DE3787815T2

DE3787815T2 - Azetidinonderivate.

Info

Publication number: DE3787815T2
Application number: DE87102245T
Authority: DE
Inventors: Noritaka Chida; Yasuo Fukagawa; Tomoyuki Ishikura; Azuma Watanabe; Takeo Yoshioka
Original assignee: Sanraku Inc
Current assignee: Sanraku Inc
Priority date: 1986-02-19
Filing date: 1987-02-17
Publication date: 1994-03-24
Anticipated expiration: 2007-02-18
Also published as: DE3787815D1; EP0234484B1; EP0234484A1; US4778883A

Description

Die Erfindung betrifft neue Azetidinonderivate und insbesondere Azetidinonderivate der folgenden Formel
worin R&sub1; eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, oder eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R&sub2; und R&sub3; je eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten oder zusammen eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe bilden und Z eine Aminoschutzgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind nützlich als Zwischenprodukte für die Synthese verschiedener Pharmazeutika, insbesondere Carbapenam- oder Carbapenemantibiotika, beispielsweise für ein Antibiotikum der folgenden Formel
von dem bekannt ist, daß es ein relativ stabiles Carbapenemantibiotikum mit ausgezeichneter antimikrobieller Aktivität ist.
Das Antibiotikum der Formel (A) und ein Verfahren zu seiner Herstellung wurden zuerst von Sandoz AG, Schweiz, entwickelt und werden in der britischen Patentschrift Nr. 2124625 beschrieben.
Das Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums der Formel (A), das dort beschrieben wird, erfordert eine Reihe von Stufen und komplexer Reaktionsbedingungen, und es wird nicht angenommen, daß es industriell geeignet ist.
Die genannten Erfinder haben daher ausgedehnte Untersuchungen bezüglich eines relativ einfachen Verfahrens zur Herstellung des Antibiotikums der Formel (A) durchgeführt, das eine geringere Anzahl von Stufen erfordert. Diese Untersuchungen haben jetzt zu der Erkenntnis geführt, daß unter Verwendung der neuen Azetidinonderivate der obigen Formel (I) als Zwischenprodukte, das Antibiotikum der Formel (A) in guten Ausbeuten über relativ wenige Stufen erhalten werden kann.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;", wie er in der vorliegenden Anmeldung zur Bezeichnung einer Gruppe oder einer Verbindung verwendet wird, bedeutet, daß die Gruppe oder Verbindung, die so bezeichnet wird, nicht mehr als 6, bevorzugt nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält.
"C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen" können linear oder verzweigt sein und umfassen beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexylgruppen. Die "C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe" kann eine verzweigte Kette enthalten, und Beispiele hierfür sind Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Methylethylen, 1,2- Dimethylethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Methyltrimethylen, 1,3-Dimethyltrimethylen, Ethylethylen, 1,2-Diethylethylen, 1,1,3,3-Tetramethyltriethylen und 2,2-Dimethyltrimethylen. Die "Aminoschutzgruppe" umfaßt beispielsweise Tri-(C&sub1;-C&sub6;alkyl)-silylgruppen, wie Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl, Aralkylgruppen, wie Benzyl und substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppen, wie p-Methoxyphenyl und p,p-Dimethoxyphenyl.
In der Formel (I) kann die Konfiguration des Substituenten R&sub1; an der 4-Stellung S oder R sein.
Typische Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden im folgenden aufgeführt.
(3R,4R)- oder (3R,4S)-3-[(R)-Fluorethyl]-4-formyl-1-(pmethoxy)phenyl-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-1-Benzyl-3-[(R)-1-fluorethyl]-4-formyl-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-3-[(R)-1-Fluorethyl]-4-formyl-1-trimethylsilyl-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-4-Carboxy-3-[(R)-1-fluorethyl]-1-(pmethoxy)phenyl-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-4-Carboxy-3-[(R)-1-fluorethyl]-1- benzyl-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-4-Carboxy-3-[(R)-1-fluorethyl]-1- trimethylsilyl-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-Acetoxy-3-[(R)-1-fluorethyl]-1-(pmethoxy)phenyl-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-4-(Dimethoxy)methyl-3-[(R)-1-fluorethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-1-Benzyl-4-(dimethoxy)methyl-3-[(R)- 1-fluorethyl]-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-4-(Dimethoxy)methyl-3-[(R)-1-fluorethyl]-1-trimethylsilyl-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-4-(Diethoxy)methyl-3-[(R)-1-fluorethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-1-Benzyl-4-(diethoxy)methyl-3-[(R)- 1-fluorethyl]-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-4-(Diethoxy)methyl-3-[(R)-1-fluorethyl)-1-trimethylsilyl-2-azetidinon
(3R,4R)- oder (3R,4S)-4-(Ethoxymethoxy)methyl-3-[(R)-1- fluorethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-1-Benzyl-4-(ethoxymethoxy)-methyl-3- [(R)-1-fluorethyl]-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-4-(Ethoxymethoxy)methyl-3-[(R)-1- fluorethyl]-1-trimethylsilyl-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-[(R)-1- fluorethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidinon,
(3R,4R)- oder (3R,4S)-1-Benzyl-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-3- [(R)-1-fluorethyl]-2-azetidinon, und
(3R,4R)- oder (3R,4S)-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-[(R)-1- fluorethyl]-1-trimethylsilyl-2-azetidinon.
Die Verbindungen der Formel (I) können auf dem Weg hergestellt werden, wie er in dem folgenden Reaktionsschema I dargestellt wird. Reaktionsschema I
Fluorierungsmittel (d) ↓ Jones-Oxidation Eliminierung der Aminoschutzgruppe (e) ↓ Oxidative Decarboxylierung (f) Eliminierung der Aminoschutzgruppe
In dem obigen Schema bedeutet R&sub4; eine Carboxylschutzgruppe, R&sub5; bedeutet eine Gruppe der Formel
worin R&sub2; und R&sub3; die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und Z' bedeutet eine Aminoschutzgruppe.
Die Verbindung der Formel (II), die als Ausgangsmaterial bei der Stufe (a) verwendet wird, ist eine Verbindung, die per se bekannt ist. Beispiele für die "Carboxylschutzgruppe", die durch R&sub4; dargestellt wird, umfassen niedrige Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl und Hexyl, Aralkylgruppen, wie Benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und Chlorbenzyl, niedrige Halogenalkylgruppen, wie 2-Iodethyl und 2,2,2-Trichlorethyl, niedrige Alkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl und Ethoxymethyl und niedrige Alkanoyloxymethylgruppen, wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl und Pivaloyloxymethyl.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) kann nach einem per se bekannten Verfahren erfolgen [vergleiche beispielsweise G. I. George et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1433 (1985)]. Die Verbindung der Formel (II) wird zuerst in ihr Dianion überführt. Die Struktur des Dianions kann nicht genau definiert werden. Wenn eine Lithium-organische Verbindung als Reagens für die Dianionbildung verwendet wird, wird angenommen, daß das entstehende Dianion die folgende Formel besitzt:
