmistusmenetelmänsä kanssa, esimerkiksi eurooppalaisissa julkaistuissa patenttihakemuksissa 13,662 ja 3960.
Eurooppalaisessa julkaistussa hakemuksessa 3960 kuvatussa menetelmässä saatetaan yhdiste, jonka kaava on 2 74966
Ra H ZA
I i II a H '✓w ——— >/w‘S — C —
V-\ A
0 CHwsEq
1 A
o=c~r2 jossa R on esimerkiksi orgaaninen radikaali, joka on hiili- atomilla sidottu renkaan hiiliatomiin, vapaa eetteröity tai esteröity hydroksi- tai merkaptoryhmä;
A
Z on rikki tai happi,
A
R^ on esimerkiksi orgaaninen radikaali, joka on hiiliatomilla sidottu renkaan hiiliatomiin, tai eetteröity merkaptoryhmä, ja R^ muodostaa karboksyyliryhmittymän -(C=Q)- kanssa suojatun karboksyyliryhmän, esimerkiksi allyylioksiryhmän, ja Eq on reaktiivinen esteröity hydroksiryhmä, esimerkiksi kloori, reagoimaan fosfiiniyhdisteen, kuten tri-alempi alkyylifosfiinin tai triaryylifosfiinin kanssa tai fosfiitin, kuten tri-alempi alkyyli fosfiitin kanssa, jolloin muodostuu fosforiarylideeni, jonka kaava on 3 74966
Ra
I # A
H — |>ΛΛΛ S“C"*Rj o--\.E,
I 1A
0 = c —r2a jossa E^ on triaryyli- tai tri-alempi a Ikyy1ifosforiary 1i-deeniradikaa1i, tai fosfonoyhdiste, jonka kaava on
Ra z A
\ 8
H vw< — -|Ά^νν 5— c — R^jA
C_ -\ ° CH— E2
I A
o=c —r2 jossa on esimerkiksi d ia Iky y 1 if os f on o · Renkaan sulkeutuminen tapahtuu ylidiyhdisteen kautta, jonka kaava on 74966 4
, A
Ra H Z
\ i il a H wW-—C — R1 -\ Θ ®
C — E
I A
o=c —r2 jossa E® on kolme kertaa fosfonioryhmä tai fosfonoryhmä, joka on kaksi kertaa esteröity kationin kanssa.
Kaavan /\ mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on kuvattu eri reittejä. Eräässä tällaisessa reitissä saatetaan yhdiste, jonka kaava on .
ZA
R° II A
$ ^S-C-R,
H
_E
)-N
Λ ragoimaan glyoksaaliyhdisteen 0HC-C(=C)-R2 tai sopivan johdoksen kanssa.
Selitysosassa on myös esitetty väliyhdisteiden E valmistus 5 solvolysoimalla yhdiste, jonka kaava on 7 4 9 6 6
RH
r? — c R ^ h -f-Y \ c / 1
II
Z F
._N
0^
RX
jossa Rx on esimerkiksi allyylioksikarbonyyliryhmä.
Täten tarvitaan vähintään viisi vaihetta, jotta välituotteesta F saataisiin halutut yhdisteet: Jokaisessa vaiheessa on tuote eristettävä ja puhdistettava ennen kuin jatketaan seuraavaan vaiheeseen. Koko toimenpide vaatii loppuun saattamisekseen yli viikon. Lopputuote on yhdisteiden seos ja se on puhdistettava useita kertoja kromatograafisesti erinen kuin haluttu yhdiste voidaan eristää puhtaassa muodossa.
Samanlaisia menetelmiä, joissa tarvitaan lukuisia vaiheita, on kuvattu edellä mainitussa eurooppalaisessa julkaistussa patenttihakemuksessa 13,662 ja julkaisussa Journal of the American Chemical Society 100: 26,8214 (1978).
Oheisen keksinnön mukaisessa menetelmässä valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste siten, että mooli yhdistettä, jolla on seuraava yleiskaava
Ri·^_1/ l oJ- *3 jossa Ri, R2, R3 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin 6 74966 karboksyyli-, hydroksi- tai aminoryhmät voivat olla suojatut , saatetaan reagoimaan kahden moolin kanssa trialkyylifosfaatti-yhdistettä lämpötilassa 20 - 80°C, edullisesti 40 - 60°C, jonka jälkeen mahdollinen suojaryhmä poistetaan ja haluttaessa saatu yhdiste muunnetaan happoadditiosuolaksi.
Parhaana pidetty trialkyylifosfiitti on trietyylifosfiittia.
Kaavan II mukainen yhdiste on parhaiten yhdiste, joka on valmistettu saattamalla yhdiste, jolla on seuraava yleiskaava
Rt _ = Z
1 X-K ^ C /
H
s 111 s- nh o jossa Ri ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä kaavassa II, reagoimaan seuraavan yleiskaavan mukaisen hapon
O
II
X (IV>
R3 OH
reaktiivisen johdoksen, parhaiten sen halogenidin kanssa, jossa halogeeni on esimerkiksi Cl tai Br ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa orgaanisen emäksen, parhaiten tertiäärisen amiinin läsnäollessa. Edellisessä reaktiossa kloorivety muodostetaan suorittamalla reaktio ja hajottamalla happohalogenidi.
Jotta vältettäisiin happoherkkien välituotteiden ja lopullisten tuotteiden hajoaminen (jota esimerkiksi voi tapahtua, kun kaavan III mukainen yhdiste muunnetaan halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi yhdessä astiassa välituotteita eris 7 74966 tämättä) on toivottavaa lisätä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistuksen sopivassa vaiheessa happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi maa-alkalimetallibikarbonaattia tai parhaiten maa-alkalimetallikarbonaattia. Happoa sitova aine lisätään parhaiten yhdisteen III ja happohalogenidin reaktio-seokseen.
Nimitys "metaboloitu esteriryhmä" tarkoittaa esteriryhmää, joka poistuu metabolitietä kehossa. Erityisen hyödyllisiä metaboloituvia esteriryhmiä ovat ftalidyyliryhmä ja pivalo-yylioksimetyyliryhmä.
Amiinin suojaryhmät, joista tässä yhteydessä on käytetty nimitystä N-suojaryhmät, ja hydroksyylin suojaryhmät, joista tässä yhteydessä on käytetty nimitystä O-suojaryhmät, ja S-suojaryhmät sekä niiden valmistus- ja poistamismenetelmät ovat alalla yleisesti tunnettuja.
Suositeltuja N-suojaryhmiä, joita käytetään tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä suojaamaan amiinisubstituentteja kaavan I ryhmän R2 määritelmässä ovat 2,2,2-trikloorietoksi-karbonyylin, bentshydryylioksikarbonyylin tai parhaiten allyylioksikarbonyylin tai 2-klooriallyylin tapaisia ryhmiä.
Suositeltuja 0- ja S-suojaryhmiä, joita voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat esimerkiksi seuraavat ryhmät: 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, 1,1,1-tri-kloori-2-metyyli-2-propoksikarbonyyli, £-nitrobentsyylioksi-karbonyyli, allyylioksikarbonyyli tai 2-klooriallyyli, joista parhaana pidetään 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliä. Sopivia karboksiryhmän suojaryhmiä ovat esimerkiksi tavanomaisesti 8 74966 tähän tarkoitukseen käytetyt aralkyyliryhmät, esimerkiksi bentsyyli tai p-ntrobentsyyli ja allyyliryhmät, jotka voidaan helposti poistaa alalla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi aralkyylien tapauksessa hydraamalla ja esimerkiksi allyyliryh-mien tapauksessa jäljempänä kuvatulla McCombie'n menetelmällä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio ja myös kaavan III mukaisen atsetidinonin reaktio happohalogenidin kanssa suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä liuottimessa. "Inertillä liuottimena" tarkoitetaan mitä tahansa orgaanista tai epäorgaanista liuotinta, johon lähtöyhdiste ja reagenssit liukenevat ja joka ei häiritse menetelmää reaktio-olosuhteissa, jolloin kilpailevia sivureaktioita on mahdollisimman vähän. Menetelmässämme käyttökelpoisia inerttejä liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, tolueeni ja vastaavat), alifaattiset eetterit (esimerkiksi dietyyli-eetteri dipropyylieetteri), sykliset eetterit (esimerkiksi dioksaani, tetrahydrofuraani) ja parhaiten halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi ja kloroformi.
Yleisesti pidetään parhaina sellaisia inerttejä liuottimia (esimerkiksi halogenoituja hiilivetyjä), joilla on edellä tarkastellut liukoisuusominaisuudet ja joiden kiehumispiste on välillä 40 - 80°C, jolloin saataessa tässä määritellyllä menetelmällä kaavan II mukaisia yhdisteitä, samaa liuotinta voidaan käyttää sekä yhdisteen II valmistuksessa ja sen reaktiossa kolmivalenssisen organofosforiyhdisteen kanssa.
Koko toimenpide voidaan näin suorittaa edullisesti yhdessä astiassa ilman, että on tarpeen eristää yhdistettä II.
Keksinnön mukaista menetelmää toteutettaessa saatetaan tavallisesti iminoyhdiste II reagoimaan inertissä liuottimessa kahden mooliekvivalentin kanssa trialkyylifosfiitti- (tavallisesti trietyylifosfiitti) liuotinta ja tarkoituksenmukaisesti lisätään trialkyylifosfiittiliuos inertissä liuottimessa 9 74966 yhdisteen II liuokseen inertissä liuottimessa; reaktioliuos pidetään lämpötiloissa välillä 20 - 80°C, kuten edellä on mainittu, tavallisesti 40 - 60°C:ssa, tavallisesti 6 -24 tuntia.
N- ja 0-suojattuja kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan suuremmat saannot, kun trialkyylifosfiittiliuos lisätään yhdisteen II liuokseen 2-3 tunnin aijiana. Parhaat kaavan I mukaisen tuotteen saannot saadaan myös, kun reaktio suoritetaan 40 - 60°C:ssa.
Kun TLCjn perusteella imido-välituotteita II ei ole läsnä, haluttu tuote (so. kaavan I mukainen yhdiste) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella tekniikalla, tavallisesti kromato-graafisesti ja sen jälkeen kiteyttämällä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistuksessa on tavallisesti suositeltavaa suorittaa kaavan III mukaisen atsetidinonin reaktio inertissä liuottimessa (määritelty edellä), tavallisesti lämpötilassa välillä 5 - 25°C, parhaiten 10 - 15°C, tavallisesti yhtä suuren moolimäärän kanssa kaavan IV mukaien hapon happohalogenidijohdosta ja tertiääristä amiinia, kun mukana on maa-alkalimetallikarbonaattia, parhaiten ka Isiumkarbonaattia, määrä, joka on vähintään yhtä suuri (ja parhaiten suurempi) kuin kaavan III mukaisen atsetidinonin moolimäärä.
Menetelmässämme voidaan käyttää mitä tahansa tertiääristä amiinia (esimerkiksi trietyyliamiinia). Parhaana pidetään di-isopropyyli-etyyliamiinia.
Kun kaavan III mukainen atsetidinoni N-asyloidaan, käytetään tavallisesti noin 1,2 moolia tertiääristä amiinia sekä kaavan IV mukaisen hapon johdosta ja suurta ylimäärää kalsium-karbonaattia (esimerkiksi 10 moolia) ataet id inonin III moolia kohti. Liuottimen moolisuhde at se t idinoni in III on 10:1.
