IT8322230A1 - Carbapenem-derivati fluoroalchilati - Google Patents
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Description
D E S C R I Z I O N E
dell'invenzione industriale dal titolo:
?Carbapenem-derivati fluoroalchilati"
R I A S S U N T O
Composti di formula I
I
in cui R1 rappresenta idrogeno oppure metile e
R2 rappresenta idrogeno oppure alchile inferiore, alchenile inferiore oppure cicloalchile ciascuno dei quali pu? essere non sostituito oppure mono- oppure polisostituito con un gruppo amminico, mono- oppure di-(inferiore)-alchilamminicof carbossile, inferiore-ai cossicarbonile oppure carbammoile;
un gruppo di formula Ile
IIC in cui R7 rappresenta fenile oppure un eterociclo saturo oppure non saturo a 5 oppure 6 membri contenente uno o pi? etero-atomi scelti tra 0, S e/o N e che pu? essere non sostituito oppure mono- oppure poli-sosti^ tuito con fluoro, cloro, bromo, un gruppo amminico, mono- oppure di-(inferiore)-alchilamminico, con ossi drile, alcossile inferiore, mercapto, alchiltio, fe niltio, solfammoile, guanidino, nitro-gruppo, -CN, con un gruppo inferiore-acilamminico, carbossile, alcossicarbonile oppure carbammoile e p ? 0, 1, 2 oppure 3; oppure rappresenta un gruppo di formula
in cui R4, e R6 possono essere ugnali oppure differenti e ciascuno rappresenta idrogeno oppure alchi le inferiore oppure R4 e e/o R5 e uno dei gruppi CH2 possono essere collegati in modo da formare un anello come R5 e R6 nella formula II e R4 e R5 nella formula Ila e Ilb, i quali anelli possono essere non sostituiti oppure possono essere mono- oppure poli-so stituiti con alchile, ossidrile, carbossile oppure con un gruppo di-(inferiore)-alchilamminico,
m ? 2 oppure 3 e
n ? 1 , 2 oppure 3
con la condizione che quando R1 ? idrogeno e il gruppo che lo contiene ha la configurazione R, R2 ? diverso da acetilamminoetile; oppure forme protette e/o loro forme di esteri fisiologicamente idrolizzatili e accettabili; nella forma di acido libero oppure nella forma di sale oppure nella forma di ioni zwitter.
I composti presentano propriet? chemioterapiche e sono particolarmente indicati per l?impiego come antibiotici antibatterreamente attivi.
D E SCR IZ ION E
La presente invenzione riguarda 6-(1?-fluoroetil)-e 6-(1*-fluoro-1?-metiletil )-carbapenemif procedimenti per la loro produzione e loro impiego come chemio terapici.
II brevetto EPA1628 descrive un ampio campo di carbapenem-derivati dotati di attivit? antibiotica per? non fa menzione dei composti fluoroalchilati della presente invenzione e delle loro propriet? antibiotiche vantaggiose.
Pi? in particolare l?invenzione riguarda composti di formula I
I
in cui R1 rappresenta idrogeno oppure metile e
R2 rappresenta idrogeno oppure alchile infe riore, alchenile inferiore oppure cicloalchile eia senno dei quali pu? essere non sostituito oppure
mono? oppure poli?sostituito con un gruppo amminico, mono? oppure di-(inferiore)-alchilamminico, con un gruppo inferiore-acilamminico, con carbossile, infe riore-alcossicarboni le oppure carbammoile;
- un gruppo di formula Ile
/ . <IIC>
in cui R7 rappresenta fenile oppure un eterociclo saturo oppure non saturo a 5 oppure 6 membri contenente uno o pi? etero-atomi scelti tra 0, S e/o N e che pu? essere non sostituito oppure mono? oppure poli-sosti tuito con fluoro, cloro, bromo, con un gruppo amminico, mono- oppure di-(inferiore)-alchilamminico, con ossidrile, alcossile inferiore, mercapto, alchiltio, feniltio, solfammoile, guanidino, con il nitro-gruppo, con il gruppo -CN, con un gruppo inferiore-acilamminico,
con carbossile, alcossicarbonile oppure carbammoile e p ? 0, 1, 2 oppure 3; oppure un gruppo di formula
in cui R4, e R6 possono essere uguali oppure differenti e ciascuno rappresenta idrogeno oppure alchi le inferiore oppure R4 e R6 e/o R5 e uno dei gruppi CH2 possono essere collegati in m?do da formare un anello come possono essere collegari R5 e R6 nella formula II e e R5 nelle formule Ha e Ilb, i quali anelli possono essere non sostituiti oppure monooppure poli-sostituiti con alchile, ossidrile, carbos^ sile oppure con un gruppo di-(inferiore)-alchilammi
nico,
m ? 2 oppure 3, e
n ? 1, 2 oppure 3
con la condizione che quando R1 ?idrogeno e il gruppo che lo contiene ha la configurazione R, R2 ? diverso da acetilamminoetile; oppure loro forme protette e/o loro forme di esteri fisiologicamente idrolizzabili e accettabili; nella forma di acido libero oppure di sa le oppure nella forma di ioni di zwitter.
I composti della presente invenzione possono ve? nire preparati
A) introducendo un gruppo -S-R2 un composto di formula III
III
in cui R1 e R2 sono come definiti sopra,
R8 rappresenta un gruppo scindibile rappresenta un gruppo di protezione oppure un gruppo di estere fisiologicamente idrolizzabile e accettabile oppure
B) scambiando il gruppo OH in un composto di formula IV
IV
oppure in un suo precursore con fluoro, in cui nella formula IV, R1 , e R3 sono come definiti sopra e se necessario eliminando i gruppi di protezione.in un composto cos? ottenuto oppure se necessario trasformando un composto cos? ottenuto in una forma di estere oppure in una forma di un altro estere fisiologicamente idrolizzabile e accettabile e/o in una sua forma protetta e separando il composto cos? ottenuto nella forma di acido libero oppure di sale oppure sotto forma di uno ione zvitter.
Il procedimento A) pu? venire effettuato in modo convenzionale per esempio in un solvente inerte co me un idrocarburo aromatico per esempio benzene; oppure acetonitrile e preferibilmente a temperature basse per esempio a circa 0?C.
Il procedimento B) pu? venire effettuato in modo convenzionale per esempio impiegando un dialc?nilam minosolfotri fluoruro come dietilamminosolfotrifluoruro.
L* allontanamento dei gruppi di protezione viene effettuato in modo convenzionale come pure l'isolamento e la purificazione dei prodotti ottenuti.
La preparazione e la intertrasformazione di forme di estere, protette e di forme di sali vengono anch'esse effettuate in modo convenzionale.
Procedimenti per preparare carbapenemi nelle loro diverse forme sono anche descritti nella letteratura per esempio nelle pubblicazioni delle domande di brevetto europee 1628, 10316, 17992, 37080, 37081, 388869, 50334, 33209, 44142, 60612, 61231, 44170, 59478, 58317 e quando ? opportuno possono venire adottati in modo analogo per preparare i composti secondo l'invenzione.
I composti di partenza di formula III sono nuovi e possono venire preparati introducendo il gruppo R8 in un composto di formula V
V
in cui R1 , e R8 sono come definiti sopra.
Esempi di gruppi scindibili R8 sono quelli formati mediante reazione del gruppo ossidrile con un cloruro di un estere dell'acido fosforico, per esempio con cloruro dell'estere difenilico dell'acido fo sferico oppure con un acido solfonico per esempio aci do p-toluensolfonico.
I composti di formula IV possono venire preparati in modo analogo al procedimento A) di cui sopra da com posti di formula Va
Va .
Il procedimento ? convenzionale e comprende la introduzione del gruppo R8 e quindi l'introduzione del grippo -S-R2.
I composti di formula V sono anch'essi nuovi e possono venire preparati per esempio secondo i seguenti schemi di reazione oppure in analogia ai .metodi.descritti negli schemi di reazione citati ?opra.
Le reazioni illustrate in questi schemi possono venire effettuate adottando procedimenti convenzionali per il tipo di reazione interessata. La ciclizzazione per esempio pu? venire effettuata in un solvente inerte come un idrocarburo aromatico per esempio benzene in presenza di un catalizzatore costituito da un metallo di transizione. Esempi di un catalizzatore costituito da un metallo di transizione sono acetato di rodio(II) oppure acetilacetonato di rame.
I composti di formula V e Va possono esistere nelle seguenti forme tautomere
Gli altri prodotti intermedi o sono noti oppure possono venire preparati in analogia a metodi noti e/o come viene descritto qui di seguito negli Esempi.