Die Umwandlung der Verbindung der Formel (II) in das Dianion kann üblicherweise durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit einer Metall-organischen Verbindung mit Anionenbildungsfähigkeit in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Dimethylformamid und einem Ether (beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan) bei niedriger Temperatur innerhalb des Bereiches von -10 bis 0ºC, bevorzugt von -78 bis -20ºC, erfolgen.
Beispiele für die "Metall-organische Verbindung mit anionenbildender Fähigkeit", die bevorzugt bei dieser Reaktion verwendet werden, sind Lithium-organische Verbindungen, wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumisopropylcyclohexylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, tert-Butyllithium und Methyllithium. Zweckdienlich wird die Metall-organische Verbindung in einer Menge von 1,8 bis 2,8 mol, bevorzugt 2,0 bis 2,3 mol, pro mol der Verbindung der Formel (II) verwendet.
Das so gebildete Dianion wird danach mit der Verbindung der Formel (III) umgesetzt. Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen von -100 bis 50ºC, bevorzugt -78 bis 25ºC, betragen. Die Menge der Verbindung der Formel (III), die verwendet wird, ist nicht kritisch. Im allgemeinen kann sie 0,8 bis 2,0 mol, bevorzugt 0,9 bis 1,5 mol, pro mol der Verbindung der Formel (II) betragen.
Die Verbindung der Formel (III), die als Ausgangsmaterial in der obigen Reaktion verwendet wird, kann durch Zersetzung von Zimtaldehyd oder einem Acetal von Acrolein, das durch die folgende Formel dargestellt wird
worin R&sub2; und R&sub3; die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit Ozon unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R&sub2; und R&sub3; die oben gegebenen Definitionen besitzen, und Umsetzung der entstehenden Verbindung mit einem Amin der folgenden Formel
NH&sub2;-Z'
worin Z' die oben gegebene Definition besitzt, hergestellt werden.
Bei der obigen Reaktion wird üblicherweise ein Gemisch aus zwei Epimeren der folgenden Formeln erhalten.
Das epimere Gemisch kann zu diesem Zeitpunkt in die Bestandteilepimere getrennt werden oder es kann direkt bei der darauffolgenden Reaktion verwendet werden.
Die entstehende Verbindung der Formel (IV) wird dann mit einem Fluorierungsmittel [Stufe (b)] behandelt. Beispiele für das Fluorierungsmittel sind Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST), und Hexafluorpropendiethylamin (Ishikawa- Reagens). Die Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit dem Fluorierungsmittel kann nach einem per se bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise kann die Reaktion, wenn DAST verwendet wird, nach dem Verfahren erfolgen, das von Ching-Pong Mak et al., in Heterocycles, 19, 1399 (1982) beschrieben wird. Wenn das Ishikawa-Reagens verwendet wird, kann die Reaktion nach dem Verfahren durchgeführt werden, das von Ishikawa et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 3377 (1979) beschrieben wird.
Als Ergebnis wird das OH, das eine S-Konfiguration in der Seitenkette in der 3-Stellung besitzt, stereoselektiv zur R-Konfiguration ersetzt, wobei die Verbindung der Formel (V) erhalten wird.
Eine Verbindung der Formel (V), worin R&sub5; die Gruppe
bezeichnet, [die als Verbindung der Formel (V-a) bezeichnet wird], kann durch Hydrolyse in eine Verbindung der Formel (I-a), d. h. eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; eine Formylgruppe bedeutet, überführt werden.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (V-a) kann in an sich bekannter Weise in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise durch Umsetzung mit einer wäßrigen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure in einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure und Wasser oder mit einer wäßrigen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure in einer Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran und Wasser durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (V), worin R&sub5; die Gruppe
bezeichnet [die als Verbindung der Formel (V-b) bezeichnet wird], wird mit Ozon unter Bildung der Verbindung (I-a) oxidiert. Die Jones-Oxidation dieser Verbindung ergibt die Verbindung der Formel (I-b), d. h. eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; eine Carboxylgruppe bedeutet [Stufe (d)]. Die obige Ozonoxidation und Jones-Oxidation können nach per se bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise gemäß den Verfahren, die von D. J. Hart, in den Tetrahedron Letters, 26, 5493 (1985) beschrieben werden.
Die entstehende Verbindung der Formel (I-b) kann in eine Verbindung der Formel (I-c-1), d. h. eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; eine Acetyloxygruppe bedeutet, durch oxidative Decarboxylierung mit Bleitetraacetat [Stufe (e)] umgewandelt werden. Die oxidative Decarboxylierung kann nach einem per se bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise gemäß einem Verfahren, das im wesentlichen in Übereinstimmung mit dem Verfahren ist, das von P. J. Reider et al., in Tetrahedron Letters, 23, 2293 (1982) beschrieben wird.
Die Aminoschutzgruppe (Z') der entstehenden Verbindung der Formel (I-c-1) in der 1-Stellung der Verbindung der Formel (I-c-1) wird mit einer geeigneten Schutzgruppenabspaltungsreaktion entsprechend dem Typ der Aminoschutzgruppe eliminiert [beispielsweise durch saure Hydrolyse], wenn Z' eine Tri-(niedrig-alkyl)silylgruppe bedeutet, durch Hydrogenolyse, wenn Z' eine Aralkylgruppe bedeutet und oxidative Eliminierung, wenn Z, eine p-Metoxyphenyl- oder o,p- Dimethoxyphenylgruppe bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel (I-c-2) erhalten wird [Stufe (f)]. Wenn Z' eine Trimethylsilylgruppe bedeutet, kann die entstehende Verbindung der Formel (I-c-1) ohne Schutzgruppenabspaltung der Reaktion für die Bildung des Antibiotikums der Formel (A) unterworfen werden, die in dem Reaktionsschema II dargestellt ist.
Das Produkt bei jeder Stufe der Reaktion kann gegebenenfalls abgetrennt und nach per se bekannten Verfahren, beispielsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel oder durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt werden.
Die so gebildete Verbindung der Formel (I-c-2) kann in das Antibiotikum der Formel (A) nach einem per se bekannten Verfahren überführt werden, beispielsweise gemäß den Stufen, die in dem folgenden Reaktionsschema II dargestellt sind. Reaktionsschema II Reagens a (Literaturstelle 1) (R&sub6; = die zuvor erwähnte Carboxylschutzgruppe, wie p-Nitrobenzyl) Eliminierung der Carboxylschutzgruppe (beispielsweise Reduktion) Verbindung der Formel (A)