Suositellussa suoritusmuodossa käytetään happohalogenidia , 10 74966 joka on a lly ylioks io ksa lyy lik lo rid i tai parhaiten kloorial-lyylioks io ksalyyliklo r id i. Tertiäärinen amiini on di-iso-propyylietyyliamiini ja maa-alkalimeta11ikarbonaatti on kaIs iumkarbonaatti.
Atsetidinonin III N-asyloitumista voidaan seurata ohutlevykro-matograafisesti (TLC), kunnes lähtöainetta ei enää löydetä. Reaktiot iuokse st a , joka sisältää reaktiovä li t uote t ta II, voidaan tässä kohden poistaa suodattamalla mahdollisesti käytetty happoa sitova aine ja suodatettu liuos pestään vedellä reaktion aikana muodostuneen tertiäärisen amiinin suolan poistamiseksi. Sen jälkeen kuivataan ja laimennetaan käyttämällä lisää inerttiä liuotinta ennenkuin saatetaan reagoimaan trialkyylifosfiitin kanssa. Vaihtoehtoisesti reaktioseos voidaan laimentaa suoraan ylimääräisellä inertillä liuottimella siten, että lähtöaineena käytetty at set idinonin III (ja siten myös imido-välituotteen II) moolisuhde liuotti-meen on noin 1:50.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on useita kiraalisuuskeskuksia. Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan, riippuen lähtöaineen konfiguraatiosta, joko konfiguraatioltaan spesifisiä kiraaliyhdisteitä tai isomeerisiä seoksia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa raseemisina seoksina, esimerkiksi 5R,6S,8R-yhdistettä saadaan enantio-meerinsä (peilikuva) kanssa, so. 5S,6R,8S-yhdisteen kanssa yhtä suuret määrät, kun kaavan II mukainen lähtöaine on raseeminen seos. Nämä molemmat enantiomeerit voidaan erottaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi fraktiokiteyttämällä optisesti aktiiviset suolamuodot, esimerkiksi suolat, jotka on saatu optisesti aktiivisista aminoyhdisteistä, esimerkiksi (-)-brusiinista tai ( + )- ja (-)-efedriinistä.
Yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa puhtaina enantio-meerisinä muotoina käyttämällä synteesissä kaavan II mukaisia optisesti aktiivisia lähtöaineita.
11 74966 Tämän keksinnön eräs suositeltu suoritusmuoto on kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä, jossa kaavassa Rl on 0R5 R4 - CH -, R2 on metyyli tai etyyli ja Z tarkoittaa rikkiä, erityisesti sellaisten edellisten yhdisteiden valmistusmenetelmä, joissa R4 on metyyli ja R5 on hydroksiryhmän suojaryhmä tai parhaiten vety. Mainituilla yhdisteillä on parhaana pidetty konfiguraatio silloin, kun konfiguraatio C-5 ja C-6 asemassa on vastaavasti stereokemialtaan absoluuttinen R ja S.
5- ja 6-hiiliatomiin liittyneet kaksi vdlyatomia sijaitsevat siten toisiinsa nähden trans-asemassa. C-8 hiiliatomin 0R5 (so. R4 - CH - ryhmän hiiliatomi) stereokemiassa voidaan käyttää merkintää joko R tai S riippuen R2~substituentin laadusta. Esimerkiksi yhdisteillä, joissa R4 on metyyli, on 8R-stereokemia. Tämän keksinnön mukaisen menetelmän kaikkein parhaana pidetyssä suoritusmuodossa on siten kyse seuraavan kaavan mukaisten yhdisteiden, joilla on 5R,6S,8R-stereokonfiguraatio valmistamisesta ja joilla on seuraava vastaava avaruuskonfiguraatio.
OH H H ' -Y 2 ch3
J-»-N
N COORg jossa R2 on metyyli tai etyyli.
Keksintömme suositellussa suoritusmuodossa on kyse seuraa-vasta kaaviosta: 12 74966
ora H H
"'"'"NU_U\C/SE*
OTiE „ H CH3 T
H Va j-N S
CH3 \ I pc, 0 V°
---- do,/V· I
f ---► , CO,^V
o / 1
Ai / /P(OEt)3 OTCE H H S — H minijUinutJ!_i ^ \ /SE t ch3 i-N-k
CT
_r Tätä oheisen keksinnön mukaista suositeltua toimenpidettä toteutettaessa lisätään kaavan A’ mukaiseen atsetidinoniin (joka on kaavan II mukainen yhdiste, jossa OR5 CH3 - C - H, jossa R5 on O-suojaava trikloorietoksikarbo-nyyliryhmä, joka kaavassa A’ on merkitty kirjaimilla "TCE"), jolla on stereokonfiguraatio 3S,4R,5R, 10°C:ssa kloroformi-liuoksessa, johon on lisätty atsetidinnonin A' suhteen mooli-ylimäärä kalsiumkarbonaattia, 1,2 mooliekvivalenttia allyyli-oksioksalyylikloridia (so. kaavan III mukaista yhdistettä, jossa R3 on karboksiallyyli) atsetidinonin A' suhteen ja sen jälkeen 1,2 mooliekvivalenttia di-isopropyylietyyliamiinia metyleenikloridissa atsetidinonista A' laskettuna. 15 minuutin pituisen reaktioajan jälkeen poistetaan ylimääräinen kalsium- 74966 karbonaatti suodattamalla, orgaaninen liuos pestään vedellä ja lisätään kloroformia niin, että kloroformin ja lähtöyhdis-teen suhteeksi saadaan 50:1. Imido-välituotteen C kloroformi-liuos saatetaan sen jälkeen refluksointilämpötilaan, jossa lämpötilassa lisätään 3 tunnin aikana liuos, joka sisältää 2 ekvivalenttia trietyylifosfiittia kloroformissa. Refluk-soidaan vielä 18 tuntia, minkä jälkeen haluttu kaavan 1' mukainen yhdiste, so. allyyli-(5R,6S,8R)-6-(1-trikloori-etoksikarbonyylioksi-etyyli)-2-(etyylitio)penem-3-karboksy-laatti eristetään kromatograafisesti silikageelillä ja kiteytetään eetteriheksaanista.
Bakteriaalisesti aktiivisen yhdisteen saamiseksi voidaan edellä saatu tuote käsitellä sen jälkeen poistamalla C-8 atomissa sijaitseva O-suojaryhmä (so. trikloorietoksikarbo-nyyli) tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi sinkki/etikka-hapolla; ja tämän jälkeen poistetaan 3-karboksyylihappo-funktion allyyli-suojaryhmä. Allyyliryhmä poistetaan parhaiten McCombie'n menetelmällä, joka on kuvattu E.P.O. julkaistussa hakemuksessa 0013663. McCombie'n suojauksenpoistomenetelmässä käytetään sopivaa aproottista liuotinta, kuten tetrahydro-furania, dietyylieetteriä tai metyleenikloridia kalium- tai natrium 2-etyyliheksanoaatin tai 2-etyyliheksaanihapon kanssa ja katalyyttinä toimivaa palladiumyhdisteen ja trifenyyli-fosfiinin seosta; kalium- tai natrium 2-etyyliheksanoaattia käyttämällä saadaan vastaava suola, kun taas 2-etyyliheksaani-happoa käyttämällä saadaan vapaa happo, so. natrium tai kalium, 5R,6S,8R-6-(1-hydroksietyyli)-2-etyylitio-2-penem-karboksy-laatti tai sen vapaa happo.
McCombie'n suojauksenpoistomenetelmä sopii erityisen hyvin tämän keksinnön mukaisille herkille betalaktaami-karboksy-laateille.
14 74 96 6
Noudattamalla edellä esitettyä menettelyä ja käsittelemällä allyyli-(5R,6S,8R)-6-(1-trikloorietoksi-karbonyylioksi-etyyli)-2-(metyylitio)-penem-3-karboksylaatti saadaan natrium 5R,6S,8R-6-(1-hydroksietyyli)-2-metyylitio-2-penem-karboksy-laatti tai vastaava happo.
Edellä mainittua suojauksenpoistomenetelmää voidaan käyttää valmistettaessa muiden keksinnön piiriin kuuluvien yhdisteiden, esimerkiksi niiden yhdisteiden, jotka on määritetty kaavoissa VI - VIII, suolojen ja vapaiden happojen valmistuksessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden johdannaisia, joissa Rg on metaboloituva esteriryhmä, voidaan valmistaa suoraan tai saattamalla vastaava alkalimetallisuola reagoimaan vastaavan halogenidin, kuten kloorittalidin tai pivaloyylioksimetyyli-kloridin kanssa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa. Suositeltavaa on lisätä katalyyttinen määrä natriumjodidia.
Edellä kuvattu keksinnön mukainen menetelmämme merkitsee parannusta verrattuna jo mainittuihin alan aikaisempiin menetelmiin, joilla imidoyhdisteet muunnetaan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Menetelmässämme voidaan kaavan II mukainen imidoyhdiste muuntaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi yhdessä ainoassa vaiheessa: Samoin atsetidinoniyhdis-teet voidaan muuntaa imido-välituotteiksi yhdessä ainoassa vaiheessa. Parhaina pidetyissä menetelmämme suoritusmuodoissa voidaan atsetidinonin muuntaminen halutuksi lopputuotteeksi näissä kahdessa vaiheessa suorittaa yhdessä ainoassa reaktio-astiassa ja saattaa loppuun vähemmän kuin yhden päivän kuluessa. Lisäksi huomattakoon, että menetelmäämme ei liity ylidi-välituotetta, kuten kaavan D mukaista yhdistettä edellä tarkastellussa alan aikaisemmassa menetelmässä.
Tämän keksinnön mukaisen syklisointimenetelmän uskotaan 15 74966 tapahtuvan karbeenimekanismin kautta/ johon liittyy välivaiheena karbenoidi tai karheeni, jotka ovat peräisin imidoyhdisteen II reaktiosta kolmivalenssisen organo-fosforiyhdisten kanssa. Esimerkiksi edellä kuvatussa menetelmämme suositellussa suoritusmuodossa karbenoidilla ja karbeenilla uskotaan olevan vastaavasti seuraavat rakenteet J' ja K'
OTCE OTCE
)\J/s\/SEt Λ_^s\c/se’ fj s li o/-s^o®(OEt)3 0J—\ s
Menetelmämme yhdisteet II ja III ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä. Siten kaavan III mukaiset atsetidinonit, joissa X on rikki, kuten on kuvattu yksityiskohtaisemmin valmistusesi-merkeissä ja esimerkeissä ja tämän keksinnön suositeltujen menetelmien tarkastelussa, kuvattu E.P.O. julkaisuissa hakemuksissa 13,662 ja 3,960. Myös muut atsetidinoni- ja imido-lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Tyypillisiä yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa käyttämällä 16 74966 keksinnön mukaista menetelmää, ovat seuraavat: (5R,6S,8R) natrium-2-(isopropyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-2-pe-nem-3-karboksylaatti,
Dinatrium (5R,6S,8R)-2-(3-karboksi-1-propyylitio)-6-(1-hydroksi-etyyli)-2-penem-3-karboksylaatti,
Kalium {5R,6S,8R)-2-(t-butyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-2-pe-nem-3-karboksylaatti,
Natrium (5R,6S,8R)-2-butoksi-6-(1-hydroksietyyli)-2-penem-3-karboksylaatti,
Natrium (5R,6S,8R)-2-propoksi-6-(1-hydroksietyyli)-2-penem-3-karboksylaatti, (5R,6S,8R)-2-(21-aminometoksi)-6-(1-hydroksietyyli)-2-penem-karboksyylihappo,
Natrium (5R,6S,8R)-2-metoksi-6-(1-hydroksietyyli)-2-penem-karboksylaatti, (5R,6S,8R,2,S)-2-/(2l-amino-2'-karboksietyyli)tio/-6-(1-hydroksietyyli ) -2-penem-3-karboksyylihappo-pyridinium- tai nat-riumsuola,
Dinatrium (5R,6S,8R)-2-(2'-karboksietyylitio)-6-(1-hydroksietyyli )-2-penem-karboksylaatti,
Natrium (5R,6S,8R)-2-(2'-hydroksietyylitio)-6-(hydroksietyyli )-2-penem-3-karboksylaatti, 17 74966 ja muut edellä määriteltyyn kaavan I alueeseen kuuluvat yhdisteet, jotka on esitetty eurooppalaisissa patenttihakemuksessamme, julkaisunumerot 0013662 ja 0035188.
Tietyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antibakteerista aktiivisuutta. Antibakteerisia aktiivisia yhdisteitä ovat ne edellä mainitun kaavan mukaiset yhdisteet, joissa, kun R-] sisältää O-suojaryhmän ja/tai R2 sisältää O-suojaryhmän tai N-suojaryhmän, niin R3 on ryhmä -COORg, jossa Rg on H ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Edellä mainitut keksinnön mukaiset antibakteerisesti aktiiviset yhdisteet ovat aktiivisia sekä gram-positiivisia organismeja, kuten Staphylococcus epidermis ja bacillius subtilis että gram-negatiivisia organismeja, kuten E.coli ja Salmonella vastaan.
Annostus, jota tämän keksinnön mukaisia antibakteerisesti aktiivisia yhdisteitä annetaan, riippuu hoidettavan eläinlajin yksilön iästä ja painosta, antamistavasta ja estettävän tai lievitettävän bakteeri-infektion vakavuudesta. Päivää kohti annettu annostus on tyypillisesti välillä 5 - 200 mg/kg, parhaiten 20 - 80 mg/kg.
Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit havainnollistavat oheisen keksinnön mukaista menetelmää ja uusia yhdisteitä. Kaikissa näissä valmistusesimerkeissä ja esimerkeissä "NMR" merkitsee ydinmagneettista resonanssispektriä; "kiertokyky" merkitsee yhdisteen optista kiertokykyä sopivassa liuot-timessa; "MS" merkitsee massaspektriä; "UV" merkitsee ultraviolettispektriä; ja "IR" merkitsee infrapunaspektriä.
18 7496 6
Kromatografia on suoritettu silikageelillä ellei toisin ole mainittu.
VALMISTUSESIMERKKI A Allyylioksioksalyylikloridi
Allyylialkoholia (11,6 g) lisätään tipottain ja samalla sekoittaen oksalyylikloridin (25,4 g) kylmään (0°C) liuokseen kuivassa eetterissä (50 ml), jolloin samalla reaktioseoksen lämpötila pidetään lisäyksen aikana 10-12 °C:ssa. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan yön yli ja liuotin poistetaan pyöröhaihduttimessa. Saatu jäännös tislataan, jolloin saadaan allyylioksioksalyylikloridia värittömänä nesteenä (16 g), kp. 68 - 70°C/44 mm.
VALMISTUSESIMERKKI B
(3S,4R,5R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyylioksi-etyyli)-4-/(etok-si)karbonotioyylitio/-atsetidin-2-oni
Rikkihiiltä (4 ml) lisätään tipottain etanolin (50 ml) liuokseen, joka sisältää 1-N natriumhydroksia (10 ml), ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen se lisätään tipottain (3S,4R,5R)-/1-(2-metoksi-1,2-dioksoetyyli)/-3-(1-trikloori-etoksikarbonyyli-oksietyyli)-4-klooriatsetidin-2-onin (4,1 g) liuokseen etanolissa. Reaktioseosta sekoitetaan, kunnes tlc-analyysin perusteella lähtöainetta ei ole enää läsnä (noin 4 tuntia), minkä jälkeen laimennetaan etyyliasetaatilla; liuos pestään kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu jäännös kromatografoidaan silikageelillä (40 g) eluoimalla 30-prosenttisella eetteri- 19 7 4 9 6 6 heksaanilla. Vastaavat, tlc-kromatograafisesti määritetyt eluaatit yhdistetään ja haihdutetaan jäännökseksi, joka on otsikkoyhdiste. IR = 5,65 ji; NMR: 5 5,5 ppm (lH,d,J=2 cps) 3,4 ppm (lH,q,J=8 ja 2 cps) ESIMERKKI 1
Allyyli (5R,6S,8R)-6-(1-trikloorietoksi-karbonyylioksietyyli-2-etyylitio-2-penem-3-karboksylaatti {3S,4R,5R)-3-(trikloorietoksikarbonyyli-oksietyyli)-4-/(etyyli-tio)-karbonotioyylitio/-atseitidin-2-onin (0,628 g) 10°C:een jäähdytettyyn liuokseen metyleenikloridissa (6 ml) lisätään sekoittaen kalsiumkarbonaattia (0,6 g) ja sen jälkeen allyyli-oksioksalyylikloridia (0,263 g, 1,2 ekv.). Tähän lisätään 5 minuutin aikana di-isopropyylietyyliamiinin (0,32 ml, 1,2 ekv.) liuos metyleenikloridissa (1 ml), samalla kun lämpötila pidetään välillä 10 - 15°C. Sen jälkeen, kun TLC-analyysin perusteella lähtöyhdistettä ei enää ole (noin 15 minuuttia 15°C:ssa), seos siirretään erotussuppiloon käyttämällä etanolia sisältämätöntä kloroformia. Toinen liuos pestään kaksi kertaa jää/vedellä, ylimääräinen kalsiumkarbonaatti erotetaan suodattamalla, suodos kuivataan vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja siirretään 100 ml kolmikaulakolviin. Liuoksen tilavuus säädetään noin 50 ml:ksi kloroformilla ja kuumennetaan refluksointilämpötilassa samalla kun lisätään trietyylifos-fiitin (0,6 ml, 2 ekv.) liuos kloroformissa (20 ml) 3 tunnin aikana. Seosta refluksoidaan vielä 18 tuntia, haihdutetaan ja gromatografoidaan 14 g:11a silikageeliä eluoimalla 25% eetteri-heksaanilla. Vastaavat eluaatit yhdistetään ja 20 74966 haihdutetaan, jolloin saadaan jäännös (420 mg), joka on otsik-koyhdistettä (saanto 58 %). Jäännös puhdistetaan kiteyttämällä eetteri-heksaanista, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä kiteisessä muodossa. Saanto 330 mg (46 % teoreettisesta).
ESIMERKKI 2
Allyyli (5R,6S,8R)-6-(1-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)- 2-etoksi-2-penem-3-karboksylaatti
Allyylioksioksalyylikloridia (0,52 g) lisätään sekoittaen (3S,4R,5R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyyli-oksietyyli)-4-/(etok-si)-karbonotioyylitio/-atsetidin-2-onin kylmään liuokseen metyleenikloridissa (10 ml), joka sisältää kalsiumkarbonaattia (1,0 g). Di-isopropyyli-etyyliamiinin (0,62 ml) liuos metyleenikloridissa (2 ml) lisätään tähän reaktioseokseen sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pysyy välillä 10 - 15°C.
15 minuutin kuluttua liuos pestään kaksi kertaa kylmällä kyllästetyllä natriumkloridilla, suodatetaan, kuivataan ja siirretään 3-kaulakolviin ja laimennetaan metyleenikloridilla 45 mlrksi. Liuosta refluksoidaan samalla kun lisätään 3,6 tunnin aikana trietyylifosfiitin (1,3 ml) liuos metyyliklori-dissa (15 ml). Reaktioseosta refluksoidaan vielä 17 tuntia, jäähdytetään ja haihdutetaan. Saatu jäännösöljy kromatografoi-daan 30 g:11a silikageeliä ja eluoidaan 35 % eeteri-heksaanilla, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä. Tuote puhdistetaan kiteyttämällä eetteri-heksaanista ja näin saadaan värittömiä neulasia (300 mg).
Sp. 84 - 85°C /ot/D + 167° (kloroformi) IR: 5,60, 5,75u NMR (CDC13) ^5,55 ppm (d, 1H 1,5 cps) 4,22 ppm (q, 2H) MS: M+ 474
VALMISTUSESIMERKKI C
21 74966 (3St4R,5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioksi-etyyli)-4- /(metoksi)karbonyylitio/-atsetidin-2“Oni Käyttämällä valmistusmenetelmää B ja korvaamalla etanoli metanolilla saadaan otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä.
Sp. 97 - 99°C, IR 5,65 μ NMR: 6 4,2 ppm (3H,S) 5,47 ppm (lH,d,J=2,5 cps) 3.4 ppm (lH,q,J=7; 2,5 cps)
VALMISTUSESIMERKKI D
(3St4R.5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioksi-etyyli)-4-/(propoksi)karbonyylitio/-atset id in-2-oni Käyttämällä valmistusmenetelmää B ja korvaamalla etanoli propyylialkoholilla saadaan otsikkoyhdiste värittömänä öljynä, IR 5,65 u.
NMR: δ 5,45 ppm (lH,d,J=2,0 cps) 3.4 ppm (lH,q,J=8; 2,0 cps) 4,57 ppm (2H,t,J=6 cps)
VALMISTUSESIMERKKI E
(3S,4R«5R)-3-(trikloorietoks ikarbonyylioksi-etyyli)-4-/(butoksi)karbonyylitio/-atsetidin-2-oni Käyttämällä valmistusmenetlemää B ja korvaamalla etanoli butyylialkoholilla saadaan otsikkoyhdiste värittömänä öljynä, IR 5,65 μ.
74966 22 NMR : 5,47 ppm (lH,d,J=2,5 cps) 3,4 ppm (lH,q,J=8; 2,5 cps) 4,61 ppm (lH,t,J=7 cps)
VALMISTUSESIMERKKI F
(35t4R.5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioks iety yli)-4-/(2'-allyylioksikarbonyylian)ino)etoksikarbonyylitio/-atsetid in-2-oni Käyttämällä valmistusmenetelmää B ja korvaamalla etanoli N-allyylioksikarbonyyliaminoetanoli11a saadaan otsikkoyhdiste.
NMR: 5,44 ppm (lH,d,J=2,4 cps) 3,38 ppm (lH,q,J=6,6; 2,4 cps) /a/p + 114° (kloroformi)
VALMISTUSESIMERKKI G
(3S,4R,5R,2lS)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksi-etyyli)-4-/(2l-allyylioks ikarbonyy liamino-2 ^karboksietyyli-tioallyyliesteri)-karbonotioyylitio/-atsetidin-2-oni
Bis-(N-allyylioks ikarbonyyli)-D-kysteiini-bis-allyyliesterin (14,76 g) liuos, joka sisältää sinkkipölyä (15 g), metanolissa (150 ml) jäähdytetään 0°C:een ja sekoitetaan samalla, kun lisätään väkevää suolahappoa (10,4 ml) sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy välillä 0 - 6°C. Happolisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan vielä 2 minuuttia, kaadetaan jää/veteen (200 ml), suodatetaan ja suodoksen orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaati11a ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy liuotetaan etanoliin (140 ml), käsitellään IN natriumhydroksidilla (60,5 ml) ja sen jälkeen rikkihiilellä (30 ml). Saatu liuos lisätän tipottain ja samalla sekoittaen (3S,4R,5R)-3-(trikloorietoks ikarbcnyylioks ietyyli)-4^astetoksi-atsetidinonin (19 g) liuokseen etanolissa (100 ml) -15°C:ssa siten, että lisäyksen lopussa reaktioseoksen lämpötila 23 7 4 9 6 6 on noin 1°C. Reaktioseosta pidetään tässä lämpötilassa noin 45 minuuttia ja kun ohut levykromatografia osoittaa lähtöaineen hävinneen, reaktio pysäytetään kaatamalla jää/ veteen (200 ml). Sen jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla (400 ml), pestään uute suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu viskoosinen keltainen neste kromatografoidaan silikageelillä (500 g). Eluoimalla 20-prosenttise11a etyyli-asetaatti/heksaanilla saadaan otsikkoyhdistettä oranssinkeltaisena lasimaisena aineena.