I carbapenemi come quelli della presente domanda di brevetto contengono due centri di chiralit? nell?a-nello (5 e 6 )
Essi possono essere presenti in diverse configurazioni come gli isomeri 6R.5R-, 6S.5S-, 6S.5R- o 6R.5S oppure sotto forma di loro miscele. Quando le sostanze di partenza impiegate hanno una particolare configurazione, i prodotti finali ottenuti avranno la medesima configurazione e le sostanze di partenza miste produrranno prodotti finali misti. La configurazione di questi composti cos? non si altera durante le reazioni quali A) oppure B) di cui sopra. Miscele di iso meri possono venire separate mediante metodi convenzionali come per esempio cristallizzazione frazionata.
E' noto che l'attivit? biologica pu? venire attribuita a composti in cui la posizione 5 ? nella configurazione R.
Un ulteriore centro di chiralit? ? presente quando R1 ? idrogeno e questo quindi rimane non influenzato durante le reazioni quale A) di cui sopra. Nelle reazioni come la reazione B), tuttavia quando si introduce il fluoro avviene una inversione. Cos? la fluorurazione di una 8-R-idrossi-sostanza di partenza dar? un 8-S-fiuoro-prodotto finale e viceversa.
I composti di formula I nella forma libera oppure nella forma di estere facilmente scindibile presentano un'attivit? chemioterapica, in particolare antimicrobica come viene dimostrato dal loro effetto inibente contro diversi batteri, per esempio Pseudomonas aeroginosa, Enterobacter cloacae, Enterobacter agglomerans.
Staphylococcus epidermidis, Streptococcus aronson, Streptococcus pneumoniae, Aerococcus viridans, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus raorganii, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens e
Salmonella typhimurium in vitro in prove di diluizioni in serie in concentrazioni per esempio di
0,001 fino a 50 yug/ml, e in vivo nel topo in corrispondenza di dosaggi per esempio di circa 0,1 fino
a 100 mg/kg di peso corporeo dell?animale.
I composti presentano anche un effetto inibente contro ?-lattamasi in una concentrazione compresa tra 0,1 e 10 ?g/ml. L'attivit? enzimatica di preparati di ?-lattamasi di batteri gram-positivi e gram-negativi pu? venire esaminata adottando il metodo del substrato croniogeno Nitrocefin (Lit: C.H. O'Callaghan et.al., Novel per mettere in evidenza ?-lattam?si impiegando un substrato di cefalosporina cromogena; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Voi. 1, No. 4, 283-288/1972).
L'inibizione di ?-lattamasi viene esaminata in un tam pone-fosfato 0,1 M (pH = 7,0) impiegando il medesimo substrato. Gli enzimi vengono sottoposti a preincuba zione insieme con gli inibitori in concentrazioni adatte a 25?C oppure gli inibitori e il substrato (Nitrocefin) vengono aggiunti contemporaneamente e si misura l'inl bizione della idrolisi del substrato provocata dagli inibitori in confronto con l'idrolisi non inibita.
L'attivit? viene espressa in inibizione in % oppure in CI50 (= concentrazione di inibitore che inibisce il 50% dell'enzima).
Questo effetto di inibizione ? an,che evidenziabile nel sinergismo marcato dimostrato con altri antibiotici ?-lattamici contro batteri che producono ?-lattamasi. I composti della presente invenzione sono stabili nei confronti delle ?-lattamasi.
I composti pertanto sono indicati per l'impiego come chemioterapici in particolare come antibiotici attivi dal punto di vista antibatterico.
Per questo impiego una dose giornaliera totale adatta ? compresa tra circa 1 e 6 g, opportunamente somministrata da 2 a 4 volte al giorno, in corrispondenza di dosaggi di circa 250 fino a 3000 mg oppure in una forma a cessione ritardata.
Composti che contengono un gruppo libero formante sale possono venire impiegati in questa forma oppure nella forma di un loro sale accettabile dal punto di vista chemioterapico, le quali forme hanno il medesimo ordine di attivit? delle forme libere. Adatte forme di sale comprendono sali di metalli alcalini-e di metalli alcalino-terrosi e sali di ammonio oppure di amminoa cidi.
I composti possono venire mescolati con diluenti e sostanze-veicolo chemi?terapeuticamente accettabili e possono venire somministrati in forme quali compresse oppure capsule oppure per via parenterale. Tali composizioni formano anch'esse parte dell'invenzione.
L'invenzione pertanto riguarda anche un procedimento per combattere batteri che consiste nel somministrare ad un soggetto che richiede tale trattamento una quantit? efficace di un composto di formula I oppure di un suo sale chemioterapeuticamente accettabile e tali composti per l'impiego come agenti chemiotera pici, in particolare come antibiotici antibatterica mente attivi.
Le parti alchiliche inferiori contengono da 1 a 6 atomi di carbonio, (per esempio 1-4) in particolare i oppure 2 atomi di carbonio. Corrispondentemente le parti alcheniliche e alchiniliche contengono da 2 a 4 atomi di carbonio, in particolare 2 oppure 3 atomi di carbonio. I gruppi cicloalchile contengono preferibilmente da 3 a 6 atomi di carbonio.
Con l?espressione inferiore-acilaraminoalchile si devono intendere per esempio
e il grappo morfolinico.
Gruppi di protezione sono quelli impiegati in modo convenzionale nella chimica degli antibiotici per proteggere i gruppi OH, NH2 e COOH. Essi comprendono gruppi p-nitrobenzile, p-nitrobenzilossicarbonile,
t-butil-dimetilsilile, trimetilsilile.
Gruppi di esteri fisiologicamente idrolizzabili e accettabili (noti anche come gruppi di esteri facilmente scindibili) sono quelli che sono idrolizzabili in condizioni fisiologiche in modo da dare basi che di per s? sono fisiologicamente accettabili,
tali esteri comprendono acetossimetile, 1-acetossiet.i le, 1-etossicarbonilossietile, 5-indanile oppure preferibilmente, pivaloilossimetile, esanoilossimetile, ftalidile, etossicarbonilmetossimetile oppure 3-etos sicarbonil-1-acetonile.
Si noter? che certi,gruppi di protezione possono essere anche grappi fisiologicamente idrolizzabili
e accettabili e viceversa.
Sostituenti preferiti sono:
R1 = a) H, b) CH3
R2 = a) alchile inferiore eventualmente monoso stituito oppure,di-sostituito con un
gruppo amminic?, mono- oppure di-inferiore-alchilamminico, con un gruppo acilamminico? con carbossile;
b) -(CH2)P-R7
c) II, Ila oppure Ilb preferibilmente Ila
<R>4? <R>5*
= a) H, alchile in particolare metile
b) anelli chiusi
R7 = a) singoli eterocicii come elencati sopra
b) metiltetrazolile, morfolinile
p = 0, 1, 2, 3 preferibilmente 0 oppure 2
m = 2 oppure 3, preferibilmente 2
n - 1,2, oppure 3 preferibilmente 1,
Sono particolarmente interessanti combinazioni
di questi significati e le loro forme preferite. Esempi sono R1 = idrogeno oppure metile; R2 = alchile infe riore, eventualmente mono- oppure di-sostituito con
un gruppo amminic?, alchilamminico, dialchilamrainico, acilamminico, carbossile, imminico, alchilimminico
?/? un eterociclo, per esempio metiltetrazolile oppure morfolinile.
Esempi di particolari gruppi di composti di formala I sono quelli in cui rappresenta idrogeno e R2 rappresenta idrogeno, alchile inferiore, alchenile inferiore, cicloalchile che possono essere sostituiti con un gruppo ammin?co, mono- oppure di-(inferiore)-al^ chilamminico, con un gruppo inferiore-acilamminico, con carbossile, inferiore-alcossicarbonile oppure car bammoile per cui quando un gruppo cicloalchile ? sostituito con un gruppo ammin?co oppure con un gruppo mono- oppure di-(inferiore)-alchilamminico, il suo ato mo di azoto pu? formare parte dell?anello; oppure un gruppo di formula II oppure Ila,
in cui R4 , e R6 che possono essere uguali oppure differenti rappresentano idrogeno. oppure alchile in feriore e ra e n sono come definiti sopra e il gruppo carbossile nella posizione 2 ? nella forma libera oppure in una forma protetta oppure in una forma di e stere facilmente scindibile oppure in una forma di un sale con un catione organico oppure inorganico (gruppo di composti Pi (2)).
un ulteriore gruppo ? quello in cui
rappresenta idrogeno oppure metile, R2 rappresenta idrogeno, alchile inferiore, alchenile inferiore, cicloalchile che pu? essere sostituito con un gruppo amminico, mono- oppure di-(inferiore)-alchilamminico, con un gruppo inferiore-acilamminico, con carbossile, inferiore-alcossicarbonil? oppure con carbammoile
per cui quando un gruppo cicloalchile ? sostituito
con un gruppo amminico oppure mono- oppure di-(infe riore)-alchilamminico il suo atomo di azoto pu? formare parte dell'anello; un gruppo di formula
-(CH2)p-R? in cui p rappresenta 0, i, 2 oppure 3 e
R7 rappresenta fenile oppure un eterociclo saturo oppure non saturo a 5 oppure 6 membri contenente uno o pi? etero-atomi scelti tra 0, s e/o N; oppure un
gruppo di formula II oppure Ila in cui R4 , e R6 possono essere uguali oppure differenti'e rappresentano idrogeno oppure alchile inferiore e m e n sono come definiti sopra e il gruppo carbossile nella posizione 2 ? nella forma libera oppure in una forma protetta oppure in una forma di estere facilmente scindibile oppure in una forma di un sale con un ca tione organico oppure inorganico (gruppo di composti P3).