Reagentien

a) H&sub2;C=C[OSi(CH&sub3;)&sub3;]-C(N&sub2;)-COO-R&sub6; und ZnI&sub2;
b) Rh&sub2;(OCOCH&sub3;)&sub4;

Literaturstellen

1) W. Flitsch et al., Tetrahedron Letters, 23, 2297 (1982).
2) D. G. Melillo et al., Tetrahedron Letters, 21, 2783 (1980).
Das, wie oben beschrieben, gebildete Antibiotikum der Formel (A) besitzt einen großen Bereich ausgezeichneter antimikrobieller Aktivitäten und ist gegenüber Nierendehydropeptidase stabil, und es ist sehr nützlich als antimikrobielles Mittel. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) nützlich als synthetische Zwischenprodukte für dieses Antibiotikum.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

BEISPIEL 1

Herstellung von (3S,4S), (3S,4R) und (3R,4S)-3-[(S)-1-Hydroxyethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-4-(2-phenyl)vinyl-2-azetidinonen Ia, Ib und Ic:

Die Titelverbindungen werden entsprechend dem Verfahren von G. I. George et al., Journal Chem. Soc. Chem. Commun., 1433 (1985) synthetisiert.
Ein Gemisch aus 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) und 5 ml (35,6 mmol) Diisopropylamin wurde auf -78ºC gekühlt und 15 ml (3,9 mmol) einer 2,6 M Hexanlösung von n- Butyllithium werden im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten umgesetzt. Zu dieser Lösung werden tropfenweise 3 ml Tetrahydrofuranlösung, welche 2 g (17 mmol) Methyl- (S)-beta-hydroxybutyrat (optische Reinheit 88%) enthalten, gegeben. Das Gemisch wird während 20 Minuten bei der gleichen Temperatur und dann während 20 Minuten bei -25ºC umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird erneut auf -78ºC abgekühlt und 40 ml einer THF-Lösung aus 3,85 g (17 mmol) N- Anisylcinnamylidenimin werden zugegeben. Nach der Zugabe wird die Temperatur allmählich erhöht und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während eines Tages umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 0,1M Phosphatpuffer (pH 5,5) gegossen. Mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure wird der pH der wäßrigen Schicht auf 4,0 eingestellt und dann wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die organische Schicht wird filtriert und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in einer geringen Menge an Methylenchlorid gelöst und an einer Säule, die mit 150 g Silicagel beschickt ist, adsorbiert. Diese Säule wird mit Benzol/Ethylacetat in der Reihenfolge (10/1), (5/1) und (3/1) eluiert. Die Fraktionen in dem Eluat, die eine UV-Absorption mit einem Rf-Wert von 0,33 und 0,26 mittels Silicagel-TLC, entwickelt mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch (3/1) zeigten, wurden gesammelt, bei verringertem Druck getrocknet, wobei 993 mg der Verbindung 1a mit einem Rf-Wert von 0,33, 1,58 g eines Gemisches der Verbindungen 1b und 1c mit einem Rf-Wert von 0,26 und 1,7 g eines Gemisches der Verbindungen 1a, 1b und 1c (Ausbeute 78%) erhalten wurden.
Physikochemische Eigenschaften der Verbindung 1a:- [α]²¹D +157,7º (c=1.0, CHCl&sub3;)
CH&sub2;Cl&sub2; λmax nm(&epsi;): 257 (35300)
CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹: 1730 (β-lactam)
NMR(CDCl&sub3;)
δ: 1,30 (3H, d, J=7,0Hz, -CH) 2,78 (1H, br, OH) 3,44 (1H, t, J=6,0Hz, H-3) 3,79(3H, s, OMe) 4,20(1H, m, -CH&sub3;) 4,70(1H, dd, J=6,0 & 9,0Hz, H-4) 6,51(1H, dd, J=16,5 & 9,0Hz,
6,75-7,0(3H, m,
7,2-7,7(7H, m,
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) der Verbindung 1b: δ: 1,40(3H, d, J=6,5Hz, -CH) 2,75(1H, br, OH) 3,11(1H, dd, J=3,0 & 6,0Hz, H-3) 3,71(3H, s, OMe) 4,21(1H, m, -CH&sub3;) 4,50(1H, dd, J=3,0 & 8,0Hz, H-4) 6,29(1H, dd, J-8,0 & 18,0Hz,
6,75-7,0(3H, m,
7,2-7,5 (7H, m,
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) der Verbindung 1c: δ: 1,37 (3H, d, J=6,5 Hz, CH&sub3;-CH) 4,72 (1H, dd, J=2,5 & 8,0 Hz, H-4).
Die anderen Signale der Verbindung 1c waren fast gleich wie jene der Verbindung 1b.