IR 5,6, 5,7, 5,8 u /a/p + 139° (kloroformi) NMR (CDC13) 1,5 (d,3H,J=6 cps) 3,42 (dd,lH,J=2; 7 cps) 5,65 (d,1H,J=2 cps)
VALMISTUSESIMERKKI H
0-etyyli N-sykloheksyyli N-/{4 (3S,4R.5R)-3-trikloori-etoksikarbonyylioksietyyli) atsetidin-2-oni-yyli}/tio-karbamaatti
Disykloheksyylikarbodi-imidin (0,6 g) ja natriumetoksidin (0,2 g) liuosta tetrahydrofuraanissa (20 ml) sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen liuos jäähdytetään ja lisätään samalla (3S,4R,5R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyyli-oksietyy1i)-4-asetoksiät setidin-2-onin (1 g) liuos tetrahydro-furaanissa. Sekoitetaan 3 tuntia, minkä jälkeen liuoksen läpi kuplitetaan 1 tunti rikkivetyä ja tämän jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännösöljystä saadaan kromatograa-fisesti otsikkoyhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI I
Etyyli N-sykloheksyyli N-/4-{ (3S,4R,5R)-3-(trikloorie-toksikarbonyyl.ietyyli)-atset. idin-2-oni-yy] i j/d il io -ka rbamaatti 24 74966
Disykloheksyylikarbodi-imidin (0,6 g) liuosta te trahy dro f u-raanissa (6 ml) kuumennetaan yhdessä natriumetyy limerkaptiiddn: ι (0,25 g) kanssa. Liuosta sekoitetaan 30 minuuttia ja sen jälkeen liuos käsitellään (3S,4R,5R) 3-(l-trikloorietoksikar-bonyy-lioks ie tyy li )-4-aset oks iät set id in-2-onin (1 g) liuoksella tetrahydrofuraanissa. Liuostä sekoitetaan 3 tuntia; sen jälkeen reakt io seoksen läp i ki p litet aa n 1 tunti kuivaa rikki-vetyä ja tämän jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa. Jäännösöljystä saadaan kromatograafisesti silikageelillä otsikkoyhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI J
N , N Vdiaaety y li N1-/4-{(35,4R,5R)-3-(-l-trikloorietoksikarbo-nyylioksi-etyyli)-atsetidin-2-oni-yyli}/tiourea
Natriumhydridin (0,75 g) suspensiota, joka sisältää N,N'-diasetyyli S-trityyli-isotioureaa (1,2 g), tetrahydrofuraanissa (10 ml) sekoitetaan typen alla 2 tuntia, minkä jälkeen siihen lisätään (3S,4R,5R) 3-(trikloorietoksikarbonyyli-oksietyyli) 4-asetoksiatsetidin-2-onia (1,0 g) Sekoittamista jatketaan vielä yksi tunti ja sen jälkeen reaktioseos laimennetaan 0,1N HCL/jäällä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute väkevöidään alipaineessa ja otsikkoyhdiste eristetään kromato-graafisesti silikageelillä.
VALMISTUSESIMERKKI K
N-asetyyli-5-/4{(35,4R,5R)-3-(l-trikloorietoks ikä r bony ylioks ie tyyli) atsetidin-2-on-yyli)}/ditiokarbamaatti
Asetamidin (0,2 g) liuosta tetrahydrofuraanissa (2 ml) sekoitetaan typen alla 1 tunti yhdessä natriumhydridin (0,07 g) kanssa 55°C:ssa. Sen jälkeen liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään rikkihiiltä (0,5 ml) ja tämän jälkeen 15 minuutin kuluttua (3S,4R,5R) 3-(1-trikloo-rietoksikarbonyylioksietyyli) 4-aset ok siat set id in-2 -on ia 25 7 4 9 6 6 (1,0 g). Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti ja sen jälkeen laimennetaan vesi/jäällä ja uutetaan etyyliasetaatilla.
Uute väkevöidään alipaineessa ja otsikkoyhdiste eristetään kromatograafisesti silikageelillä.
VALMISTUSESIMERKKI L
(3S.4R.5R) 3-(1-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli) 4-/2-{(S-allyylioksikarbonyylimainoetyylitio)tiokarbonyyli}-etyyli/-atsetidin-2-oni (3S,4R,5R) 3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-kar-boksimetyyliat set idin-2-onin (1,0 g) liuos, joka sisältää 2-allyylioksikarbonyyliamino-etaanitiolia (0,5 g), etyyliasetaatissa jäähdytetään 0°C:een ja kuumennetaan yhdessä disykloheksyylikarbodi-imidin (0,6 g) kanssa. Reaktioseoksen annetaan seistä 24 tuntia 0°C:ssa, minkä jälkeen suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännösöljy liuotetaan uudelleen tolueeniin (20 ml), joka sisältää Lawesson’in reagenssia (2,4-bis-(4-metoksifenyyli)-l,3-ditio-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidia) (1,2 g). Liuosta kuumennetaan 3 tuntia, minkä jälkeen kromatografoidaan silikageelillä otsikkoyhdisteen eristämiseks i.
ESIMERKKI M
(3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4(Q)- tioasetoksiatsetidin-2-oni (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-ase-toksi-atsetid in-2-onin (1 g) ja Lauesson'in reagenssin (1,4 g) liuosta tolueenissa (20 ml) kuumennetaan 3 tuntia 110°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos väkevöidään ja kromato-grafoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI N
26 74966 (35,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4- hydroperoksiatsetidin-2-oni
Seos, joka sisältää 30-prosenttista vetyperoksidia (0,3 ml) ja 4N natriumhydroksidia (0,7 ml), lisätään tipottain (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-asetoksi-atsetidin-2-onin (1 g) liuokseen etanolissa (20 ml). Seoksen annetaan seistä 24 tuntia, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute väkevöidään alipaineessa ja kromatografoidaan silikageeIillä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI 0 (3S,4R,5R)-3-(trikloorietoks ikä rbonyylioksietyyli)-4-/( et oks i) karbonotioyylioksi/-atsetidln-2-oni (3S,4R,5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-hydroperoksi-atsetidin-2-onin (1 g) ja tiokarbonyylidi-imidatsolin (0,6 g) liuos metyleenikloridissa (10 ml) käsitellään 3 tunnin ajan dimetyylisulfidilla (0,4 g) ja sen jälkeen 3 tunnin ajan etanolilla (0,5 ml). Tämän jälkeen reaktioseos pestään vedellä, väkevöidään ja kromatografoidaan silikageeli 11ä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI P
(3S,4R,5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioks ietyyli)-4-/(etyyli-tio)karbonotioyylioks i/-a t set id in-2 - oni (3S,4R,5R)-3-(tri kloorietoks ikärbonyylioksietyyli)-4-hy dr operoks i-atsetid in-2-onin (1 g), rikkihiilen (0,4 ml) ja etyylijodidin (0,6 g) liuosta bentseenissä (10 ml) sekoitetaan samalla, kun lisätään dimetyylisulfid in (0,2 ml) ja tr ietyyliamiinin (0,4 ml) liuos. Reaktioseosta sekoitetaan 27 74 96 6 3 tuntia ja otsikkoyhdiste eristetään kromatograafisesti silikageelillä.
VALMISTUSESIMERKKI Q
(35,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4- (etyyliamino-tiokarbonyyli-oksi)-atsetidin-2-oni (3S,4R,5R)-3-(1-1irkloorietoks ikärbonyylioksietyyli)-4-hydroperoksi-atsetidin-2-onin (1 g) ja tiokarbonyylidi-imidatsolin (0,6 g) liuos metyleenikloridissa (10 ml) käsitellään 3 tunnin ajan dimetyylisulfidilla (0,4 g) ja sen jälkeen 3 tuntia etyyliamiini 1la (0,15 g). Reaktioseos pestään tämän jälkeen vedellä, väkeuöidään alipaineessa ja kromatografoidaan silikageelillä, jolloi saadaan otsikko-yhdiste .
VALMISTUSESIMERKKI R
(3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4- (etyyliamino-tiokarbonyylimetyyli)-atsetidin-2-oni (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoks ikarbonyylioksietyyli)-4-karboks imetyy li-atsetid in-2-onin (1,0 g) ja ety y 1 iami i nin (0,15 g) liuos etyyliasetaatissa (10 ml) jäähdytetään 0°C:een ja käsitellään disykloheksyylikarbodi-imidillä (0,6 g).
Seoksen annetaan seistä 0°C:ssa ja sen jälkeen suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan uudelleen tolueeniin (20 ml), joka sisältää Lati/esson' in reagenssia (1,2 g). Liuosta kuumennetaan 3 tuntia, minkä jälkeen otsikko-yhdiste eristetään kromatograafisesti silikageelillä.
VALMI5TUSESIMERKKI S
(3St4Rt5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4- (etoksi-tiokarbonyyli-metyyli)-atsetidin-2-oni 0 ft 74966 (3S,4R,5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-karbetoks imetyy 1i-atsetid in-2-onin (1 g) ja Lau/ess on ' in reagenssin (1,2 g) liuosta tolueenissa (20 ml) kuumennetaan 3 tuntia, minkä jälkeen otsikkoyhdiste saadaan kromatograa-fisesti silikageeliilä.
VALMISTUSESIMERKKI T
(3S,4R,5R)-3-(trikloorietoks ikarbonyylioks ietyyli)-4-propan-2-tioni)-atsetidin-2-oni (3S,4R,5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-( propan-2-oni)-atset idin-2-onin (1,0 g) ja Lavi/ensson ' in reagenssin (1,2 g) liuosta tolueenissa (20 ml) kuumennetaan 3 tuntia, minkä jälkeen kromatografoidaan silikageeIillä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI U
(3S.4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-{21-(2M-/B-allyylioks ikarbonyy1iamino/-etyylitio-t io-karbonyyli)-etyyli}-atsetidin-2-oni (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioks ietyyli)-4-karboksietyyli-atsetidin-2-onille suoritetaan valmistus-esimerkissä L kuvattu reaktiosarja, jolloin saadaan otsikko-yhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI V
(3S,4R,5R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyylioks ietyyli)-4-(2t-/etyyliaminotiokarbonyyli/etyyli)-atsetidin-2-oni (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-karboksietyyli-atsetidin-2-onilie suoritetaan valmistusesi-merkissä R kuvattu reaktiosarja, jolloin saadaan otsikkoyh-
VALMISTUSE5IMERKKI W
29 74 9 6 6 distettä.
(3St4R.5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4- pentan-3'--tioni)-atsetidin-2-oni (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-(pentan-3'-oni)-atsetidin-2-oni saatetaan reagoimaan Lau/ensson ' i n reagenssin kanssa valmistusesimerkissä T kuvatulla tavalla, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI X
(3S.4R.5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-ditioasetoksi at set id in - 2-oni (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-asetoksi-atsetidin-2-onin (1 g), ditioetikkahapon (0,3 g) ja natriumbikarbonaatin (0,25 g) liuosta etanolissa (10 ml) sekoitetaan 24 tuntia. Reaktioseos laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaatilla ja uute haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
ESIMERKKI 3 AIlyyli (5R,6St8R)-6-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)- 2-metoksi-2-penem-3-karboksylaatii
Valmistusesimerkin C otsikkoyhdisteelle suoritetaan esimerkissä 2 kuvatut N-asylointi ja syklisointi, jolloin otsikkoyhdiste saadaan värittöminä kiteinä, IR 5,56 μ.