Singoli composti particolarmente preferiti sono acido (5RS,6RS)-1-aza-6-(l(RS)-fluoro-etil )-3-(N-di metil-N'-metilammidinometiltio)-7-ossobiciclo / 3.2.0_7 ept-2-en-2-carbossilico e acido (5RS,6RS)-1-aza-6-(i-(RS)fluoroetil)-3-(N-dimetil-ammidinometiltio )-7-osso biciclo [_ 3.2.0_]ept-2-en-2-carbossilico.
Gli esempi che seggono illustrano l'invenzione; in questi esempi le temperature sono espresse in gra di centigradi.
Esempio 1; Estere 4-nitrobenzilico dell?acido (5RS.6RS)-1-aza-6-[ 1(RS )-fluoroetil_7-3-(2-(4-nitrobenzilossi^ carbonil)amminoetiltio] -7-ossobiciclo [ 3.2.0_]ept-2-en-2-carbossilico (procedimento a):_
Ad nna soluzione raffreddata con ghiaccio di
90 mg di estere 4-nitrobenzilico dell'acido (5RS,6RS )-1?aza?3,7?diosso?6?/ 1(RS)-fluoroetil_/-biciclo73.2.0_/ eptan-2-carbossilico in 20 mi di acetonitrile assoluto si aggiungono 0,06 mi di diisopropilammina e quindi si aggiungono 0,06 mi di cloruro dell?estere difenilico dell'acido fosforico. Dopo 15 minuti a 0?, si aggiungono ancora 0,06 mi di diisopropilammina e quindi si aggiungono 73 mg di 4-nitrobenzilossicarbonilcisteamina in 5 mi di acetonitrile assoluto. Si continua a sottoporre ad agitazione per 1 ora a 0? e quindi si ripartisce la miscela di reazione tra etilacetato e soluzione acquosa satura di cloruro di sodio. Dopo anidrificazione su solfato di magnesio la fase organica viene evaporata fino a secco e il residuo viene croma tografato su gel di silice (eluente: etilacetato/diiso propiletere = 9:1).
L'allontanamento dei grappi di protezione per preparare l'acido (5RS,6RS )-3-(2-amminoetiltio )-l-aza-6-^ 1(RS )-fluoroetil__/-7-ossobiciclo^ 3.2.0_/ept-2-en-2-carbossilico pu? venire effettuato nel modo seguente.
Una sospensione di 50 mg di estere 4-nitrobenzili.
co dell'acido (5RS,6RS)-1-aza-6-^ i(RS )-fluoroetil_/--nitrobenzilossicarboni1)amminoetiltio_/-7-os^ sobiciclo^ 3.2.0_/ept-2-en-2-carbossilico e 50 mg di palladio al 10% su carbone in 20 mi di tetraidrofurano
e 10 mi di acqua viene idrogenata a temperatura ambiente e ad una pressione di idrogeno di 3 bar per 30 minuti in presenza di 5 mi di una soluzione tampone di
acido 3-morfolinopropansolfonico 0,5 M (pH 7 ). Dopo filtrazione del catalizzatore e lavaggio del residuo
con acqua i filtrati combinati vengono estratti con etilacetato e la fase acquosa viene liofilizzata.
Questo liofilizzato viene purificato mediante croma
tografia su XAD 2 (eluente: acqua). Frazioni che
hanno un'estinzione UV in corrispondenza di 300 nm
vengono combinate e vengono liofilizzate ottenendo
il prodotto del titolo. UV (tampone pH 7):
Amax = 295 nm (? = 8000).
Esempio 2: Estere 4-nitrobenzilico dell'acido (5RS,6RS)-3 -(2-acetilamminoetiltio)-1-aza-6-(l-fluoro-i -metile til)-7-ossobiciclo/ 3.2.0_/ept-2-en-2-carbossilico (procedimento a):_ _ ' Ad una soluzione raffreddata con ghiaccio di
150 mg di estere 4-nitrobenzilico dell'acido (5RS.6RS)-1-aza-3?7-diosso?5-(1-fluoro-1-metiletil)biciclo
/ 3.2.0_/eptan-2-carbossilico in 10 ml di acetonitrile assolato si aggiungono 0,11 ml di N-etildiisopropilam mina e quindi si aggiungono 0,13 ml di cloruro dell'este re difenilico dell'acido fosforico. Dopo 15 minuti a 0? si aggiungono ancora 0,22 ml di N-etildiisopropilam mina e quindi si aggiungono 70 mg di N-acetilcisteamina in 5 ml di acetonitrile assoluto. Si continua a sottoporre ad agitazione a 0?C per 1 ora e si ripartisce il residuo tra etilacetato e soluzione acquosa satura di cloruro di sodio. La fase organica viene anidrificata su solfato di magnesio e quindi viene evaporata a secco. Il residuo viene cromatografato su gel di silice (etilacetato/acetone = 7/3).
Esempio 3: Estere 4-nitrobenzilico dell'acido (5RS.6RS)-3-(2-acetilamminoetiltio)-i-aza-6-( 1-flnoro-1-metile 'til)-7-ossobiciclo/ 3.2.0_/ept-2-en-2-carbossilico (procedimento b):_ _
Ad una soluzione raffreddata a -78? di 0,12 ml di dietilamminosolfotrifluoruro e 75 mg di fluoruro di potassio in 5 ml di diclorometano assoluto si aggiunge una soluzione di 150 mg di estere 4-nitrobenzilico dell 1acido (5RSf6SR)-3-(2-acetilamrainoetiltio)-1-aza-6-(l-idrossi-1-metiletil )-7^ossobiciclo/ 3.2.0_/ept-2-en-2-carbossilico in 5 ml di diclorometano assoluto. La miscela viene sottop?sta ad agitazione per 15 minuti a -78? e quindi viene mescolata con acqna? Dopo aggiunta di un'ulteriore quantit? di diclorometano le fasi vengono separate e la fase organica viene lavata con soluzione satura di cloruro di sodio, viene anidrificata su solfato di magnesio e viene evaporata fino a secco. Mediante cromatografia del residuo su gel di silice (etilacetato/acetone = 7/3) si ottiene il composto del titolo PF 206-210*.
In modo analogo a questi Esempi oppure come altrimenti descritto qui in precedenza, si possono preparare i seguenti composti di formula I.
(Configurazione: 6RS, 5RS; quando R3 H: 8RS):
Esempio 23: Estere 4-nitrobenzilico dell'acido
(5R.6R )?3-(2-acetilamminoetiltio ) 1-aza-?-/ 1(S)-fluoro-etil_/-7-ossobiciclo/ 3.2.0_/ept-2-en-2-carbossilico:_
In analogia all'Esempio 1.