BEISPIEL 2

Herstellung von (3R,4S)-3-[(R)-1-Fluorethyl)-1-(p-methoxy)phenyl-4-(2-phenyl)vinyl-2-azetidinon 2a:

Fünf ml wasserfreies Methylenchlorid, welches 250 Mikroliter (2 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) enthält, wurden auf -78ºC gekühlt, und eine Lösung von 550 mg (1,7 mmol) (3S,4S)-3-[(S)-1-Hydroxyethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-4-(2-phenyl)vinyl-2-azetidinon 1a in wasserfreiem Methylenchlorid wurde allmählich tropfenweise zugegeben.
Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, und Methylenchlorid und eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben, und es wurde extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde bei verringertem Druck konzentriert und an einer Säule, die mit 25 g Silicagel gepackt war, adsorbiert. Die Säule wurde mit Benzol und Benzol/Ethylacetat (50/1), (20/1) und (10/1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf-Wert von 0,25 mittels Silicagel-TLC, entwickelt mit Benzol/Ethylacetat (10/1) zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck getrocknet, wobei 401 mg (Ausbeute 73%) der gewünschten Verbindung 2a erhalten wurden.
Physikochemische Eigenschaften der Verbindung 2a: [α]²¹D +168,2º (c=1,0, CHCl&sub3;)
CH&sub2;Cl&sub2; λmax nm(&epsi;): 257 (35400)
CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹: 1740 (β-lactam CO)
NMR(CDCl&sub3;)
δ: 1,53(3H, dd, J=24,0 & 6,5Hz, -CHF-) 3,60(1H, m, H-3) 3,73(3H, s, OMe) 4,63-5,45(2H, m, H-4, CH3- -) 6,20-7,50(11H, m, HC=CH-, Ar. H).

BEISPIEL 3

Herstellung von (3R,4R)-3-[(R)-1-Fluorethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-4-(2-phenyl)vinyl-2-azetidinon 2b:

Diastereomer
Eine Lösung von 562 Mikrolitern (4,61 mmol) Dimethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) in 3 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde auf -65ºC gekühlt und 6 ml einer Methylenchloridlösung aus 745 mg (2,3 mmol) von einem Gemisch aus (3S,4R) und (3R,4S)-3-[(S)-1-Hydroxyethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-4-(2-phenyl)vinyl-2-azetidinon 1b und 1c (3,5 : 1) wurden tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden lang bei -65 bis -30ºC und dann 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser-Methylenchlorid gegeben und dann wurde Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das Gemisch konnte sich in zwei Schichten trennen. Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde verdampft und der entstehende Sirup wurde an eine Säule, die mit 30 g Silicagel gepackt war, adsorbiert. Die Säule wurde mit Benzol und Benzol/Ethylacetat (50/1), (30/1), (20/1) und (1/1) eluiert. Die Fraktionen des Eluats, die eine UV-Absorption bei einem Rf-Wert von 0,53 mittels Silicagel-TLC, entwickelt mit Benzol/Ethylacetat (10/1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck getrocknet, wobei 755 mg eines Gemisches der Verbindungen 2b und 2c erhalten wurden. Das Gemisch wurde in einer geringen Menge Benzol gelöst, und n-Hexan wurde langsam zur Kristallisation zugegeben. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit n-Hexan gewaschen, wobei 457 mg (Ausbeute 61%) der Verbindung 2b erhalten wurden.
Physikochemische Eigenschaften der Verbindung 2b:
Schmelzpunkt: 117,0-118,5ºC
[α]²¹D -135,5º (C=1,0, CHCl&sub3;)
CH&sub2;Cl&sub2; λmax nm(&epsi;): 256,6 (35100)
CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹: 1740 (β-lactam CO)
NMR(CDCl&sub3;)
δ: 1,50(3H, dd, J=24,0 & 6,5Hz, -CHF-) 3,23(1H, ddd, J=21,0 & 6,5 & 2,5Hz, H-3) 3,76(3H, s, OMe) 4,67(1H, dd, J=8,0 & 2,5Hz, H-4) 5,07(1H, d quint, J=49,0 & 6,5Hz, CH&sub3;- -) 6,28(1H, dd, J=8,0 & 17,0Hz,
6,72-7,53(10H, m,
Ar H)

BEISPIEL 4-1

Synthese von (3R,4S)-3-[(R)-1-Fluorethyl]-4-formyl-1-(p- methoxy)phenyl-2-azetidinon 3b:

298 mg (0,916 mmol) (3R,4S)-3-[(R)-1-Fluorethyl)-1-(p-methoxy)phenyl-4-(2-phenyl)vinyl-2-azetidinon 2a wurden in 20 ml Methanol-Methylenchlorid (1/1) gelöst und Ozon wurde durch die Lösung bei -70ºC während 20 Minuten geleitet. Dann wurden 0,67 ml Dimethylsulfid zugegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Dann wurden 20 Mikroliter 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]- 7-undecen (DBU) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einer Säule, die mit 15 g Silicagel gepackt war, adsorbiert. Die Säule wurde mit Benzol/Ethylacetat (10/1) und (5/1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf-Wert von 0,18 mittels Silicagel-TLC, entwickelt mit Benzol/Ethylacetat (3/1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 91 mg (Ausbeute 40%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
Physikochemische Eigenschaften der Verbindung 3b: [α]²¹D -134,2º (c=1,175, CHCl&sub3;)
CH&sub2;Cl&sub2; λmax nm(&epsi;): 258 (16100)
CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹: 1750 (β-Lactam CO)
1730 (Aldehyd CO)
NMR(CDCl&sub3;)
δ: 1,50(3H, dd, J=24,0 & 6,0Hz ( -CHF-) 3,42(1H, ddd, J=22,5 & 5,5 & 3,0Hz, H-3) 3,78(3H, s, OMe) 4,50(1H, t, J=3,0Hz, H-4) 5,07(1H, d quint, J=48,5 & 6,0Hz, (CH&sub3;- -) 6,88(2H, d, J=9,0Hz,
7,28(2H, d, J=9,0Hz,
9,83(1H, d, J=3,0Hz, -CHO)