NMR: 6 5,62 ppm (lH,d,J=l,8 cps) 3,9 ppm (lH,q,J=7; 1,8 cps) 4,02 ppm (3H,S) MS: M+ 459,461.
ESIMERKKI 4 74966 30
Allyyli (5R,6S,8R)-6-(1-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)- 2-propoksi-2-penero-3-karboksy laati i
Valmistusesimerkin D otsikkoyhdisteelle suoritetaan esimerkissä 2 kuvatut N-asylointi ja syklisointi, jolloin saadaan otsikko-yhdiste värittöminä kiteinä, sp. 81°C - 82°C, IR 5,58 /u.
NMR:<5 5,58 ppm (IH,d,J = l,8 cps) 3,9 ppm (lH,q,J=8; 1,8 cps) 4,1 ppm (2H,t,J=7 cps) MS: M+ 487,489.
ESIMERKKI 5
Allyyli (5R.6S,8R)-6-(I-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)- 2-butoks i-2-penem-3-karboksylaatti
Valmistusesimerkin E otsikkoyhdisteelle suoritetaan esimerkissä 2 kuvatut N-asylointi ja syklisointi, jolloin saadaan otsikko-yhdiste värittömänä öljynä, IR 5,58 u.
NMR: 5,6 ppm (lH,d,J=l,8 cps) 3,9 ppm (lH,q,J=8; 1,8 cps) 4,2 ppm (2H,t,J=7 cps) MS: M+ 501,503 ESIMERKKI 6
Allyyli (5R,6S,8R)-6-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietvyli)- 2-(2,-allyylioksikarbonyyliaminoetoksi)-2-penem-3-karboksy-laatt i
Valmistusesimerkin F otsikkoyhdisteelle suoritetaan esimerkissä 2 kuvatut N-asylointi ja syklisointi, jolloin saadaan otsikkoyhdiste kiteisenä aineena, sp. 71 - 76°C.
31 74966 /α/β + 59° (kloroformi) NMR : 5,59 ppm (lH,d,J=l,8 cps) 3,88 ppm (lH,q,J=8,8; 1,8 cps) MS: M+ 572,574 ESIMERKKI 7
Allyyli-(5R.65.8R.2,5)-2-(2l-allyylioksikarbonyyli-amino-2t-karbonyylioksietyyli/tioallyyliesteri)-6-(1-trikloorietoksika rbonyylioks ietyyli)-2-penem-3-karboksylaa11 i (3S,4R,5R,2'S)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksi-etyyli)-4-/(2'-allyylioksikarbonyyliamino-2'-karboksi-etyylitio-allyyliesteri)karbonotioyylit io/-at setid in- 2-onin (24,7 g) liuos, joka sisältää kalsiumkarbonaattia (25 g), metyleenikloridissa (200 ml) jäähdytetään 5°C:een ja käsitellään a llyy lioks ioksa lyy lik lorid in (7,2 9 g) liuoksella metyleenikloridissa (30 ml). Reaktioseosta sekoitetaan hyvin samalla, kun lisätään di-isopropyylietyyliamiinia (8,42 ml) metyleenikloridissa (30 ml) sellaisella nopeudella, että reaktiolämpöti1 a pysyy alle 7°C Seosta sekoitetaan vielä 10 minuuttia ja sen jälkeen pysäytetään lisäämällä voimakkaasti sekoittaen jää/vettä (100 ml). Seos suodatetaan ja suodoksen orgaaninen kerros pestään jää/vedellä (100 ml), kuivataan jäähauteella natriumsulfaatilla ja laimennetaan 1500 ml:ksi etanolia sisältämättömällä kloroformilla 2 litran 3-kaulakolviin. Laimennettua liuosta refluksoidaan samalla, kun lisätään 3 1/2 tunnin aikana trietyylifosfiitin (16,7 ml) liuos kloroformissa (50 ml) käyttämällä ruiskupump-pua. Reaktioseosta refluksoidaan typen alla yön yli ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa. Jäännösöljy kroma-tografoidaan s ilikageeliilä (250 g), eluoimalla 20 % ETOAC/ heksaanilla saadaan otaikkoyhdistettä (21,2 g) värittömänä öljynä.
/a /D + 111,6° (kloroformi) IR (nujoli) 5,58 5,70, 5,80 «.
32 74966 NMR (CDCI3): 1,55 (d,3H,J=7 cps), 3,45 (d,2H,J=5 cps) 3,90 (dd,lH,J=2 cps), 5,65 (d,lH,J=2 cps) ESIMERKKI 13
Natrium (5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyyli)-2-etoksi-2-penem-3-karboksylaatti
Allyyli (5R,6S,8R)-6-{1-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-2-etoksi-2-penem-3-karboksylaatin (0,2 g) liuos, joka sisältää vettä (0,5 ml) ja etikkahappoa (1ml), tetrahydrofuraanissa (2ml) jäähdytetään -20°C:een ja sekoitetaan 2 1/2 tuntia sinkkipölyn (0,2 g) kanssa. Sen jälkeen liuos suodatetaan, suodos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään suolavedellä ja 10-prosenttisel-la natriumbikarbonaatilla, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan allyyli (5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyyli)-2-etoksi-2-penem- 3-karboksylaattia öljynä (132 mg), joka liuotetaan metyleeniklo-ridiin (1 ml). Liuosta sekoitetaan sen jälkeen tetrakis(trifenyy-lifosfiini)palladiumin (30 mg), trifenyylifosfiinin (30 mg) ja 0,5M 2-etyyli-heksaanihapon natriumsuolan (0,8 ml) kanssa.
20 minuutin kuluttua reaktioseos uutetaan kylmällä vedellä (5 x 2 ml) ja vesiuute lyofilisoidaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
NMR: δ (D2O) 5,6 ppm (lH,d,J=1,8 cps), 4,22 ppm (2H,q,J=6 cps) 3,85 ppm (lH,q,J=6; 1,8 cps) ESIMERKKI 29 A. 3S,4R,5R-3-(1-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-(2-al-lyylioksikarbonyylietyleenitiokarbotioyylitio)-atsetidin-2-oni 6,5 g metyyli (5R,6S,8R)-6-(1-trikloorietoksikarbonyyli-oksietyyli)-penisillanaatia liuotetaan 100 ml:aan metyleeni-kloridia ja jäähdytetään -20°C:een. Lisätään hiilitetra-kloridiliuosta, joka sisältää 34,5 millimoolia klooria 33 74 9 66 ja annetaan reaktion edetä 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutetaan. Lisätään 25 ml hiil itetrakloridia ja liuos haihdutetaan uudelleen jäännökseksi. Jäännös liuotetaan 200 ml.«aan metylee-nikloridia ja liuos otsonoidaan -70°C:ssa, kunnes saadaan hyvän sininen väri. Lisätään 10 ml dimetyylisulfid ia ja reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen haihdutetaan jäännökseksi.
Jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään -20°C:ssa tiokarbonaattiliuokseen, joka on valmistettu seuraavasti: Liuotetaan 60 millimoolia (8,B g) allyyli 3-merkaptopropionaattia 100 mlsaan etanolia ja jäähdytetään -20°C:een. Lisätään 45 ml 1,0-moolista vesipitoista kalium-hydroksidia ja sen jälkeen 10 ml rikkihiiltä. Reaktioseosta sekoitetaan -20°C:ssa 30 minuuttia. Lisätään edellä valmistettu kloorilaktaamimetyleenikloridiliuos. Reaktioseosta sekoitetaan 45 minuuttia -20°C:ssa ja sen jälkeen lisätään veden ja etyylieetterin kaksifaasiseen liuotinseokseen. Eetterikerros pestään natrlumbikarbonaattiliuokse11a ja eetteriliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetteriliuos haihdutetaan jäännökseksi, minkä jälkeen kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä e luointiaineena nousevaa eetterikonsentraatiota metyleenikloridissa. Vastaavat jakeet yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan paksua keltaista öljyä (3,8 g).
PMR (CDC13) 1,53 (d,J=7Hz,2H), 2,82 (m,2H), 3,46 (dd,J=2,5 ja 8Hz,1H), 3,65 (m,2H), 4,64 (d,J=6Hz,2H), 4,80 (s,2H), 5,1-45-5 (m,3H), 5,68 (d,J=2,5 Ηζ,ΐΗ), 5,6-6,2 (m,lH) ja 6,8 (lev.s,lH, vaihd. D^O).
B. Allyyli 5Rt65,8R-2-(2-allyylioksikarbonyylietyleenitio) - 6-(l-trikloorietoksikarbonyylioksie tyyli)-penem-3-karboksylaatii
Liuotetaan 35,5 g vaiheesta A saatua tuotetta 400 ml:aan metyleenikloridia, jäähdytetään 0 - 5°C:een ja lisätään 12,4 g a 1 lyy lioks io ksa lyylik lo rid ia . Lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 10,8 g di-isopropyylietyyliamiinia.
74966 34
Sekoitetaan 10 - 20 minuuttia 0 - 5°C:ssa ja käsitellään sen jälkeen jääkylmällä IN rikkihapolla. Kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros pestään vedellä ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Suodatetaan ja suodos laimennetaan 350 ml:lla etanolia sisältämätöntä kloroformia. Saatua liuosta refluk-soidaan typen alla. Lisätään 3 tunnin aikana 23 g trietyyli fos-fiittia, seos haihdutetaan jäännökseksi ja kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä eluointiaineena dikloorimetaani-heksaania, sen jälkeen dikloorimetaania ja lopuksi 2 % etyylieetteriä dikloorimetaanissa. Vastaavat jakeet yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan tämän vaiheen tuotetta keltaisena öljynä. Saanto: 16,0 g. IR, max (CH^Cl^) 1795, 1755, 1730, 1695 cm"1 1 PMR (CDClj) 1,37 (d,J=7Hz,3H), 2.6 (m,2H), 3,1 (m,2H), 4,77 (dd,J=8 ja 2Hz,lH), 4,4-4,7 (m,4H), 4,64 (s,2H), 4,9-5,4 (d,J=2Hz,lH) 5,54 (d,J=2H,lH) ja 5,6-6-1 (m,2H).
