JPS62192356A - フルオロアルキルβ−ラクタム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な７ゼチジノン誘導体に関し、さらに詳し
くは式 式中、Ｒ３はホルミル基、カルボキシル基又はアセチル
オキシ基を表わし、Ｒ２は水素原子又はＮ−保護基を表
わす、 で示されるアゼチシ／ン誘導体に関する。

本発明により提供される上記式（Ｉ）の化合物は、各種
の医薬品、特にカルバペナム又はカルバペネム系抗生物
質、例えば、優れた抗菌活性を有し且つ比較的安定なカ
ルバペネム系抗生物質として既に知られている下記式 で示される抗生物質の合成中間体として有用である。

上記式（Ａ）の抗生物質及びその製造法は、スイスのリ
ント社によってはじめて開発されたものであり、特開昭
５９−８４８８６号公報に開示されているが、そこに開
示された式（Ａ）の抗生物質野製造法は非常に多数の工
程と煩雑な反応撹作を必要とし、工業的に適当な方法と
は考えられない。

そこで、本発明者らは、上記式（Ａ）の抗生物質の工程
数のが少なく比較的簡単な製造法について鋭意研究を行
なった結果、前記式（Ｉ）の新規なアゼチジノン誘導体
を中間体として使用することにより、式（Ａ）の抗生物
質が比較的少ない工程数で且つ良好な収率で得られるこ
とを見い出し、本発明を完成した。

前記式（Ｉ）において、Ｒ２によって表わされうる「Ｎ
−保護基」としては、例えば、Ｆツメチルシリル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルツメチルシリルなどのトリ（低級アルキル
）シリル基；ベンジルなどの７ラルキル基；ｐ−メトキ
シフェニル、０．ｐ−ジメトキシフェニル基が包含され
る。

また、４−位の置換基Ｒ＋の立体配置としては、Ｓもし
くはＲのいずれであってもよい。

しかして、本発明により提供される式（Ｉ）の化合物の
代表例を示せば次のとおりである：ゼチジノン、 ルー２−７ゼチノノン、 アゼチジノン、 シリル−２−７ゼチジノン、 式（Ｉ）の化合物は下記の反応式Ｉに示す経路によって
製造することができる： Ｈ マ ＣＩ−ｅ−１） マ （１−（＋−２） 上記反応式中、Ｒ２１はＮ−保護基を表わし、Ｒ１は低
級アルキル基を表わす。

式（１）の化合物と式（２）の化合物との、リチウムジ
イソプロピルアミド又はリチウムイソプロピルシクロへ
キシルアミドの存在下での反応は、例えばジー・アイ・
ジョーク（Ｇ　、Ｉ　、　Ｇ　ｅｏｒｇｅ）ら、ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ソサエティ◆コミュ＝ケーショ
ン（Ｊ　、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｉ＋ｍｕ
ｎ、）１４３３（１９８５）に記載の方法に従って行な
うことができる。この反応により通常下記式の２種のエ
ピマーの混合物が得られる。これらのエピマー混合物は
この特恵でそれぞれのエピマーに分離してもよ（、或い
は混合物のまま次の反応に供してもよい。

かくして得られる式（３）の化合物は、次いでシェルア
ミノサルファートリフルオライド（Ｄ　Ａ　ＳＴ）を用
いて７７索化する。このフッ素化はそれ自体既知の方法
、例えばチングボングマックら、ヘテロサイクルス（Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）１９　、　１３９９（１９８
２）に記載の方法で行なうことができ、これにより、３
−位ｉｌｌ頷におけるＳ−立体配置のＯＨがＲ−立体配
置のＦに立体選択的に置換されて、式（４）の化合物が
生成する。

このようにして生成する式（４）の化合物はオゾン酸化
することにより、式（Ｉ−ａ）の化合物、すなわちＲ１
がホルミル基を表わす式（１）の化合物が得られ、次い
でこの化合物をジョーンズ酸化に付すことに上り式（１
−ｂ）の化合物、すなわちＲ３がカルボキシル基を表わ
す式（Ｉ）の化合物に変えることができる。上記オゾン
酸化及びジョーンズ酸化はそれ自体既知の方法、例えば
ディ・ジエイ・ハート（Ｄ、Ｊ、Ｈａｒｔ）ら、テトラ
ヘトａン−レターズ（Ｔｅｔｒａｂｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）２６　、５４９３　（１９８５）に記載の方
法に従って行なうことができる。

かくして得られる式（１−ｂ）の化合物は次いで西酢酸
鉛を用いて酸化的に脱炭酸を行なうことにより、式（Ｔ
−ｅ−１’）の化合物、すなわちＲｏがアセチルオキシ
基を表わす式（１）の化合物とすることができる。この
酸化的脱炭酸もそれ自体既知の方法、例えばピー・ジェ
イ・リーｆ−（Ｐ、Ｊ、Ｒｅ１ｄｅｒ）ら、テトラヘド
ロン・レターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ）２３．　２２９３（１９８２）に記載の方法に
準じて行なうことができる。生成する式（Ｉ−ｃ−１）
の化合物の１−位のＮ−保護基は、そのＮ−保護基の種
類に応じた適当な脱Ｎ−保護基反応〔例えばＲ２１がト
リ（低級アルキル）シリル基の場合は酸加水分解、Ｒ２
□が７ラルキル基の場合は水素化分解、モしてＲ２＋が
ｐ−メチキシフェニル又は０ｔｐ−ジメトキシフェニル
基の場合は酸化的脱離〕により離乳させ、式（１−ｃ−
２）の化合物に導くこともできる。なお、トリメチルシ
リル基の場合は脱保護することなく下記反応式■に示す
反応に供とてもよい。