Esempio 24: Sale sodico dell'acido (5R,6R)-3-(2-ace tilamminoetiltio)-1-aza-/ 1(S)-fluoro-etil_/-7-osso biciclo/ 3.2.0 /ept-2-en-carbossilico:_
In analogia all'Esempio 1. ? max ~
Esempio 25: Estere 4-nitrobenzilico dell'acido (+)-(5R,6R)-1-aza-6-/~~1(R )-fluoroetil_/?3-(2S) 2-(4-nitrobenzilossicarbonil)-2-(4-nitrobenzilossicarbo nilammino)-etilammino_/-7-ossobiciclo/ 3.2.0_/ept-3-en-2-carbossilico:_ _
0,506 ml di diisopropiletilammina e 0,486 ml di cloruro dell'estere difenilico dell'acido fosforico vengono aggiunti ad una temperatura di -30? sotto agitazione ad una soluzione di 680,4 mg di estere
4-nitrobenzilico dell'acido (5RS,6RS)-3,7r-diosso-6
(i-(RS)-fluoroetil)-1-azabiciclo/ 3.2.0_7eptan-2-car bossilico in 20 ml di dimetilformammide. La miscela di reazione viene lasciata a s? per 30 minuti a -30? e quindi viene mescolata con 0,404 ml di diisopropilam mina. Si aggiunge quindi goccia a goccia una soluzione di 1,016 g di estere 4-nitrobenz?lico della N-(4-ni^ trobenzilossicarbonil)-D-cis teina in 4 ml di dimetilfor mammide assoluta e si sottopone ad agitazione la miscela per 30 minuti a -30c e quindi la si diluisce con 200 ml di diciorometano. La soluzione organica viene lavata successivamente con 140 mi per ciascuno di tamponi-fosfato 0,1 M aventi rispettivamente un pH di.
8^4 , 6,9 e 8,4.e viene anidrificata con solfato di sodio. Questa soluzione pu? venire usata per la preparazione degli isomeri ottici.
Il racemato pu? venire ottenuto filtrando la soluzione in diclorometano concentrando sotto vuoto fino a circa 20 mi e cromatografando il residuo su gel di silice (benzene/etilacetato = 3/1). Le frazioni con UV-Rf di 0,30 (benzene/etilacetato = 2/1j vengono raccolte ed essiccate_/.
. Per la preparazione dell'isomero la soluzione in diclorometano viene evaporata fino a secco, il residuo viene lavato con 20 ml di cloroformio e viene essiccato. Il filtrato viene evaporato fino a ottenere uno sciroppo e quindi viene cromatografato su gel di silice (eluente: benzene/etilacetato = 3:1). Le frazioni vengono combinate ed evaporate sotto pressione ridotta fino a secco. Il residuo viene trattato con 5 ml di cloroformio, viene filtrato e viene lavato con 10 ml di cloroformio. Si ottiene una polvere amorfa debolmente gialla (c = 0,5 in diclo rometano). Per l'ulteriore purificazione questa polvere viene sciolta in 20 ml di diclorometano e viene filtrata. Il filtrato viene concentrato'fino a circa 1 mi e quindi viene trattato con 1-2 ml di cloroformio ottenendo una polvere amorfa leggermente gialla
(c = 0,5 in diclorometano).
SPETTRI-NMR
Esempio: Spettro:
Le sostanze di partenza richi?ste possono venire preparate nel modo seguente:
A) Estere 4-nitrobenzilico dell?acido (5RS.6RS )-1-aza-3 ,7-diosso-6-^ i(RS)-fiuoroetil_/-biciclo^ 3.2.0_/ eptan-2-carbossilico (per gli Esempi 4, 6-8, 10-16, 18, 19. 21): / schema di reazione 1 fasi da g) a k) / a) Estere benzilico dell'acido (3RSf4RS)-3-^ l(RS)-fluoroetil'/-2-ossoazetidin-4-il-acetico _
Ad una soluzione raffreddata ? -78? di 1,5 ml di dietilamminosolfotri fluoruro in 4 ml di diciorometano assoluto si aggiunge una soluzione di 2,52 g di estere benzilico dell'acido (3SR,4RS)-3-i/ 1(SR)-idrossietil_/-2-ossoazetidin-4-il-acetico (preparato in analogia a D.G. Melino et al., Tetrahedron Letters 21_, 2783 ^,1980J ) in 4 ml di diclorometano assoluto. La miscela viene sottoposta ad agitazione per 5 minuti a -78?C e viene mescolata con una soluzione satura di NaHCO3 , fredda in eccesso. Dopo aggiunta di un'ulteriore quantit? di diclorometano le fasi vengono separate, la fase organica viene anidrificata su solfato di magnesio e viene evaporata fino a secco. Mediante cromatografia del residuo Su gel di silice (cicioesa no/etilacetato = 2/1) si ottiene il composto del titolo PF 40-43?
b) Acido (3RS,4RS)?3-[ 1(RS)?fluoroetil_/-2-ossoaze
tidin-4-il-acetico _ __ ____
Una miscela di 700 mg del corrispondente estere benzilico e 50 mg di palladio su carbone al 10% in
50 ml di etanolo viene idrogenata ad una pressione di idrogeno di 10 bar per 30 minuti. Filtrando e concentrando il filtrato fino a secco si ottiene il composto del titolo, PF 137-141?.
c) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido {_ (3RS,4RS)-3-l_ 1(RS)?fluoroetil_/-2?ossoazetidin-4?il_/-(2-osso) butirrico_ ' _ _
Una soluzione di 352 mg di acido (3RS,4RS)-3-(RS)-fluoroetil_/-2-osso-azetidin-4-il-acetico. in
15 ml di tetraidrofurano assol to viene sottoposta ad agitazione per 5 ore a temperatura ambiente con 359 mg di carboni1diimmidazolo. Contemporaneamente si mescola una soluzione di 995 mg di estere mono-4-nitrobenzilico dell'acido maionico in 15 ml di tetraidrofurano assoluto con 253 mg di etanolato di magnesio e si sottopone adagitazione per un*ora a temperatura ambiente. Le due soluzioni
vengono combinate e vengono sottoposte ad agitazione
per 16 ore a temperatura ambiente. La miscela viene
diluita con etere e viene lavata con HCl 0,1 N. La
fase acquosa viene estratta una volta ancora con
etilacetato e gliestratti combinati vengono anidrifica
ti su solfato di magnesio e vengono evaporati fino a
secco. Mediante cromatografia del residuo su gel di si^
lice (etilacetato) si ottiene il composto del titolo
PF 115-118?.
d) Estere 4-nitrobenzilico.dell'acido ^ (3RS,4RS)-3-1(RS)-fluoroetil_7-2-ossoazetidin-4-il_/-( 2-osso-3-diazo)-butirrico_ _
Ad una soluzione raffreddata con ghiaccio di
469 mg di estere 4-nitrobenzilico dell'acido (3RS.4RS)-3-</ 1(RS)-fluoroetil_/-2-ossoazetidin-4-il-(2-osso) bu tirrico e 374 mg di 4-carbossibenzensolfonilazide in
15 ml di etilacetato si aggiungono in una sola volta
0,67 ml di trietilammina. Dopo allontanamento del bagno di raffreddamento si continua a sottoporre ad agi
tazione a temperatura ambiente e durante questo tempo si forma un precipitato. Questo viene filtrato e il filtrato viene lavato una volta con bicarbonato di so dio saturo e viene anidrificato su solfato di magnesio.
Allontanando il solvente si ottiene il composto del titolo PF 138-141?.
e) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido (5RS,6RS )-l-aza-3,7-diosso-6-^ 1(RS)-fluoroetil_/-biciclo/ 3.2.0_/ eptan-2-carbossilico_
Una sospensione di estere 4-nitrobenzilico dell'acido (3RS,4RS )-3-</ 1(RS )-fluoroetil_y-2-ossoa zetidin-4-il-(2-osso-3-diazo)butirrico e 2 mg di ace tato di rodio(ll) in 5 ml di benzene assoluto viene riscaldata per 5 minuti sotto argon. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente il catalizzatore viene filtrato e il filtrato viene evaporato fino a secco.
Si ottiene il composto del titolo sotto forma di una resina espansa incolore.