C. Allyyli 5R.65.8R-6-(l-hydrok3ietyyIi)-2-allyylioksikarbo-nyyli-etyleenitio)-2-penem-3-karboksylaatti
Vaiheiden A ja B mukaisöti valmistettua tuotetta liuotetaan 1.6 g 0 - 5°C:ssa sekoittaen seokseen, joka sisältää 15 ml tetrahydrof uraania, 1,5 ml vettäja 1,5 ml etikkahappoa. Lisätään 2,0 g sinkkipölyä ja sekoitetaan, kunnes lähtöainetta on jäljellä vain hyvin pieni määrä ohutlevykromatografiän perusteella. Reaktioseos suodatetaan, kiinteä aine pestään etyyliasetaatilla, orgaaniset liuottimet yhdisteet ja pestään peräkkäin 10-prosenttise11a vesipitoisella viinihapolla, vedellä ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Liuotinfaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään jäännökseksi. Jäännös kiteytetään eetteri-heksaanista, jolloin saadaan saman vaiheen tuotetta valkoisina hienojakoisina neulasina, sp. 95 - 96°C. IR (CH2 Cl^ max 3500, 1790, 1725 ja 1695 cm-1 PMR (CDC1 ): 1,35 (d,J=7Hz,3H), 1,86 (d,J=7Hz,lH, vaihd. D20), 2,75 (m,2H), 3,20 (m,2H), 3,73 (dd,J=B ja 2Hz, 1H), 4,24 (m,lH), 4,55-4,8 (m,4H), 5,1-5,6 (m,4H), 5,67 (d,J=2Hz, 1H) ja 5,7-6,15 74966 35 D. Dinatrium (5R,65,8R)-6-(l-hydroksietyyli)-2-(2-karboksietyleenitio)penem-3-karboksylaatti 6.4 g vaiheiden A-C mukaisesti valmistettua tuotetta liuotetaan 190 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään 5,32 g natrium 2-etyyliheksanoaattia 190 ml:ssa etyyliasetaattia. Lisätään seos, joka sisältää 0,46 g trifenyylifosfiinia ja 0,46 g tetrakis (trifenyylifosfiini) palladiumia. Sekoitetaan 1.5 tuntia ja sentrifugoidaan. Sakka pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan tyhjiössä, jolloin saadaan vaaleanruskeaa jauhetta. Saanto 6,2 g /a/26° D(H20) = + 153,7°. PMR(D20I): 1,36 (d,J=7Hz,2H), 2,6 (m,2H), 3,2 (m,2H), 3,93 (dd,j=8 ja 2Hz, 1H), 4,28(m,1H) ja 5,71 (d,J=2Hz,1H).
ESIMERKKI 30 A. (35.4R.5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)- 4-(2-hydroksioksietyylitiokarbotioyyli)-atsetidin-2-oni 10 g metyyli-(5R,6S,8R)-2-(2,2-dimetyyli-6-(1-trikloorietoksi-karbonyylioks ietyyli)penam-3-karboksylaattia liuotetaan 0 - 5°C:s8a 150 mitään metyleenikloridia, lisätään 7,36 ml sulfuryylikloridia ja sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan sekoittaen ylimäärään vesipitoista natriumbikarbonaattia. Molemmat nestefaasit erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös liuotetaan 100 mitään metyleenikloridia ja käsitellään otsonilla -78°Ctssa, kunnes sininen väri säilyy. Sen jälkeen lisätään reaktioseokseen huoneen lämpötilassa yhden tunnin aikana 5 ml dimetyylisulfidia ja tämän jälkeen seos lisätään sekoitettuun jääkylmään tritiokarbo-naattiliuokseen, joka on valmistettu käyttämällä 10 ml betamerkapt ioetanolia ja 6 g kaliumhydroks idia 200 mltssa 0°Cteen jäähdytettyä 50-prosenttista vesipitoista etanolia ja joka on käsitelty 28 mltlla rikkihiiltä. Kloorilaktaamin 36 7 4 9 6 6 ja tritiokarbonaattiliuoksen seoksen annetaan reagoida 0°C:ssa 45 minuuttia samalla sekoittaen ja sen jälkeen laimennetaan vedellä. Reaktioseos uutetaan metyleenikloridilla, pestään vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan jäännökseksi.Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla etyylieetterin 30 iin asti nousevilla konsentraatioilla mety leenik lori-dissa. Vastaavat jakeet, jotka sisältävät ohut levykromatogra-fian perusteella otsikkoyhdistettä, yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan tämän vaiheen tuotetta vaaleankeltaisena öljynä.
Saanto: - 8,1 g I.R. (CH2C12) 3550, 1770, 1750 cm-1 B. (3S.4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-ft-/2-(t-butyylidimetyylisilyylioksi) etyylitiokarbotioli-tio/-atsetidin-2-oni 7,07 g vaiheesta A saatua tuotetta liuotetaan seokseen, joka sisältää 50 ml metyleenikloridia, 1,43 ml pyridiiniä, 2,64 g t^-butyylikloridimetyylisilaania ja 0,1 g imidatsolia. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 päivää, pestään vedellä ja haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä rJdikloorimetaani :heksaania ja sen jälkeen metyleenikloridia, jossa on nousevat konsent-raatiot etyylieetteriä. Yhdistetään vastaavat jakeet, jotka sisältävät ohutlevykromatograf iän perusteella otsikko-yhdistettä, ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
Saanto - 8,4 g I.R. 3400, 1770 ja 1750 cm-1 C. Allyyli-(5R,65,8R)-2-/2,-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyylitio/-6-(l-trikloorietoks ikarbonyylioks i)-penem-3-karboksylaatti 8,4 g vaiheen B tuotetta liuotetaan 50 ml:aan metyleeniklori-dia, joka sisältää 2,69 g allyylioksioksalyylikloridia 74966 ja sekoitetaan 0 - 5°C:ssa samalla kun lisätään tipottain 2,32 g di-isopropyylietyyliamiinia 15 ml:ssa mety leenik lo-ridia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä puoli tuntia 0 -5°C:ssa, pestään vedellä, laimealla suolahapolla ja laimealla vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen liuotinfaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös liuotetaan 100 mlsaan kloroformia, joka ei sisällä etanolia, lisätään 1,0 g kalsiumkarbonaattia ja lisäyksen aikana 5 g trietyylifosfiittia 3 tunnin kuluessa. Liuosta refluksoidaan vielä 18 tuntia, jäähdytetään ja kromatografoidaan silikageeIillä eluoimalla metyleeniklori-di:heksaani1la, metyleenikloridilla ja lopuksi 1-prosentti-sella etyy1ieetterillä metyleenikloridissa. Yhdistetään vastaavat jakeet, jotka ohutlevykromatografiän perusteella sisältävät otsikkoyhdistettä, jolloin saadaan otsikkoyhdistet-tä kellertävänä öljynä. Ή NMR (CDC^): 0,10 (s,6), 0,92 (s,9), 1,54 (d,3,J = 7), 3,07 ( ,2), 3,84 (m,3), 4,76 (m,2), 4,79 (s,2), 5,1-5,6 (m,3), 5,64 (d,l,J-2,5) ja 5,7-6,2 (m, 1) .
D. Allyyli-(5R,6S,8R)-2-(2-hydroksietyylitio)-6-(l-tri-kloorietoksi-karbonyylioksi)-penem-3-karboksylaatti 4,46 g vaiheen C tuotetta liuotetaan seokseen, joka sisältää 32 ml tetrahydrofuraan ia, 4 ml vettä ja 4 ml etikkahappoa. Liuosta sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa ydhessä 2,4 g kanssa tetra-n-butyyliammoniumfluoridia. Reaktioseos kaadetaan sekoittaen kaksifaasiseen liuotinsysteemiin, joka muodostuu metyleenikloridista ja vedestä. Orgaaninen faasi pestään vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös kromatografoidaan s ilikageeli 1lä käyttämällä eluointiaineena etyylieetteri: metyleenikloridia. Yhdistetään vastaavat jakeet, jotka sisältävät ohutlevykromatografiän perusteella otsikkoyhdistettä, ja haihdutetaan, jolloin saadaan tämän esimerkin otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.
74966 38
Saanto - 2,9 g Ή NMR (CDC13): 1,49 (d,3,J=7), 2,17 (m,l, vaihd. D20) 3,12 (m,Z), 3,7, 4,0 (m,3), 4,72 (m,2), 4,76 (s,2), 5,1-5,6 (m,3), 5,67 (d,2,J=2,5) ja 5,7-6,2 (m,1).
E. Allyyli-(5R-6S,8R)-2-(2-hydroksietyylitio)-6-(l-hydroksi-etyyli)-penem-3-ka rboksylaatii 1.4 g vaiheen D tuotetta liuotetaan seokseen, joka sisältää 1.5 ml etikkahappoa, 1,5 ml vettä ja 15 ml tetrahydrofuraania. Lisätään 1,25 g sinkkipölyä ja sekoitetaan seosta 0 -5°C:ssa. Reaktiota seurataan ohutlevykromatograafisesti, kunnes lähtöaine on oleellisesti kokonaan muuntunut (noin 1 tunti). Suodatetaan, kiinteä aines pestään etyyliasetaatilla ja suodos natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella.
Suodos kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös kiteytetään etyylieetterirmetyleenikloridista, jolloin saadaan tämän vaiheen otsikkoyhdistettä valkoisina neulasina.
Saanto - 0,5 g, sp. 83 - 85°C
Ή NMR (CDC13)ϊ 1,37 (d,e,J=7), 2,5-2,7 (n,Z, vaihd. D20,), 3,14 (m,2), 3,73 (dd,1,J=8,25), 3,84 (q,2,J-7), 4,23 (m,l), 4,76 (m,2), 5,2-5,6 (m,2), 5,67 (d,l,J=2,5) ja 5,8-6,25 (m. 1).
F. Natrium-(5R,6S,8R)-2-(2-hydroksietyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-penem-3-karboksy laatti 200 mg vaiheen E tuotetta liuotetaan 4 mlraan metyleeniklori-dia. Erikseen liuotetaan 0,105 g natrium 2-etyyliheksanoaattia 2 ml:aan etyyliasetaattia ja kummatkin liuokset sekoitetaan keskenään. Saatuun liuokseen lisätään 14 mg trifenyylifosfaat-tia, 14 mg tetrakis (trifenyyli fosfiini) palladiumia ja seosta sekoitetaan typen alla huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos laimennetaan 20 ml:lla etyyliasetaattia ja uutetaan vedellä (3 x 10 ml). Jäljelle jääneet orgaaniset liuottimet poistetaan johtamalla vesiuutteen läpi typpivirta, 39 74966 minkä jälkeen suodatetaan ja vesikerros lyofilisoidaan, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vaaleanruskeana jauheena. Saanto - 190 mg Ή NMR (D20): 1,24 (d,3,J=7), 3,0 (m,2), 3,77 (t,2,J=7), 3,63 (dd,1,J = 6,2 ), 4,15 (m,l) ja 5,60 (d,l,J=2)
VALMISTUSESIMERKKI Y
(3S,4R,5R)-(2-metoksi-lt 2-dioksoetyyli)-3-(l-tri-kloorietoksikarbonyylioksimetyyli)-4-kloori-atsetidin-2-oni a) Liuos, joka sisältää metyyli(5R,6S,8R)-6-(1-trikloorietoksi-karbonyy 1 ioks ie ty y li )-pen is illanaat t ia (5,0 g) CH^C^sssa (50 ml), käsitellään 0 - 5°C:ssa sulfuryylikloridilla (6,2 g). Seosta sekoitetaan 15 minuuttia 0 - 5°C:ssa ja sen jälkeen yksi tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se lisätään sekoittaen jäissä jäähdytettyyn natriumbikarbo-naattiliuokseen. Kun hiilidioksidin kehitys on lakannut, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liutoetaan dikloorimetaaniin (50 ml), sekoitetaan ja jäähdytetään -70°C:een ja lisätään otsonia, jolloin reaktioseoksen väri muuttuu pysyvästi syvän siniseksi. Ylimääräinen otsoni poistetaan johtamalla lyhyen aikaa typpivirta; tämän jälkeen lisätään dimetyylisulfid ia (5 ml) ja liuos pidetään huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.
b) 3S,4R.5R)-3-(1-triklo orietoks ikarb on yylioks ie tyyli!)- 4-(t-butyylitiokarbotioyylitio)-atsetidin-2-oni
Tiokarbonaattiliuos valmistetaan 0°C:ssa tunnetulla tavalla IM kaliumhydroksid in vesiliuoksesta (43 ml) t-butyylitiolilla (4 g) etanolissa (70 ml), minkä jälkeen lisätään rikkihiiltä (10 ml). Sekoitetaan 10 minuuttia 0 - 5°C:ssa ja sen jälkeen kohdassa a) saatu liuos lisätään ja seosta sekoitetaan 45 minuuttia 0°C:ssa. Seos käsitellään ja puhdistamaton tuote kr omatografoidaan silikalla eluoimalla ^-heksaa - 40 7 4 9 6 6 nilla, sen jälkeen Ch^C^tlla ja lopuksi 2-prosenttise 11a eetterillä Ch^C^tssa. Puhtaat jakeet haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkotuote syvänkeltaisena öljynä.
pmr (CDC13), a: 1,57 (d,3,J = 7); 1,66 (S,9); 3,49 (dd,l,J=2,5 ja 9) 4,86 (s,2); 5,36 (m,l); 5,67 (s,l,J=2,5) ja 6,9 (le v. s , 1) .