BEISPIEL 4-2

Synthese der Verbindung 3b aus der Verbindung 2b:

224 mg (0,69 mmol) (3R,4R)-3-[(R)-1-Fluorethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-4-(2-phenyl)vinyl-2-azetidinon 2b wurden in 14 ml Methanol/Methylenchlorid (1/1) gelöst, und während die Lösung auf -70ºC gekühlt wurde, wurde Ozon in sie während 10 Minuten geblasen. Stickstoffgas wurde in die Lösung zur Entfernung des überschüssigen Ozons geblasen, und 0,51 ml (6,94 mmol) Dimethylsulfid wurden bei -70ºC zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 14 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde weiter auf 40ºC während 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei verringertem Druck konzentriert, wobei ein Sirup erhalten wurde. Der Sirup wurde an einer Säule aus Silicagel (12 g) chromatographiert und wie in Beispiel 4-1 aufgearbeitet, wobei 126 mg (Ausbeute 73%) der gewünschten Verbindung 3b als farbloser Sirup erhalten wurden.

BEISPIEL 5

Synthese von (3R,4S)-4-Carboxy-3-[(R)-1-fluorethyl]-1-(p- methoxy)phenyl-2-azetidinon 4b:

112 mg (0,4462 mmol) (3R,4S)-3-[(R)-1-Fluorethyl]-4-formyl-1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidinon 3b wurden in 3 ml Aceton gelöst. Unter Eiskühlung wurden 0,19 ml (0,49 mmol) Jones-Reagens zugegeben. Das Gemisch wurde bei der obigen Temperatur während 2 Stunden umgesetzt. 0,2 ml Isopropanol wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 30 ml Ethylacetat gegossen und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde an einer Säule aus Silicagel (17 g) adsorbiert, und die Säule wurde erst mit Benzol/Aceton (5/11) und (1/1), dann mit Aceton und Methanol eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf-Wert von 0,14 mittels Silicagel-TLC, entwickelt mit Ethylacetat/Methanol (3/1), enthielten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und mit einem Nr.4-Glasfilter filtriert. Das Filtrat wurde bei verringertem Druck getrocknet, wobei 76 mg (Ausbeute 64%) der gewünschten Verbindung 4b erhalten wurden.
Physikochemische Eigenschaften der Verbindung 4b: [α]²¹D: -40,8º (c=1, MeOH)
MeOH λmax nm(&epsi;): 257,5 (22600)
kBr νmax cm&supmin;¹: 1745 (β-lactam CO)
NMR(CD&sub3;COCD&sub3;)
δ: 1,40(3H, dd, J=6,5 & 24,5Hz, -CHF-) 3,53(1H, m, H-3) 3,77(3H, s, OMe) 4,43(1H, d, J=2.0Hz, H-4) 5,04(1H, m, CH3- -) 6,88(2H, d, J=9,0Hz,
7,41(2H, d, J=9,0Hz,

BEISPIEL 6

Herstellung von (3R,4R) und (3R,4S)-4-Acetoxy-3-[(R)-1- fluorethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidinone 5b und 5a:

Ein Gemisch aus 65 mg (0,24 mmol) aus (3R,4S)-4-Carboxy-3- [(R)-fluorethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidinon, 216 mg (0,49 mmol) Bleitetraacetat, 0,2 ml Essigsäure und 0,6 ml Dimethylformamid wurde bei 65ºC während 15 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat gegossen, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Benzol gelöst und an einer Säule aus Silicagel (7 g) adsorbiert. Die Säule wurde mit Benzol und Benzol/Ethylacetat (50/10), (40/1) und (20/1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf-Wert von 0,75 und 0,57 mittels Silicagel-TLC, entwickelt mit Benzol/Ethylacetat (3/1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 7 mg und 3 mg der gewünschten Verbindungen 5a und 5b (Gesamtausbeute 73%) erhalten wurden. Die Verbindungen 5a und 5b wurden aus Benzol/n-Hexan kristallisiert.
Physikochemische Eigenschaften der Verbindung 5a:
Schmelzpunkt: 156-160ºC
[α]²²D: +42,7º (c=0,62, CHCl&sub3;)
CH&sub2;Cl&sub2; λmax nm(&epsi;): 255 (21000)
CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹: 1760 (β-Lactam, Ester CO)
NMR(CDCl&sub3;)
δ: 1,60(3H, dd, J=24,0 und 6,0Hz, -CHF) 2,17(3H, s, OAc) 3,68(1H, m, H-3) 3,70(3H, s, OMe) 5,17(1H, m, CH&sub3;- ) 6,83(1H, d, J=6,0Hz, H-4) 6,90(2H, d, J=9,0Hz,
7,37(2H d, J=9,0Hz,
-OMe)
Physikochemische Eigenschaften der Verbindung 5b:
Schmelzpunkt: 121-123,5ºC
[α]²²D: -51,4º (c=1,013, CHCl&sub3;)
CH&sub2;Cl&sub2; λmax nm(&epsi;): 254 (18400)
CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹: 1760 (β-Lactam, Ester CO)
NMR(CDCl&sub3;)
δ: 1,55(3H, d, J=24,0 & 6,5Hz, -CHF) 2,10(3H, s, OAc) 3,40(1H, ddd, J=1,5 & 5,0 & 24,5Hz, H-3) 3,79(3H, s, OMe) 5,07(1H, ddq, H=48,0 & 5,0 & 6,5Hz, CH&sub3;- -) 6,62(1H, d, J=1,5Hz, H-4) 6,90(2H, d, J=9,0Hz,
7,36(2H, d, J=9,0Hz,