B) Estere 4-nitr?benzilico dell'acido (5RS,6RS)-l-aza-3,7-diosso-6-(l-fluoro-l-metiletil)biciclo/ 3.2.0
eptan-2-carbossilico (per gli Esempi 2, 5, 9, 17 e 20): f schema di reazione 1 da a) fino a k) / _
a) 2-osso-3-trans-(l-idrossi-l-metiletil)-4-( 2-trimetil^ ,sililditian-2-il)-metil-l-terz-butildimetilsililaze tidina _ ._
Ad una soluzione di 10,1 g di diisopropilammina in 500 ml di tetraidrofurano assoluto si aggiungono a -75?, 75 ml di una soluzione 1,6 N di n-butil-litio in esano. Dopo 20 minuti -a -75?, si aggiungono 20 g di
1-terz-butildimetil-2-osso-4-( 2-trimetilsililditian-2-ii)metilazetidina e dopo 20 minuti si aggiungono
17 ml di acetone assoluto. La miscela di reazione-'viene diluita con 500 ml di cloruro di ammonio saturo e viene estratta con etilacetato. Anidrificando e concentrando gli estratti si ottiene il prodotto riportato nel titolo.
b) Trimeti1silil-(2-osso-3-trans-(1-idrossi-1-metile
ti1)-1-terz-butildimetil sililazetidin-4-il)metriche tone_
28 g di 2-osso-3-trans-(l-idrossi-1-metiletil)-4(2-trimetilsililditian-2-il)-metil-l -terz-butildime tilsililazetidina, 23,65 g di ossido mercurico rosso
e 43 g di cloruro mercurico vengono riscaldati a riflusso per 1 ora in 400 ml di metanolo al 95%. Dopo filtrazione dai sali di mercurio il filtrato viene
concentrato e il residuo viene ripartito tra etilace
tato e soluzione satura di cloruro di ammonio. Anidrificando e concentrando la fase organica si ottiene il composto riportato nel titolo sotto forma di un
olio incolore.
c) Acido l-terz-butildimetilsilil-2-osso-3-trans-(lidrossi-1-metiletil)azetidin-4-il-acetico _
5 g di trimetilsilil-(2-osso-3-trans-(l-idrossi-1-metiletil)-l-terz-butildimetilsililazetidin-4-il)me tilchetone vengono posti a riflusso per un'ora in
120 ml di metanolo con 10 ml di perossido di idrogeno
al 30%. Dopo concentrazione fino a secco il residuo
viene ripreso in etilacetato, viene estratto per 2
volte con soluzione acquosa al 5% di bicarbonato di
sodio e la fase acquosa viene ulteriormente estratta
per una volta con etilacetato. La fase acquosa viene
ricoperta con etilacetato, il pH viene regolato a 3,5
con acido cloridrico semiconcentrato e dopo separazione della fase in etilacetat? viene estratta di nuovo per 2 volte con etilacetat?. Dopo anidrificazione e allontanamento del solvente dagli estratti in etilacetat? combinati, si ottiene il composto riportato nel titolo sotto forma di un olio incolore.
d) Estere benzilico dell*acido 1-terz-butildimetilsi^ lil-2-osso-3-(trans)-(i-idrossi-1-metiletil) -aze tidin-4-il-acetico_ _
5 g di acido i-terz-butildimetilsilil-2-osso-3-trans-( 1-idrossi-1-metiletil )azetidin-4-il-acetico, 1,71 ml di alcool benzilico e 300 mg di 4-dimetilam minopiridina in 30 ml di.diclorometano assoluto vengono mescolati rapidamente con una soluzione di 4 g
di dicicloesilcarbodiimmide e vengono sottoposti ad agitazione ancora per 2 ore a temperatura ambiente.
Dopo aggiunta di 50 ml di etere e 50 ml di diisopro piletere si effettua una filtrazione, si lava accuratamente il residuo con etere e si evapora il filtrato fino a secco.Questo residuo viene cromatografato
su una piccola quantit? di gel di silice ottenendo
il composto riportato nel titolo sotto forma di un
olio incolore.
e) Estere benzilico dell'acido (3SR,4RS)-3-(l-idrossi-1-metiletil)-2-ossoazetidin-4-il-acetico _
Ad una soluzione raffreddata con ghiaccio di
3.7 g di estere benzilico dell'acido i-terz-butildi^ metilsilil-2-osso-3-( trans)-(l-idrossi-1-metiletil) a^ zetidin-4-il-acetico in 130 ml di metanolo/acqua (9/1)
si aggiungono 6,6 ml di acido cloridrico concentrato.
Questa miscela viene sottoposta ad agitazione per 30
minuti a 0? e per 3,5 ore a 25?. La soluzione viene concentrata e il residuo viene ripreso in etilacetato, viene lavato una volta con soluzione acquosa di cloruro
di sodio, viene anidrificato su solfato di magnesio e
viene evaporato fino a secco ottenendo il composto riportato nel titolo.
f) Estere benzilico dell'acido (3RS,4RS)-3-(l-fluoro-1-metiletil)-2-ossoazetidin-4-il-acetico _
Ad una soluzione raffreddata a -78? di 3 ml di dietilamminosolfotrifluoruro e 1,7 g di fluoruro di
potassio in 80 ml di diclorometano si aggiunge una soluzione di 3,2 g di estere benzilico dell?acido
(3SR,4RS)-3-(l-idrossi-l -raetiletil)-2-ossoazetidin-4-il-acetico in 170 ml di diclorometano. Questa miscela viene sottoposta ad agitazione per 15 minuti a -78? e quindi viene mescolata con acqua. Dopo aggiunta di un'ulteriore quantit? di diclorometano le fasi vengono separate e la fase organica viene lavata con soluzione satura di cloruro di sodio, viene anidrificata
su solfato di magnesio e viene evaporata fino a secco.
Mediante cromatografia del residuo su gel di silice
(etilacetato/cici?esano = 1/1) si ottiene il composto riportato nel titolo PF 112-116?.
g) Acido (3RS,4RS)-3-(l-fluoro-l-metiletil)-2-ossoaze tidin-4-il-acetico
Una miscela di 1 g di estere benzilico dell?acido (3RS,4RS)-3-(i-?luoro-1-metiletil )-2-ossoazetidin-4--il-acetico e 0,5 g di palladio al 10% su carbone in
80 ml di metanolo viene idrogenata per 3,5 ore sotto
una pressione di idrogeno di 1 bar. Filtrando e con-- centrando il filtrato fino a secco si ottiene il composto riportato nel titolo PF 118-122?,
h) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido {_ (3RS,4RS)-3-(1-flnoro-l-metiletil)-2-ossoazetidin-4-il_/-( 2-os so)butirrico_ _
700 mg di acido (3RS.4RS )-3-(1-fluoro-1-metile
til )-2-osso-azetidin-4-il-acetico vengono sciolti in
20 ml di tetraidrofurano, vengono mescolati a -20?
con 600 mg di carbonildiimmidazolo e vengono sottoposti ad agitazione per 3 ore a 20?. Contempoi'aneamente 900 mg dell'estere 4-nitrobenzilico dell'acido
maionico e 420 mg di etanolato di magnesio vengono posti in sospensione in 20 ml di tetraidrofuran? e vengono sottoposti ad agitazione per 3 ore a temperatura
ambiente. La prima soluzione ottenuta viene ora aggiunta a questa seconda soluzione e la miscela viene sottoposta ad agitazione durante la notte. La miscela viene
quindi versata su etere e viene estratta con acido ci?
ridrico 1 N e con acqua. Anidrificando la fase organica
e quindi effettuando la cromatografia in colonna del
residuo, si ottiene il composto riportato nel titolo.
i) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido (3RS,4RS)-3-(l-fluoro-1-metiletil)-2-ossoazetidin-4-il-( 2-osso-3-diazo) -butirrico _
Ad una soluzione raffreddata con ghiaccio di 0,22 g di estere 4-nitrobenzilico dell'acido (3RS,4RS)-3-(1-fInoro- 1-metiletil)-2-ossoazetidin-4-il- (2-osso) butirrico e 0,17 g di 4-carbossiben2ensolfonilazide in 20 ml di acetonitrile si aggiungono 0,34 ml di trietilammina. Dopo allontanamento del bagno di raffreddamento si continua a sottoporre ad agitazione per 30 minuti a temperatura ambiente. La miscela viene mescolata con 100 ml di etilacetato, viene lavata con so luzione al 5% di bicarbonato di sodio e quindi con acq-ia e viene anidrificata su solfato di magnesio.
Allontanando il solvente si ottiene il composto riportato nel titolo.
j) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido (5RS,6RS )-l-aza-3,7-diosso-6-(i-fluoro-l-metiletil)biciclo^/ 3.2.0_/ eptan-2-carbossilico _ _
Una sospensione di 0,19 g di estere 4-nitrobenzi lico dell'acido (3RS,4RS)-3-(1-fluoro-1-metiletil)-2-ossoazetidin-4-il-( 2-osso-3-diazo )butirrico e 20 mg di acetato di rodio(II) in 100 ml di benzene viene riscaldata per 10 minuti a 80? sotto argon. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente il catalizzatore viene filtrato e il filtrato viene evaporato fino a secco ottenendo il composto riportato nel titolo.
C) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido (5ES,6RS)-iaza-3,7-diosso-6-(l-fluoro-l -metiletil)biciclo
(_ 3.2.0_/eptan-2-carbossilico (per gli Esempi 2, 5,
9, 17 e 20): / schema di reazione 2a), da b)ii) a e)ii) / a) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido T-terz-bijtildime tilsilil*2-6sso-3-(trans )-^ (l-idrossi-l-metiletil)-aze tidjn-4-il /-(2-osso )butirrico_ _
1,2 g di acido l-terz-butildimetilsilil-2-osso-3-trans-(l-idrossi-1-metiletil)-azetidin?-4-il~acetico vengono sciolti in 20 ml di tetraidrofurano, vengono mescolati a -2?? con 1 g di carbonildiimmidazolo e
vengono sottoposti ad agitazione per 3 ore a 20?.