VALMISTUSESIMERKKI Z
(3S,4R.5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4- isopropyylitiokarbotioyylitio)-atsetidin-2-oni
Noudattaen valmistusesimerkin Y menetelmää, mutta käyttäen ek vi va lenttimäärä propaani-2-tio lia vaiheessa (b) t-butyyli-tiolin asemesta, jolloin saadaan otsikkotuote keltaisena öljynä, pmr (CDC13) a: 1,48 (d,6,J=7); 1,53 (d,3,J=7); 3,46 (dd,1,J=2,5 ja 9); 4,19 (m,l); 4,81 (s,2); 5,27 (m,l), 5,67 (d,1,3=2,5) ja 7,0 (lev.s,l).
VALMISTUSESIMERKKI Z2 (35,4R.5R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyylioks ietyyli)-4-(3-allyylioksikarbonyyli-l-propyylitiokarbotioyylitio)-atsetidin-2-oni
Noudatetaan valmistusesimerkin Y menetelmää, mutta vaiheessa (b) t-butyylitioli korvataan ekvivalentimäärällä allyyli-3-merkaptobutyraattia, jolloin saadaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä.
pmr (CDC13) a: 15,3 (d,3,J=7); 2,10 (m,2) 2,53 (m,2); 3,47 (m,3), 4,62 (m,2); 4,85 (s,2), 5,2-5,5 (m,3); 5,68 (d,l,J=2,5); 5,8-6,2 (m,l) ja 7,1 (lev.s,l).
ESIMERKKI 31 A. i) Allyyli (5R,6S,8R)-2-(t-butyylitio)-6-(l-trikloori-etoksikarbonyylioksi-etyyli)-'penem-3-karboksylaatti 74966 41 22 g (3S,4R,5R)-l-(2-metoksi-l-(2-metoksi-l,2-dioksoetyyli)-3-)(l-brikloari-etoksikarbonyylioksietyyli)-4-kloori-atsetidin-2-onia sekoitetaan 0 - 5°C:ssa CH2Cl2:ssa (40 ml) allyylioksi-oksalyyliklorid in (1,3 g) kanssa. Reaktioliuokseen lisätään di-isopropyylietyyliamiinia (1,1 g) tipottain 5 ml:ssa CH2CI2 ja seosta sekoitetaan 15 minuuttia 0 - 5°C:ssa, pestään kaksi kertaa 50 ml :11a vettä, kuivataan ja suodatetaan. Saatu liuos laimennetaan kloroformilla (50 ml), joka ei sisällä etanolia, ja seosta kuumennetaan refluksoiden yhdessä kalsiumkarbonaatin (0,5 g) kanssa, jolloin samalla lisätään 2 1/2 tunnin aikana liuos, joka sisältää 2 g trietyylifosfiit-tia 10 ml:ssa kloroformia. Refluksoidaan 18 tuntia, minkä jälkeen liuos suodatetaan ja haihdutetaan ja jäännös kromato-grafoidaan s il ikagee li llä eluoimalla Ct^C^-heksaanilla ja sen jälkeen Ch^C^tlla. Puhtaat jakeet haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkotuotetta vaaleankeltaisena öljynä.
IR (CH2C12) v 1790, 1755 ja 1690 cm-1.
ii) Allyyli (5R,6S,8R)-2-(isopropyylitio)-6-(1-trikloori-etoksikarbonyylietyyli)-penem-3-karboksylaatii
Noudatetaan osan A(i) menetelmää käyttämällä valmistusesi-merkissä Z saatua (3S,4R,5R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyyli-oks ietyyli)-4-(isopropyylit io-karbot ioyylit io)-atset id in-2-onia, jolloin saadaan otsikkotuotetta, jonka sulamispiste kromatografiän ja eetteristä kiteyttämisen jälkeen on 60 -62°C. /a/2£206,l° (CHC13)
Analyysi: Lask.: c17H21N06C13S2: C,40,37; H,4,18; N,2,77;
Cl,21,03. Saatu C,40,42; H,3,85; N,2,72; Cl,21,05 iii) Allyyli (5R, 6S , 8R)-2-(3-allyylio ks ikarbonyy li-l-propyy lj-tio)-6-(l-trikloorietoks ikarbonyylioks ietyyli)-penem-3-karboksylaatti
Noudatetaan osan A(i) menetelmää käyttämällä valmistusesimer-kissä Z2 saatua (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksi-etyyli)-4-(3-alkyylioksikarbonyyli-l-propyylitiokarbotioyyli_ 42 74966 tio )-atsetidin-2-onia, jolloin saadaan otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena öljynä.
IR (CH2C12) v 1790, 1760, 1735 ja 1695 cm-1; pmr (CDC13) 6: 1,53 (d,3,J=7), 2,05 (m,2); 2,48 (t,2,J=7), 3,00 (t,2,J=7); 3,89 (dd,l,J = l,5 ja 9); 4,5-4,8 (m,4); 4,76 (s,a); 5,1-5,5 (m,5); 5,65 (d,l,J=2,5) ja 5,7-6,2 (m,2).
B. (i) Allyyli (5R,6St8R)-2-(t-butyylitio)-6-(1-hydroksi-etyyli)-penem-3-karboksylaatti
Allyyli (5R,6S,8R)-2-(t-butyylitio)-6-1rikloorietoksiklarbonyy-lioksietyy1i)-penem-3-karboksylaatin (0,5 g), sinkkipölyn (0,5 g), tetrahydrofuraanin (5 ml), veden (0,5 ml) ja etikka-hapon (0,5 ml) seosta sekoitetaan puoli tuntia 0 - 5°C:ssa ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa, kunnes lähtöainetta ei jää jäljelle. Seos otetaan etyyliasetaatti-veteen, pestään vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kuivataan ja haihdutetaan. Tuote eristetään preparatiivise11a ohut levykromatografia-silikageelilevyllä eluoimalla 5 % eetteri-metyleenikloridilla. Tuote saadaan vaaleankeltaisena öljynä; IR (CH2C12)v max 3450, 1790 ja 1690 cm-1.
pmr (CDC13)6 : 1,33 (d,3,J=7); 1,50 (s,9); 2,75 (lev.8,1); 3,73 (dd,1,J=1 ja 7,5); 4,22 (m,l); 4,70 (m,2); 5,1-5,5 (m,3), 5,58 (d,1,J=1) ja 5-8-6,2 (m,l).
(ii) Allyyli (5R,6S,8R)-2-(isopropyylitio)-6-(1-hydroksi-etyyli-penem-3-karboksylaatti
Noudatetaan osan B (i) menetelmää käyttämällä allyyli (5R,6S,8R)-2-isopropyylitio)-6-(1-trikloorietoksikarbo-nyylioksietyyli)-penem-3-karboksylaattia, jolloin saadaan otsikkotuotetta puhdistamattomassa muodossa. Käsittelyn ja eetteri-heksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan tuote kuitumaisina valkoisina neulasina, sp. 70 - 71°C. pmr spektri (CDClj): 1,3-1,6 (m,9); 2,9 (lev.s,l); 3,75 (dd,1,J=8 ja 1,5); 4,3 (m,l); 4,75 (m,2); 5,2-5,6 (m,2); 74966 43 5,70 (d,l,J=l,5) ja 5,8-6,2 (m,l).
(iii) Allyyli (5R.6St8R)-2-(3-allyylioksikarbonyyli-l-ppopyyli-tio)-6-(1-hydroksietyyli)-penem-3-karboksylaatti
Noudatetaan osan B(i) menetelmää käyttämällä allyyli (5R,6S,8R)- 2-(3-allyy li oksikarbonyyl i-l-propyyl it io)-6-(l-triklo oriet ok sika rbonyylioksi-etyyli)-penem-3-karb ok sylaattia, jolloin tuote saadaan kromatograafisen puhdistamisen jälkeen vaaleankeltaisena öljynä, pmr (CDCl^Ö : 1,37 (d,3,J=7); 2,2 (m,2); 2,44 (lev.s,1)j 2,53 (t,2,J=7); 3,04 (t,2,J=7); 3,75 (dd,1,J=1,5 ja 8); 4,27 (m.l); 4,55-4,85 (m,4); 5,15-5,6 (m,4); 5,69 (d,l,J=l,5) ja 5,8-6,2 (m,2).
C. (i) Natrium (5R.6S,8R)-2-(t-butyylitio)-6-(1-hydroksi-etyyli)-penem-3-karboksylaatti 0,07 g allyyli (5R,6S,8R)-2-(t-butyylitio)-6-(1-hydroksi-etyyli)-penem-3-karboksylaattia metyleenikloridissa (2 ml) ja 0,45 ml natrium-2-etyyliheksanoaatin 0,5M liuosta etyyliasetaatissa sekoitetaan typen alla. Saatuun liuokseen lisätään Pd (PPh3)4 (0,01 g) ja PPh-j (0,01 g) ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes lähtöainetta ei enää ole jäljellä (0,5 tuntia). Lisätään eetteriä (20 ml) ja tuote uutetaan kaksi kertaa 10 mlraan vettä. Yhdistetyt vesiuutteet uutetaan 10 ml : 11a etyyliasetaattia, käsitellään typpivirra11a liuenneiden orgaanisten liuottimien poistamiseksi ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan otsikkotuotetta vaaleankeltaisena jauheena. IR (nujoli) 1785 ja 1600 cm-*.
(ii) Natrium (5R,65,8R)-2-(isopropyylitio)-6-(1-hydroksi-etyyli)-penem-3-karboksylaatti
Noudatetaan osan C (i) menetelmää käyttämällä allyyli(5R,6S,8R)- 2-isopropyylitio)-6-(l-hydroksietyyli)- penem-3-ka rboksyla at t ia , jolloin saadaan otsikkotuotetta lyofilisoinnin jälkeen kerman värisenä hygroskooppisena jauheena. IR (nujoli) vmax 1780 ja 1610 cm-*.
44 7 4 9 6 6 (iii) Di-natrium (5R,6S,8R)-2-(3-karboksi-l-propyylitio)- 6-(1-hydroksietyyli)-penem-3-karboksylaatti
Noudatetaan osan C (i) menetelmää käyttämällä allyyli (5R,6S,8R)-2-(3-allyylikarbonyyli-1-propyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-penem-3-karboksylaattia mutta kaksinkertainen määrä natrium-2-etyyliheksanoaattia. Lyofilisoinnin jälkeen otsikkotuote saadaan vaaleanruskeana jauheena, pmr (D2O) S : 1,30 (d,3, J=7); 1,92 (m,2); 2,17 (m,2); 2,91 (m,2); 3,90 (dd,1,J=1,5 ja 8); 4,25 (q,l,J=8) ja 5,68 (d,l,J=l,5).