BEISPIEL 7

Herstellung von (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-fluorethyl]-2- azetidinon 6b:

30 mg (0,11 mmol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-fluorethyl]-1- (p-methoxy)phenyl-2-azetidinon 5b wurden in 1,5 ml Acetonitril gelöst und die Lösung wurde mit Eis gekühlt. Dann wurden 1,5 ml einer wäßrigen Lösung aus 175,5 mg (0,32 mmol) Cer(IV)-Ammoniumnitrat allmählich tropfenweise zugegeben.
Die Reaktion wurde während 25 Minuten bei der obigen Temperatur durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde in 50 ml Ethylacetat gegossen und mit einer 5%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die Waschlösung wurde danach mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und einmal mit einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Natriumthiosulfat, einer 5%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen.
Die gewaschene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei 15 mg (Ausbeute 81%) der gewünschten Verbindung 6b erhalten wurden.
Die Verbindung 6b wurde aus Benzol/n-Hexan kristallisiert.
Schmelzpunkt: 98,5-102ºC.
[α]²²D: +116,8 (c=1,0, CHCl&sub3;)
CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹: 1780 (β-lactam CO)
1745 (Ester CO)
NMR(CDCl&sub3;)
δ: 1,50(3H, dd, J=6,5 & 24,0Hz, -CHF) 2,13(3H, s, COCH&sub3;) 3,40(1H, ddd, J=1,5 & 5,5 & 24,0Hz, H-3) 5,00(1H, d qiunt, J=48,0 & 6,5Hz, CH&sub3;- -) 5,90(1H, d, J=1,5Hz, H-4) 6,85(1H, br, NH)

BEISPIEL 8

Synthese von p-Nitrobenzyl-4-{(3R,4R)-3-[(R)-1-fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl}-2-diazo-3-oxobutyrat 7b:

20 mg (0,11 mmol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-fluorethyl]-2- azetidinon 6b wurden in 1 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Eis gekühlt, und 36 mg (0,11 mmol) Zinkiodid wurden zugegeben. 1 ml einer Methylenchloridlösung von 96 mg (0,29 mmol) p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-trimethylsilyloxy-3-butenoat wurde langsam tropfenweise zu dem Gemisch im Verlauf von 13 Minuten zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang bei 0ºC und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in einer geringen Menge aus Methylenchlorid gelöst und an einer Säule aus Silicagel (6 g) adsorbiert. Die Säule wurde mit Benzol/Aceton in der Reihenfolge von (10/1), (8/1) und (5/1) eluiert. Diese Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf-Wert von 0,36 mittels TLC, entwickelt mit Benzol/Aceton (3/1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck getrocknet, wobei 27 mg (Ausbeute 62%) der gewünschten Verbindung 7b erhalten wurden.
Physikochemische Eigenschaften der Verbindung 7b:
Schmelzpunkt: 90-92ºC.
[α]²²D: +41,8º (C 1,25, Methanol)
CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹: 2140 (Diazo)
1760 (β-Lactam CO)
1710 (Keton CO)
1520, 1345 (Nitro)
NMR(CDCl&sub3;)
δ: 1,44(3H, dd, J=24,0 und 6,5Hz, -CHF-) 2,8-3,2(1H, m, H-3) 3,02(1H, dd, J=18,0 und 9,0Hz,
3,67(1H, dd, J=18,0 und 4,5Hz,
4,02(1H, ddd, J=9,0, 4,5 und 2,3Hz, H-4) 4,93(1H, d qunit, J=48,0 und 6,5Hz, CH&sub3; -F-) 5,38(2H, s, Benzyl) 6,30(1H, br, NH) 7,56(2H, d, J=9,0Hz, Ar) 8,28(2H, d, J=9,0Hz, Ar)

BEISPIEL 9

Herstellung von (3R,4S)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-fluorethyl)-2- azetidinon 6a:

27 mg (0,096 mmol) (3R,4S)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-fluorethyl]- 1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidinon 5a wurden in 1,0 ml Acetonitril gelöst, und die Lösung wurde mit Eis gekühlt. Dann wurden 1,0 ml einer wäßrigen Lösung aus 132 mg (0,24 mmol) Cer(IV)-Ammoniumnitrat langsam tropfenweise zugegeben.
Bei der obigen Temperatur wurde das Gemisch während 30 Minuten umgesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat gegossen und mit einer 5%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und nacheinander mit einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Natriumthiosulfat, mit einer 5%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen.
Das gewaschene Produkt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 15 mg (Ausbeute 89%) der gewünschten Verbindung 6a erhalten wurden.
CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹: 3390 (NH)
1780 (β-Lactam CO)
1735 (Ester CO)
NMR(CDCl&sub3;)
δ: 1,55(3H, dd, J=6,0 und 24,0Hz, CHF-) 2,17(3H, s, COCH&sub3;) 3,58(1H, dddd, J&sub3;NH=2,0, J3,4 = 4,5, J&sub3;, = 9,3, J&sub3;F = 13,8Hz, H-3) 5,13(1H, ddq, J=6,0, 9,3 und 48,0Hz, CH&sub3; -) 6,02(1H, d, J=4,Hz, H-4) 6,80(1H, br, NH).