Contemporaneamente 1,9 g di estere 4-nitrobenzilico dell'acido maionico e 0,7 g di etanolato di magnesio
vengono posti in sospensione in 30 ml di tetraidrofnrano e vengono sottoposti ad .agitazione per 3.ore a temperatura ambiente. L'ulteriore 'reazione e l'estrazione
vengono effettuate in analogia a B)h).
b) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido 2-osso-3-(trans)-(1-idrossi-1-metileti1)azetidin-4-il- (2-osso)butirrico
Ad una soluzione raffreddata con ghiaccio di 1,4 g di estere 4-nitrobenzilico dell'acido 1-terzbutildimetilsilil-2-osso-3-( trans)- (1-idrossi-1-me tiletil)azetidin-4-il-(2-osso)butirrico in 60 mi
di metanolo/acqua (9/l) si aggiungono 2 ml di acido cloridrico concentrato. Questa miscela viene sottoposta ad agitazione per 30 minuti a 0? e per 5.5 ore
a 25?. L'ulteriore lavorazione ? analoga a B)e).
c) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido 3-(l-idrossi-imetiietil)-2-ossoazetidir\-4-il-(2-osso-3-diazo ) butirrico_ ? _ _
Ad una soluzione raffreddata con ghiaccio di
0,45 g di estere 4-nitrobenzilico dell'acido 2-osso-3-(trans)-(l-idrossi-l-metiletil) azetidin-4-il-( 2-os so)butirrico e 0,33 g di 4-carbossibenzensolf?nilazide in 30 ml di acet?nitrile si aggiungono 0,67 ml di trietilammina. Il resto del procedimento ? analogo a quello descritto in B)i),
d) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido (5RS,6SR )-i-aza-3.7-diosso-6-(l-idrossi-l-metiletil)biciclo/ 3.2.0_/
eptan-2-carbossilico_ _ ___
Una sospensione di 0,4 g di estere 4?nitrobenzi
lico dell'acido 3-(l-idrossi-l-metiletil)-2-ossoazeti
din-4-il(2-osso-3-diazo )butirrico e 40 mg di acetato
di rodio(II) in 250 ml di benzene assoluto viene riscaldata per 10 minuti sotto argon. Il resto del procedimento ? analogo a quello descritto in B)j).
,
e) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido (5RS,6RS)-1-aza-3.7-diosso-6-(i-fluoro-1-metiletil) biciclo,/ 3.2.0_/
eptan-2-carbossilico_ _ _
Ad una soluzione raffreddata a -78? di 0,3 ml di dietilamminosolfotrifluoruro e 170 mg di fluoruro di potassio in 8 ml di diclorometano si aggiunge una soluzione di 0,35 g di estere 4-nitrobenzilico dell'aci
do (5RS,6SS)-1?aza?3,7-diosso-6-(i-idrossi-1-metiletil)-bicicio,/ 3.2.0_/-eptan-2-carbossilico in 17 ml di diclorometano assoluto. La miscela viene sottoposta
ad agitazione per 15 minuti a -78? e quindi viene mescolata con acqua. Il resto del procedimento ? analogo
a quello descritto in B)f). PF 132-135?..
D) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido / (3RS,4RS)-3-(i-fluoro-1-metiletil )-2-ossoazetidin-4-il_7-(2-osso) butirrico / schema di reazione 2, b)i), c)i) /_ __
a) Estere 4-nitrobenzilico dell'.acido (3RS,4RS)-i-terzbutildimetilsilil-3-( 1-fluoro-1-metiletil)-2-ossoaze tidin-4-il-(2-osso )butirrico_
Ad una soluzione raffreddata a -78? di 14,4 ml di dimetilamminosolfotrif luoruro e 18 g di fluoruro ?i potassio in 500 ml di diclorometano si aggiunge 7j.na soluzione di 18 g di estere 4-nitrobenzilico dell'acido (3SR,4RS)-1-terz-butildimetilsilil-3-( 1-idrossi-1-me tiletil)-2-ossoazetidin-4-il-(2-osso)butirrico in
400 ml di diclorometano. L'ulteriore procedimento ?
uguale a B)f) (eluente diclorometano/etilacetato =
20/i).
IR(CH2C12): 1740, 1520 cm<-1 >.
b) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido / (3RS,4RS)-3-(l-fluoro-l-metiletil)-2-ossoazetid?n-4-il _/-( 2-o_s
so )butirrico_ _ __ _
Ad una soluzione raffreddata con ghiaccio di
5,8 g di estere 4-nitrobenzilico dell'acido (3RS.4RS)-1-terz-buti?dimetilsilil-3-(l-fluoro-1 -metiletil) -2-os soazetidin-4-il-(2-osso )butirrico in 250 ml di metanolo/ acqua (9/1) si aggiungono 8,3 ml di acido cloridrico concentrato. Questa miscela viene sottoposta ad agitazione per 30 minuti a 0? e per 5 ore a 25?. Il metanolo viene rimosso mediante distillazione e il prodotto viene cristallizzato.
E) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido (5RS,6SR)-.
-3-(2-acetilamminoetiltio) -1-aza-6-(i-idrossi-1 --metiletil)-7-ossobiciclo/ 3.2.0_yept-2-en-2-carbossi lico (per l'Esempio 3):_ _ _
Ad una soluzione raffreddata con ghiaccio di
300 mg di estere 4-nitrobenzilico dell'acido (5RS,6SR)-1-aza-3 ,7-diosso-6-(1-idrossi-1-metiletil) biciclo
/ 3.2.G_/eptan-2-carbossilico in 20 ml di acetonitrile assoluto si aggiungono 0,22 ml di N-etildiisopropilam mina e quindi si aggiungono 0,26 ml di cloruro dell*e stere difenilico dell'acido fosforico. Dopo 15 minuti a 0? si aggiungono ancora 0,22 ml di N-etildiisopropilam mina e quindi si aggiungono 140 mg di N-acetilcistea mina in 5 ml di acetonitrile assoluto. Si continua a sottoporre ad agitazione per 1 ora a 0? e la miscela di reazione viene ripartita tra etilacetato e cloruro di sodio saturo. La fase organica viene anidrificata su solfato di magnesio, viene evaporata fino a secco e il residuo viene cromatografato su gel di silice (etila cetato/acetone = 7/3).
F) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido (5R,6R)-i-aza-3,7-diosso-6-/ 1(S)-fluoroetil_/biciclo/ 3.2.0_/eptan-2-carbossilico (per gli Esempi 23 e 24):_ _
a) Estere metilico dell'acido 6(R)-/ i-(S)fluoroetil_/ penicillanico
Ad nna sospensione di 6,15 g di fluoruro di potas sio in 200 ml di diclorometano assoluto si aggiungono
a -78? e sotto argon, 10 ml di dietilamminosolfotri fluoruro. A questa sospensione si aggiunge quindi a
-78? una soluzione di 12,5 g di estere metilico
dell'acido 6-trans-/ 1-(R)idrossietil_/penicillanico.
Dopo 45 minuti a -78? si allontana il bagno di raffreddamento e si continua a sottoporre ad agitazione
per 1 ora a temperatura ambiente. La miscela di reazione viene estratta due volte con acqua, viene anidrificata su solfato di magnesio e viene concentrata.
Il residuo viene cromatografato su gel di silice (diclorometano) ottenendo il composto riportato nel
titolo sotto forma di un olio.
b) (3R)-4-acetossi-3-^ 1(S)-fluoroetil_/-i-(metile stere-2-il dell?acido 3-metil-2-en-butirrico)-2-?ssoazetidina _ _ Ad una soluzione di 7,1 g di estere metilico dell?acido 6(R)-^ 1-(S)fluoroetil_/penicillanico in 200 ml di etilacetato si aggiungono 21,7 g di aceta to mercurico e si sottopone ad agitazione per 1 ora a 100?. Dopo raffreddamento, la miscela viene filtrata, viene evaporata fino a secco e viene evaporata per tre volte con toluene. Il residuo viene ripreso in etilacetato e la parte insolubile viene filtrata. Il filtrato viene lavato per tre volte cor,400 mi di acqua, viene anidrificato su solfato di magnesio e viene concentrato. Cristallizza il composto del titolo, PF 94-97?.