(iv) Natrium (5R,6S,8R)-2-(bentsyylitio)-6-(l-hydroksi-etyyli)-penem-3-karboksylaatti
Noudatetaan osan C (i) menetelmää käyttämällä allyyH-(5R,6S,8R)-2-(bentsyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-penem-3-karboksylaattia, jolloin saadaan vaikeahko kiinteä aine.
IR (nujoi) V max 3450, 1770, 1600 cm"1 1H NMR (Όζ = dmso): 1,12 (d,3H,J=7Hz) 3,50 (d,2H,J=8Hz) 3,60 - 4,3 (m) 5,49 (br,s,lH) ja 7,34 (S, 5H)

Claims (1)

  1. 74966 45 Patenttivaatimus Menetelmä yleiskaavan I mukaisen 2-penem-yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi R1 - I S X—x x— z-p I f J—N \ o r3 jossa kaavassa R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli R2 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substi-tuoitu hydroksilla, karboksilla, aminolla tai näiden yhdistelmällä tai 6-10 hiiliatomia sisältävä aromaattinen karbosyklinen ryhmä, R3 on -COORg, jossa Rg on vety tai 2-5 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, Z on rikki tai happi, tunnettu siitä, että mooli yhdistettä, jolla on seuraava yleiskaava "us__1/ I (II) R3 jossa R^, R2, R3 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin karboksyyli-, hydroksi- tai aminoryhmät voivat olla suojatut, saatetaan reagoimaan kahden moolin kanssa trialkyylifosfaatti-yhdistettä lämpötilassa 20 - 80°C, edullisesti 40 - 60°C, jonka jälkeen mahdollinen suojaryhmä poistetaan ja haluttaessa saatu yhdiste muunnetaan happoadditiosuolaksi.
FI820281A 1981-02-02 1982-01-28 Foerfarande foer framstaellning av en 2-penem-foerening eller dess salt. FI74966C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/230,774 US4347183A (en) 1981-02-02 1981-02-02 Process for the synthesis of penems and carbapenems
US23077481 1981-02-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI820281L FI820281L (fi) 1982-08-03
FI74966B true FI74966B (fi) 1987-12-31
FI74966C FI74966C (fi) 1988-04-11

Family

ID=22866531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI820281A FI74966C (fi) 1981-02-02 1982-01-28 Foerfarande foer framstaellning av en 2-penem-foerening eller dess salt.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4347183A (fi)
EP (2) EP0058317B1 (fi)
JP (1) JPS57146777A (fi)
KR (1) KR880001774B1 (fi)
AT (1) ATE21699T1 (fi)
AU (1) AU557691B2 (fi)
DE (1) DE3272792D1 (fi)
DK (1) DK160877C (fi)
FI (1) FI74966C (fi)
HU (1) HU189559B (fi)
IE (1) IE54214B1 (fi)
IL (1) IL64905A (fi)
NO (1) NO159795C (fi)
NZ (1) NZ199599A (fi)
PH (1) PH21195A (fi)
PT (1) PT74356B (fi)
ZA (1) ZA82567B (fi)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH651037A5 (de) * 1980-06-06 1985-08-30 Sankyo Co Penem-3-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung.
DE3167198D1 (en) * 1980-08-16 1984-12-20 Beecham Group Plc Process for the preparation of 2-thio penem derivatives and intermediates therefor
ES513672A0 (es) * 1981-07-08 1983-04-01 Hoechst Uk Ltd "procedimiento para la preparacion de derivados de penem".
DE3274982D1 (en) * 1981-07-08 1987-02-12 Hoechst Uk Ltd Antibacterial penem derivatives
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
IL69174A0 (en) * 1982-07-08 1983-11-30 Hoechst Uk Ltd Antibacterial penem derivatives
KR900006449B1 (ko) * 1982-08-24 1990-08-31 상꾜 가부시끼가이샤 아제티디논 화합물의 제조방법
US4794109A (en) * 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
EP0109044B1 (en) * 1982-11-16 1986-10-15 Schering Corporation Penems, pharmaceutical compositions containing them, process for preparing them
EP0345827A1 (en) * 1982-11-29 1989-12-13 Schering Corporation Process for the production of penem compounds
EP0115308A3 (en) * 1983-01-25 1984-10-10 Merck & Co. Inc. 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids and process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems
US4619783A (en) * 1983-06-10 1986-10-28 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of penem derivatives
US4725678A (en) * 1983-06-10 1988-02-16 Pfizer Inc. Azetidinone intermediates for the preparation of penem derivatives
US4595539A (en) * 1983-06-10 1986-06-17 Pfizer Inc. Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
US4656165A (en) * 1983-09-02 1987-04-07 Ciba-Geigy Corporation Aminomethyl penem compounds
EP0134301A1 (en) * 1983-09-15 1985-03-20 Merck & Co. Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-3-substituted amino-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
JPS60224672A (ja) * 1984-04-23 1985-11-09 Sumitomo Chem Co Ltd β−ラクタム誘導体の製造法
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
US4680292A (en) * 1984-12-13 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent
AU577105B2 (en) * 1985-04-02 1988-09-15 T.P.O. :Pharmachim: Acylaminic penicillin derivatives
EP0208889A1 (en) * 1985-06-10 1987-01-21 Merck & Co. Inc. 2-Aza-substituted 1-carbadethiapen-2-EM-3-carboxylic acids
US4782051A (en) * 1985-06-10 1988-11-01 Merck & Co., Inc. 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3 carboxylic acids
US5140030A (en) * 1985-06-10 1992-08-18 Merck 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4783453A (en) * 1985-06-10 1988-11-08 Merck & Co., Inc. 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4833167A (en) * 1985-06-10 1989-05-23 Merck & Co., Inc. 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US5215997A (en) * 1985-09-11 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Synthesis of beta-lactam compounds
DE3688960D1 (de) * 1985-09-11 1993-10-07 Ciba Geigy Synthese von Beta-Lactamverbindungen.
DE3681255D1 (de) * 1985-10-17 1991-10-10 Pfizer Verfahren fuer 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penemantibiotika.
US5053502A (en) * 1986-07-21 1991-10-01 Schering Corporation Anhydro penicillin derivatives
US5075438A (en) * 1986-07-21 1991-12-24 Schering Corporation Synthesis of azetidinones
US4876338A (en) * 1986-07-21 1989-10-24 Schering Corporation Synthesis of azetidinones using CuCl
US4767853A (en) * 1986-07-21 1988-08-30 Schering Corporation Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof
GB9103034D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Processes for preparing carbapenem derivatives
EP2477993B1 (de) 2009-09-15 2015-06-24 Nabriva Therapeutics AG Substituierte clavulansäure
JP2016069346A (ja) * 2014-09-30 2016-05-09 株式会社日本触媒 チオール化合物
CN110062760A (zh) * 2016-10-10 2019-07-26 约翰霍普金斯大学 抗d,d-转肽酶和l,d-转肽酶的抗细菌剂

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4293599A (en) * 1974-10-29 1981-10-06 Nippon Paint Co., Ltd. Method of forming decorative relief pattern and pattern-forming device therefor
US4172899A (en) * 1975-12-09 1979-10-30 Microlife Technics, Inc. Preparation of creamed cottage cheese with a Streptococcus diacetilactis mutant
US4234596A (en) * 1976-11-19 1980-11-18 Merck & Co., Inc. 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4172895A (en) * 1977-12-28 1979-10-30 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-oxapen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0004132A1 (en) * 1978-03-04 1979-09-19 Beecham Group Plc Esters of beta-lactam antibiotics, a process for their preparation pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as antibacterial agents
US4203902A (en) * 1978-04-21 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Process for preparing 6- and 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4217453A (en) * 1978-07-24 1980-08-12 Merck & Co., Inc. 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
EP0010358A1 (en) * 1978-09-20 1980-04-30 Glaxo Group Limited Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof
US4206219A (en) * 1978-10-24 1980-06-03 Merck & Co., Inc. 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
IL59081A0 (en) * 1979-01-10 1980-05-30 Schering Corp 2-penem compounds and a method for preparing them
US4314942A (en) * 1979-01-10 1982-02-09 Schering Corporation Deprotection of allylic esters, carbonates and carbamates catalyzed by palladium compounds
NO155548C (no) * 1979-02-10 1987-04-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive cefalosporin-analoger.
GB2042508B (en) * 1979-02-14 1983-02-23 Beecham Group Ltd 3-alkoxy-penem derivatives
GB2045236A (en) * 1979-03-26 1980-10-29 Hoechst Uk Ltd Oxapenem derivatives
US4269771A (en) * 1979-04-06 1981-05-26 Farmitalia Carlo Erba Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents
DE3069832D1 (en) * 1979-09-13 1985-01-31 Kyowa Hakko Kogyo Kk Acylated cephalosporin analogs, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
DE3169939D1 (en) * 1980-02-28 1985-05-23 Schering Corp 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation
JPS579784A (en) * 1980-06-23 1982-01-19 Sankyo Co Ltd Production of penem-3-carboxylic derivative

Also Published As

Publication number Publication date
NO159795C (no) 1989-02-08
DK160877C (da) 1991-10-14
FI74966C (fi) 1988-04-11
EP0162193A1 (en) 1985-11-27
IE820211L (en) 1982-08-02
IE54214B1 (en) 1989-07-19
DK38982A (da) 1982-08-03
KR880001774B1 (ko) 1988-09-15
HU189559B (en) 1986-07-28
DE3272792D1 (en) 1986-10-02
IL64905A (en) 1986-04-29
IL64905A0 (en) 1982-04-30
NO820264L (no) 1982-08-03
US4347183A (en) 1982-08-31
DK160877B (da) 1991-04-29
EP0058317B1 (en) 1986-08-27
AU557691B2 (en) 1987-01-08
NZ199599A (en) 1985-11-08
AU7991782A (en) 1982-08-12
PT74356B (en) 1984-05-30
PH21195A (en) 1987-08-19
ZA82567B (en) 1983-01-26
JPS57146777A (en) 1982-09-10
FI820281L (fi) 1982-08-03
EP0058317A1 (en) 1982-08-25
KR830009107A (ko) 1983-12-17
ATE21699T1 (de) 1986-09-15
NO159795B (no) 1988-10-31
PT74356A (en) 1982-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI74966B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en 2-penem-foerening eller dess salt.
JPH0329789B2 (fi)
FI83521B (fi) Foerfarande foer framstaellning av penemer.
CS214690B2 (en) Method of making the 2-penem compounds
US4639441A (en) 2-penem-3-carboxylic acid derivatives and use
US4323569A (en) β-Lactam anti-bacterial, compositions containing them and a process for their preparation
US4395418A (en) Penem-3-carboxylic acid derivatives
FI76091B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 2-(fluoralkyltio)-penem-foereningar.
IE57576B1 (en) 2-alkylthiopenem derivatives
FI77867C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriell 5r,6s,8r-6-(1-hydroxietyl)-2-(2-karbamoyloxietyltio) penem-3-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
IT8322230A1 (it) Carbapenem-derivati fluoroalchilati
FI94252B (fi) Menetelmä peneemien valmistamiseksi
EP0061205B1 (en) 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
FI81584B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror.
CA1197841A (en) 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]heptane and 7-oxo-4-thia- 1-aza[3,2,0]-hept-2-ene derivatives
FI80702B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella tio-penem-3-karboxylsyror.
JPH045037B2 (fi)
FR2541279A1 (fr) Derives de l&#39;acide 1-aza-7-oxo-bicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylique
JPH072764A (ja) β−ラクタム化合物
EP0574784A1 (en) (1&#39;R,3S,4R)4-acylthio azetidinones

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING CORPORATION