BEISPIEL 10

Synthese von p-Nitrobenzyl-4-{(3R,4R)-3-[(R)-1-fluorethyl)-2-oxoazetidin-4-yl}-2-diazo-3-oxobutyrat 7b:

15 mg (0,086 mmol) (3R,4S)-4-Acetoxy-3-[(R)-fluorethyl]-2- azetidinon 6a wurden in 1 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Eis gekühlt, und 28 mg (0,087 mmol) Zinkiodid wurden zugegeben. Eine Methylenchloridlösung (0,5 ml) von 72 mg (0,21 mmol) p-Nitrobenzyl-2-diazo-3- (trimethylsilyl)oxy-3-butenoat wurde tropfenweise langsam im Verlauf von 10 Minuten zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0ºC und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde mittels TLC (Entwicklungsmittel: Benzol/Aceton=3/1) gereinigt, wobei 13,7 mg (Ausbeute 42%) der gewünschten Verbindung 7b erhalten wurden.
Die physikochemischen Eigenschaften der entstehenden Verbindung 7b stehen vollständig in Übereinklang mit jenen des Produktes, welches gemäß Beispiel 8 erhalten worden war.

BEISPIEL 11

Herstellung von (3R,4S)- und (3R,4R)-4-(Diethoxy)-methyl- 3-[(S)-1-hydroxyethyl)-1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidinonen 11a und 11b:

Eine wasserfreie Tetrahydrofuranlösung (4 ml) von 0,691 ml (4,2 mmol) N-Isopropylcyclohexylamin wurde auf -45ºC gekühlt und 2,62 ml (4,2 mmol) einer 1,6M n-Hexanlösung von n-Butyllithium wurden tropfenweise zu der gekühlten Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -45ºC während 1 Stunde gerührt.
Eine Tetrahydrofuranlösung (1,5 ml) von 236 mg (2,0 mmol) Methyl-(S)-beta-hydroxybutyrat wurde langsam tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde bei -45ºC während 2 Stunden gerührt und dann wurde eine N,N- Dimethylformamidlösung (5 ml) von 522 mg (2,2 mmol) N-Anisyl-(2,2-diethoxyethyl)amin langsam tropfenweise im Verlauf von etwa 15 Minuten zugegeben.
Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch allmählich von -45ºC auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt eine gesättigte wäßrige Lösung aus Ammoniumchlorid und Ethylacetat wurde zugegeben. Das Gemisch wurde eine Weile gerührt. Nach Abtrennung wurde die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit einer kalten 0,5N wäßrigen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und dann einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde an einer Säule aus Silicagel (25 g) adsorbiert. Die Säule wurde stufenweise mit Benzol/Ethylacetat (10/1), (5/1), (3/1) und (1/1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf-Wert von 0,39 und 0,29 mittels TLC, entwickelt mit Benzol/Ethylacetat (2/1), zeigten, und die Fraktionen, die eine UV-Absorption nur bei einem Rf-Wert von 0,29 zeigten, wurden gesammelt und konzentriert, wobei 51,8 mg (8,0%) eines Gemisches der Verbindungen 11a und 11b (11a:11b=etwa 1 : 4) und 271,8 mg (42,0%) der Verbindung 11a jeweils als farbloser Sirup erhalten wurden.
Physikochemische Eigenschaften der Verbindung 11a: [α]²&sup4;D: -36,8º (C 1,02, CH&sub2;Cl&sub2;)
CH&sub2;Cl&sub2; λmax nm(&epsi;): 258,0 (19500)
CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹: 3400, 1730
¹H NMR(CDCl&sub3;)
w: 1,17(3H, t, J=7,5Hz, OCH&sub2; ) 1,33(3H, t, J=7,5Hz, OCH&sub2; ) 1,47(3H, d, J=6,8Hz, CH(OH)-) 2,55(1H, b, OH) 3,34(1H, dd, j=2,4 und 6,0Hz, H-3) 3,35-3,95(4H, m, 2· CH&sub3;) 3,85(3H, S, OMe) 4,06(1H, dd, J=2,4 und 4,5Hz, H-4) 4,0-4,4(1H, m, CH&sub3; (OH)-) 4,75(1H, d, J=4,5Hz, - (OEt)&sub2;) 6,95(2H, d, J=9Hz, Phenyl) 7,52(2H, d, J=9Hz, Phenyl)
Physikochemische Eigenschaften der Verbindung 11b: [α]²³D: +73,4º (C 0,7, CH&sub2;Cl&sub2;)
CH&sub2;Cl&sub2; λmax nm(&epsi;): 257,5 (16500)
CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹: 3410, 1735
¹H NMR(CDCl&sub3;)
δ: 1,16(6H, t, J=7,5Hz, 2·OCH&sub2; ) 1,22(3H, d, J=6,8Hz, CH(OH)-) 3,2(1H, b, OH) 3,3-4,0(5H, m, H-3 und 2· CH&sub3;) 3,84(3H, S, OMe) 4,26(1H, t, J=6,0Hz, H-4) 4,2-4,6(1H, m, CH&sub3; (OH)-) 5,12(1H, d, J=6,0Hz, - (OEt)&sub2;) 6,92(2H, d, J=9,5Hz, Phenyl) 7,55(2H, d, J=9,5Hz, Phenyl)

BEISPIEL 12

Herstellung von (3R,4R)-4-(Diethoxy)methyl-3-[(R)-1-fluorethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidinon (12)