IR(CHCl^) : 1770, 1720 cm-1.
c) Estere metilico dell?acido isopropiliden-^ 3(R)-(1-(S)-fluoroetil)?4(R)?^ 2-(4-nitrobenzilossicarbonil m?til)allil /-2-ossoazetidin-l-il /acetico_
Ad una soluzione di 6,5 g di (3R )-4-acetossi-3-/ 1(S)-fluoroetil_7-l-(metilestere-2-il dell'acido 3-metil-2-en-butirrico)-2-o5Soazetidina e 8,77 g di estere 4-nitrobenzilico dell'acido 3-metilen-4-trime tilsililbutirrico (preparato secondo K.ITOH et.al., Chem. Comm. 1977, 500) in 30 ml di nitrometano si aggiungono a -20? sotto argon e lentamente 9,2 ml di trimetilsiiiltriflato. Dopo 15 minuti a -20? si allontana il bagn? di raffreddamento e si continua a sottoporre ad agitazione per 2 ore a temperatura ambiente. La miscela viene diluita con ICO ml di etila cetato, viene estratta con una soluzione tampone
(pH 7) viene anidrificata su solfato di magnesio e
viene evaporata fino a secco. Mediante cromatografia
Su gel di silice (diclorometano/etere -- 10/l) si ottiene il prodotto del titolo oleoso.
IR(CHC!j):1750jcm'1.
d) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido 4-[ 3(E)-(l(S) fluoroetil)-2--ossoazetidin-4 (E)-il /--3-ossobutirrico Si fa passare ozono attraverso ad una soluzione di 850 mg di estere metilico dell'acido isopropilidenl_ 3(R)-(l-(S)flijoroetil)-4(R)-^ 2-(4-nitrobenzilossicar bonilmetil) allil_7-2-ossoazetidin-l-il^/acetico in
10 ml di diclorometano a -78? fino a che la soluzione diventa di colore blu. Quindi si aggiunge azoto fino a che si rimuove la colorazione. Dopo aggiunta di
1 ml di dimetilsolfuro la miscela viene riscaldata a
temperatura ambiente e viene sottoposta ad agitazione per 2 ore. Il diclorometano viene allontanato
e il residuo viene disciolto in 5 ml di metanolo e
dopo aggiunta di una goccia di trietilammina viene sottoposto ad agitazione per 30 minuti. Dopo allontanamento del solvente il residuo viene mescolato
con 200 ml di etere, viene estratto per tre volte
con acqua, viene anidrificato su sollato di magnesio e viene concentrato. Mediante cromatografia Su gel di silice si ottiene il prodotto del titolo oleoso.
e) Estere 4-nitrobenzilico dell'acido 4-^ 3(R)-(1-(S) fluoroetil)-2-ossoazetidin-4 (R)-il_]7?3-osso-2-dia zobutirrico_ ._ _
Ad una soluzione di 100 mg di estere 4-nitroben zilico dell'acido 4-^ 3(R )-(l-(S)fluoroetil)-2-osso azetidin-4 (R)-il_/-3-ossobutirrico e 77 mg di 4-car bossibenzensolfonilazide in 5 ml di acetonitrile si aggiungono goccia a goccia sotto agitazione e sotto raffreddamento con ghiaccio, 0,31 ml di trietilammina e si continua a sottoporre ad agitazione per 15 minuti a temperatura ambiente. La miscela viene quindi diluita con 40 ml di etilacetato, viene lavata una volta con soluzione di bicarbonato al 5% e due volte con acqua, viene anidrificata su solfato di magnesio e
viene concentrata ottenendo il composto riportato
nel titolo.
f) Estere 4-nitrobenzilico dell?acido (5R,6R)-i-aza-3,7-diosso-6-^ 1(S^ fluoroeti^/biciclo[ 3.2.0_]
eptan-2-carbossilico _ _ _ _
Una soluzione di-100 mg di estere 4-nitrobenzili_ co dell'acido 4-/_3(R)-(l-(S)fluoroetil)-2-ossoazeti
din-4(R)-il_/-3-osso-2-diazobu.tirrico in 20 ml di ben zene viene degasificata mediante un energico passaggio di argon per 15 minuti sotto agitazione. Si aggiunge una quantit? catalitica di acetato di rodio(ll) e
si introduce il recipiente di reazione in un bagno pre riscaldato a 80?. Dopo 15 minuti a 80? si effettua la filtrazione e si concentra il filtrato ottenendo il prodotto riportato nel titolo.
G) Iodidrato della ?,?,N*,N'-tetrametil-N"-(2-mercapto)etilquanidina (per l?Esempio 10):
a) Ioduro ?,?,?',N'-tetrametil-S-metilisotioureico
A 100 ml di metilioduro e 200 ml di diclorome
tano si aggiungono raffreddando con ghiaccio 30 g
di tetrametritiourea e la miscela viene quindi sottoposta ad agitazione per 3 ore,al buio e a temperatura ambiente. Dopo l'aggiunta di 500 ml di etere
il composto del titolo precipitato (PF 170?) pu? venire ulteriormente fatto reagire direttamente.
b) Iodidrato della ?,?,?',N'-tetrametil-N"-(2-mercapto) etilguanidina_
Una soluzione di 2,27 g di cisteamina-cloridrato in 20 ml di dimetilformammide assoluta viene mescolata a temperatura ambiente con 2,77 ml di trietilammina e viene sottoposta ad agitazione per 2 ore. Il precipitato viene separato e il filtrato viene mescolato con 5,48 g di ioduro ?,?,N',?'-tetrametil-S-metilisotioureico. Dopo aver sottoposto ad agitazione per 2 ore a temperatura ambiente la miscela viene mescolata con 100 mi di diisopropiletere e viene decantata dall'olio bruno ottenuto. Quest'olio viene fatto digerire con 100 mi di isopropanolo dopo di che cristallizza il composto riportato nel titolo. Dopo filtrazione il residuo viene lavato una volta con isopropanolo e una volta con diisopropiletere e viene essiccato ottenendo il composto riportato nel titolo con PF 95?.
H) N,?,?'-trimetilmercaptoacetammidina. Nonafluorobu tansolfonato (per l'Esempio 12):._ ' a) cf-tritiltio-N-metilacetammide
Ad una soluzione di 26,55 g di sodio in 1800 mi di metanolo si aggiungono 288,8 g di tritilmercaptano. Quindi raffreddando con ghiaccio si aggiunge goccia a goccia una soluzione di 111,8 g di N-metilcloroacetam mide in 1000 ml di etan?lo dopo di che si forma un precipitato di colore bianco-grigio. Completata l'aggiunta si continua a sottoporre ad agitazione a temperatura ambiente per 45 minuti e la miscela viene quindi concentrata fino a met? del suo volume. Il precipitato viene filtrato, viene lavato con isopropanolo, con acqua e di nuovo con isopropanolo e viene essiccato ottenendo il prodotto riportato nel titolo, PF 200-210?.
b) 4-tritiltio-N-metiltioacetammide
325 g di ci-tritiltio-N-meti.lacetammide e 400 g di reagente di Lawesson vengono sottoposti ad agitazione per 6 ore in 4000 ml di toluene a 50?. Dopo concentrazione fino a circa 1300 mi la sostanza insolubile viene separata e il residuo viene lavato con etilacetato. Il filtrato originale e la fase in etilacetato vengono combinati e vengono evaporati fino a secco. L'olio residuo viene fatto cristallizzare,mediante digestione con una piccola quantit? di etanolo ottenendo il prodotto riportato nel titolo, un'ulteriore quantit? del quale pu? venire ottenuta mediante cromatografia delle acque madri su gel di silice.
c) Iodidrato dell'immidotio-estere dell'acido oi-tri^ tiltio-N, S-dimetilacetico_
136 g di (X-tritiltio-N-metiltioacetammide vengono sottoposti ad agitazione al buio per 20 ore a temperatura ambiente in 800 ml di metilioduro. Si aggiungono quindi 1500 ml di etilacetato e si filtra la miscela e la si lava a fondo per 2 volte con etilacetato ottenendo il prodotto riportato nel titolo,
IR(KBr): 1600 cm-1.
d) Iodidrato della c(-triti'ltio-N,N.N'-triraetilacetammi dina _
Dimetilammina viene fatta condensare su un refrigerante con ghiaccio secco in una sospensione di 170 g di iodidrato dell'immidotio-estere dell'acido ((-trit?itio-N,S-dimetilacetico in 750 ml di dicloro metano assoluto sotto agitazione a temperatura ambiente (circa 200 mi) e la soluzione limpida viene sottoposta ad agitazione ancora per 3 ore a temperatura ambiente. Si effettua l'evaporazione fino a secco e si fa cristallizzare il residuo mediante digestione con etilacetato. Mediante filtrazione ed essiccamento si ottiene il prodotto riportato nel titolo. PF 190?.
e) N,N,N8-trimetilmercaptoacetammidina.Nonafluorobu tansolfonato_ _ ;_ _
10 g di iodidrato della or-tritiltio-N,N,N'-tri_ metilacetammidina vengono ripartiti tra idrossido di sodio 6N ed etere ottenendo la base libera e quindi vengono sciolti in 100 ml di metanolo. Contemporaneamente si prepara una soluzione di 4,2 g di nitrito
Claims (11)
1. Un.6-(1?-fluoroetil)- oppure 6-(l'-fluoro-1'-metiletil)-carbapeneme, ad eccezione del composto costituito da acido (5RS,6RS)-i-aza-6(l(R)-fluoroetil)-3-(2-acetamminoetiltio)-7-ossobicicloj/ 3.2.0_/ept-2-en-2-carbossilico.
2. Composti di formula I
I
in cui R1 rappresenta idrogeno oppure metile e rappresenta idrogeno oppure alchile infe riore, alchenile inferiore oppure cicloalcnile ciascuno dei quali pu? essere non sostituito oppure mono- oppure poli-sostituito con un gruppo amminico, mono- oppure di-(inferiore)-alchilamminico, con un gruppo inferiore-acilamrainico, con carbossile, con inferiore-alcossicarbonile oppure con carbammoile;
un gruppo di formula Ile
IIc in cui R7 rappresenta fenile oppure un eterociclo saturo oppure non saturo a 5 oppure 6 membri contenente uno o pi? etero-atomi scelti tra 0, S e/o N e che pu? essere non sostituito oppure mono- oppure poli-sosbi tuito con fluoro, cloro, bromo, con un gruppo amminico, mono- oppure di-(inferiore)-alchilamminico, con ossi^ drile, alcossile inferiore, con un mercapto-gruppo, con un alchiltio-gruppo, feniltio-gruppo,.solfammoile, con -un gruppo guanidinico, con il nitro-gruppo, con il gruppo -CN, con un gruppo inferiore-acilamminico, con carbossile, alcossicarbonile oppure carbammoile e p ? 0, 1, 2 oppure 3; oppure
un gruppo di formula
in cui R4 , e R6 possono essere uguali oppure differenti e ciascuno rappresenta idrogeno oppure alchile inferiore oppure R4 e R6 e/o e uno dei gruppi C possono essere collegati in modo da formare un anello come R5 e R6 nella formula II e R4 e R5 nella formula Ila e Ilb, i quali anelli possono essere non sostituiti oppure possono essere mo no- oppure poli-sostituiti con alchile, ossidrile, carbossile oppure con un grippo di-(inferiore)-alchilam minico,
m ? 2 oppure 3, e
n ? t, 2 oppure 3
con la condizione che quando R1 ? idrogeno e il gruppo che lo contiene ha la configurazione R, R2 ? diverso, da acetilamminoetile; oppure loro forme protette e/o loro forme di esteri fisiologicamente idrolizzatili e accettabili; nella forma di acido libero oppure di sale oppure nella forma di ioni di zyitter.
3. Un composto secondo la rivendicazione 2 in cui R1 rappresenta idrogeno oppure metile; R2 rappresenta alchile inferiore, eventualmente mono- oppure di-sostituito con u.n gruppo amminico, alchilamminico, dialchilamminico, acilamminico, carbossilico, imminico, alchilimminico e/o un eterociclo, per esempio me tiltetrazolile oppure morfolinile.
4. Un composto secondo la rivendicazione 3 scelto tra acido (5RS,6RS)-i-aza-6-(l(RS)-fluoroetil)-3-(N-di metil-N'-metilammidinometiltioJ-y-ossobiciclo/ 3,2,0_/ ept-2-en-2-carbos silico e acido (5RS,6RS )-i-aza-6-(l? (RS)-fluoroetil)-3-(N-dimetil-ammidinometiltio _/-7-os; sobiciclo/ 3.2.0_/ept-2-en-2-carbossilico, oppure loro forme protette e/o loro forme di esteri fisiologica- ; mente idrolizzabili e accettabili; nella forma di aci do libero oppure nella forma di sale oppure nella forma di ioni di zvitter.
5. un composto secondo la rivendicazione 2, in cui
R1 rappresenta idrogeno e R2 rappresenta idrogeno, alchile inferiore, alchenile inferiore, cicloalchile che pu? essere sostituito con un gruppo amminico, mono- oppure di-(inferiore)-alchilamminico, con un gruppo inferiore- acilamminico, con carbossile, infe riore-alcossicarbonile oppure carbammoile, per cui quando un gruppo cicloalchile ? sostituito con un gruppo amminico oppure con un grippo mono? oppure di-(inferiore)-alchilamminico, il suo azoto pu? formare parte dell*anello; oppure un gruppo di formula II oppure Ila,
in cui R4 , e R6 possono essere uguali oppure differenti e rappresentano idrogeno oppure alchile inferiore e m e n sono come definiti sopra e il gruppo carbossile nella posizione 2 ? nella forma libera oppure in una forma protetta oppure in una forma di este re facilmente scindibile oppure nella forma di un sale con un catione organico oppure inorganico,
6, un composto secondo la rivendicazione 2 in cui R1 rappresenta idrogeno oppure metile, Rg rappresenta,idrogeno, alchile inferiore, alchenile inferiore, cicloalchile che pu? essere sostituito con un gruppo amminico, mono? oppure di-(inferiore)-alchilamminico, con un gruppo inferiore-acilamminico, carbossile, in feriore-alcossicarbonile oppure con carbammoile per Cui quando il gruppo cicloalchile ? sostituito con un gruppo amminico oppure mono- oppure di-(inferiore)-al^ chilamminico il suo atomo di azoto pu? formare parte dell?anello;
un gruppo di formula in cui p rappresenta 0, 1, 2 oppure 3 e R7 rappresenta fenile oppure un eterociclo saturo oppure non saturo a 5 oppure 6 membri contenente uno o pi? eteroatorni scelti tra 0, S e/o N; oppure un gruppo di formula II oppure Ila in cui R4 , e R6 possono essere uguali oppure differenti e rappresentano idrogeno oppure alchile in feriore e m e n sono come definiti sopra e il gruppo carbossile nella posizione 2 ? nella forma libera oppure in una forma protetta oppure in una forma di este re facilmente scindibile pppure nella forma di un sale con un catione organico oppure inorganico.
7. Composizione chemioterapica che comprende un composto come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 oppure un suo sale chemioterj? peuticamente accettabile oppure una sua forma di ione di zvitter insieme con un diluente oppure con una sostanza-veicolo accettabili dal punto di vista chemio terapico.
8, Procedimento per combattere batteri che consiste nel somministrare ad un soggetto che si trova nella necessit? di tale trattamento, una quantit? efficace di un composto come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 oppure un suo sale accettabile dal punto di vista chemioterapico oppure una sua forma di ione di zwitter accettabile dal punto di vista chemioterapico insieme con un diluente op? pure con una sostanza-veicolo accettabile dal punto di vista chemioterapico.
9. Un composto come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 oppure un suo sale oppure una sua forma di ione di zvitter accettabile dal punto di vista chemioterapico insieme con un diluente oppure con una sostanza-veicolo accettabile dal punto di vista chemioterapico per l?impiego come prodotto farmaceutico.
10. Procedimento per preparare un composto secondo la rivendicazione 1 che consiste nello scambiare l'ossidrile con fluoro in un corrispondente 6?(1? drossietil)- oppure 6-(l'-idrossi-1'-metiletil)-car bapeneme.
11. Procedimento per preparare un composto secondo la rivendicazione 2 caratterizzato dal fatto che A) si introduce un gruppo -S-R^ in un composto di formula III
III
in cui R1 e R2 sono come definiti sopra,
R8 rappresenta un gruppo scindibile
R3 rappresenta un gruppo di protezione e un gruppo di estere fisiologicamente idrolizzabile e accettabile oppure
B) si scambia il gruppo OH in un -composto di formula IV
IV
oppure in suo precursore con fluoro, in cui nella formula IV, R1 , e R3 sono come definiti sopra e se necessario si eliminano i gruppi di protezione in un com posto cos? ottenuto oppure se necessario si trasforma un composto cos? ottenuto in una forma di estere oppure in una forma di un altro estere fisiologicamente idrolizzabile e accettabile e/o in una sua forma protetta e si separa il composto cos? ottenuto nella forma di acido libero oppure nella forma di sale oppure /nella forma di uno ione di zvitter.
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