Eine Methylenchloridlösung (1,5 ml) mit 114 Mikrolitern (0,934 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid wurde auf -70ºC gekühlt, und unter Rühren wurde eine Methylenchloridlösung (2,0 ml) von 151 mg (0,467 mmol) (3R,4S)-4- (Diethoxy)methyl-3-[(S)-1-hydroxyethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidin (11a) langsam tropfenweise zu der gekühlten Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, während es allmählich von -79ºC auf Raumtemperatur erwärmt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde in eine kalte, gesättigte wäßrige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat gegeben, und dann wurde Methylenchlorid zugegeben, um es in Schichten zu trennen. Die wäßrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der entstehende Sirup wurde über eine Säule aus Silicagel (13 g) chromatographiert. Die Säule wurde stufenweise mit Benzol/Ethylacetat (20/1) und (10/1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf-Wert von 0,40 in TLC, entwickelt mit Benzol/Ethylacetat (7/1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 92 mg (61%) der Titelverbindung aus farblosem Sirup erhalten wurden.
[α]²²D: -56,6º (C 0,92, CH&sub2;Cl&sub2;)
CH&sub2;Cl&sub2; λmax nm(&epsi;): 258,2 (19700)
CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹: 1740
¹H NMR(CDCl&sub3;)
δ: 1,14(3H, t, J=7,5Hz, OCH&sub2; ) 1,20(3H, t, J=7,5Hz, OCH&sub2; ) 1,48(3H, dd, J=6,5 und 24,5Hz, CHF-) 3,26-4,00(5H, m, H-3 und 2· CH&sub3;) 3,83(3H, s, OMe) 4,25(1H, dd, J=2,1 und 3,3Hz, H-4) 4,80(1H, d, J=3,3Hz, (OEt)&sub2;) 4,65-5,60(1H, m, CH&sub3; -) 6,92(2H, d, J=9Hz, Phenyl) 7,52(2H, d, J=9Hz, Phenyl)

BEISPIEL 13

Herstellung von (3R,4S)-3-[(R)-1-Fluorethyl]-4-formyl-1- (p-methoxy)phenyl-2-azetidinon (13):

92 mg (0,28 mmol) (3R,4S)-4-(Diethoxy)-methyl-3[(R)-1- fluorethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidinon (12) wurden in Essigsäure (1,6 ml) und Wasser (0,4 ml) gelöst, und eine 1N wäßrige Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (0,6 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei 55 bis 60ºC während 10 Stunden unter Rühren erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und unter Rühren bei 0ºC mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Nach der Trennung des Gemisches in Schichten wurde die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde verdampft, der entstehende Rückstand wurde an einer Säule aus Silicagel (5 g) adsorbiert. Die Säule wurde mit Benzol/Ethylacetat (4/1) verdünnt. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf-Wert von 0,2 mittels TLC, entwickelt mit Benzol/Ethylacetat (2/1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 64,0 mg (90%) der Titelverbindung als farbloser Sirup erhalten wurden.
[α]²¹D: -134,2º(C 1,175, CHCl&sub3;)
CH&sub2;Cl&sub2; λmax nm(&epsi;): 258,0 (16100)
CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹: 1750, 1730
¹H NMR(CDCl&sub3;)
δ: 1,50(3H, dd, J=6,0 und 24,0Hz, CF-) 3,42(1H, ddd, J=6,0 und 22,5Hz, H-3) 3,78(3H, S, OMe) 4,50(1H, t, J=3,0Hz, H-4) 5,07(1H, dquint. J=6,0 und 48,5Hz, CH&sub3; -) 6,88(2H, d, J=9Hz, Phenyl) 7,28(2H, d, J=9Hz, Phenyl) 9,83(1H, d, J=3,0Hz, -CHO)

BEISPIEL 14

Herstellung von (3R,4S)-4-Carboxy-3-[(R)-1-fluorethyl]-1- (p-methoxy)phenyl-2-azetidinon (14):

112 mg (0,446 mmol) (3R,4S)-3-[(R)-1-Fluorethyl]-4-formyl- 1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidinon (13) wurden in Aceton (3 ml) gelöst und unter Rühren bei 0ºC wurden 0,19 ml (0,49 mmol) Jones-Reagens tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC während 2 Stunden gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,2 ml 2-Propanol gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und dann in Ethylacetat gegossen. Es wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen. Die sauren Komponenten wurden aus der organischen Schicht unter Verwendung einer kalten, verdünnten wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Nach dem Abtrennen in Schichten wurde die wäßrige Schicht auf pH 2-3 mit 1N wäßriger Lösung aus Chlorwasserstoffsäure eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert.
Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 76 mg (Ausbeute 76 mg) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
[α]²³D: -79,4º (C 0,97, MeOH)
MeOH λmax nm(&epsi;): 256,5 (20800)
kBr νmax cm&supmin;¹: 3080, 1750, 1720
¹H NMR(Acetone-d&sub6;)
δ: 1,55(3H, dd, J=6,5 und 24,3Hz, CF-) 3,73(1H, ddd, J=6,0, 5,3 und 25,5Hz, H-3) 3,87(3H, S, OMe) 4,75(1H, d, J=3,0Hz, H-4) 5,25(1H, dqd, J=5,3, 6,5 und 49,0Hz, CH&sub3; -) 7,03(2H, d, J=9Hz, Phenyl) 7,52(2H, d, J=9Hz, Phenyl) 7,6-8,0(1H, b, COOH).

Claims

1. Azetidinonderivat der Formel

worin R&sub1; eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, oder eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin R&sub2; und R&sub3; je eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder zusammen eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe bedeuten, und Z eine Aminoschutzgruppe bedeutet.

2. Azetidinonderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoschutzgruppe ausgewählt wird aus Tri-(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)silylgruppen, Aralkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppen.

3. Azetidinonderivat nach Anspruch 1, nämlich (3R,4S)-3-[(R)-1-Fluorethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-4-(2-phenyl)vinyl-2-azetidinon.

4. Azetidinonderivat nach Anspruch 1, nämlich (3R,4S)-4-Carboxy-3-[(R)-1-fluorethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidinon.

5. Azetidinonderivat nach Anspruch 1, nämlich (3R,4R)- oder (3R,4S)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-fluorethyl]-1-(p- methoxy)phenyl-2-azetidinon, oder (3R,4R)-4-Acetoxy-3- [(R)-1-fluorethyl]-2-azetidinon.

6. Azetidinonderivat nach Anspruch 1, nämlich (3R,4R)-4-(Diethoxy)methyl-3[(R)-1-fluorethyl]-1-(p-methoxy)phenyl-2-azetidinon.