以上の如くして製造される本発明の式＜１−ｃ−２）の
化合物は、例えば下記反応式■に従い、それ自体既知の
方法で、前記式（Ａ）の抗生物質に誘導することができ
る： ＝８− 反応式　■ マ ＜１−ｃ−２） マ 試−」１ ａ）Ｈ２Ｃ＝Ｃ（ＯＳ　ｉ（Ｃ’Ｈｓ）−）−Ｃ（Ｎ２
）−Ｃ０〇−Ｒ，、ＺｎＩ。

ｂ）Ｒｈ２（ＯＣＯＣＲ，）。

ｃ）　（Ｃ刈ｏ−）２Ｐ　ＯＣＬ（１ｓｏ−Ｃ１Ｈ？）
２Ｎ　Ｃ２Ｈｓ＊１）グプリュ・７リツチ（Ｗ、　Ｆ　
１ｉＬｓｃｈ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔ　ｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）２３．２２９７（
１９８２）２）　ディ・ノー・メリロ（Ｄ、Ｇ、Ｍｃｌ
ｉｌｌｏ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔ　ｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）先１　、２７８３（１
９８０）上記の如くして製造される式（Ａ）の抗生物質
は広範囲かつ優れた抗菌活性を有し、しかも腎デヒドロ
ペブチグーゼに対しても安定であり、抗菌剤として極め
て有用である。このことより、本発明の式（Ｉ）で示さ
れる化合物は合成中間体として有用である。

次に実施例により本発明をさらに具体的に説明する。

実施例　１ （３Ｓ、４　Ｓ）、（３Ｓ、４　Ｒ）及び（３Ｓ、４８
）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（ｐ
−メトキシ）７エ二ルー４−（２−フェニル）ビニル−
２−７ゼチジノン１工、１上及びよ且の製造 Ｇ、　Ｉ　、Ｇｅｏｒｇｅ等（Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｃｂｅ
ｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｗ。

Ｃｏｍｍｕｎ、　　１４３３　（１９８５））に準じて
合成した。すなわち無水テトラヒドロフラン、ジイソプ
ロピルアミン５　ｍｌｌ　（３５、６ｍｍｏｌｅ）の混
合液を一７８°Ｃに冷却後、２．６Ｍｎ−ブチルリチウ
ムヘキサン溶液１５　ｍｌ　（３９ｍｍｍｏｌｅ）を１
０分間で加え、同温度で１５分反応させた。この溶液中
に（Ｓ）−β−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（光学純
度８８％）２　ｇ（１７ｍｍｏｌｅ）を含むテトラヒド
ロ７ラン溶液３ｍｊ！を滴下した。同温度で２０分、−
２５℃で２０分反応させた。反応液を再び一７８℃に冷
却しＮ−７ニシルシンナミリデンイミン３．８５ｇ（１
７ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦＨＦ溶液４０全！下した。滴下
後徐々に昇温度させ、室温で一昼夜反応させた。

反応液をｐＨ５，５の０．１Ｍ’）ん酸緩衝液中に注ぎ
水層のＧＩＨを希塩酸にてｐＨ４，０に調節後酢酸エチ
ルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後酢酸エチル層は無
水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。

有機層を濾過後減圧濃縮し残渣を少量の塩化メチレンに
溶解しシリカゲル１５０ｇのカラムに吸着させた。ベン
ゼン／酢酸エチル（１０／１）（５／　１　）（３／１
）の順で溶出させ、溶出部で同混合溶媒（３／１）展開
のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．３３と０．２６にＵ
Ｖ吸収を示す区分を集めて減圧乾固すると、Ｒｆ値０．
３３を示す化合物土工が９９３ｍｇ、Ｒｆ値０．２６を
示す１上と１且の混合物１゜５８ｇ及び１工、１上、１
！の混合物１．７ｇが得られた。（収率７８％）。

化合物りの理化学的性状 〔α）９３　　＋１５７．７（Ｃ１，０ｔＣＨＣｚ、）
Ａ　ＣＨ”１２　　ｎｍ（ｔ）：２５７（３５３００）
ａｘ ＣＨ”’　ｃｍ−、：１７３０＜ｌｊ−ラ９９ムＣｏ”
）、ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＮ３） δ；１．３０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７．ＯＮ２．Ｃ！
ＬＬ−ＣＨ）２　、７８　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ＯＨ） ３．４４　（Ｉ　Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　６．０　ＨｚｖＨ−
３）３　、７９　（３Ｈ、ｓ、ＯＭｅ） ４．２０（ＩＨ＝ｍｓ坦−ＣＨｓ） ４．７０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．０＆９．ＯＨｚ。

Ｈ−４） ６．５１（ＩＨ，ｄｅｌ、Ｊ＝１６．５＆９．０Ｈｚ。

化合物上上のＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃｌ　３）δ：
１，４０（３８ｔｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨ，−ＣＨ）
２．７５（ＩＨ，ｂｒ、０Ｈ） ３．１１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　３．０＆６．ＯＨ
２゜Ｈ−３） ３．７１　（３Ｈ，ｓ、ＯＭｇ） ４．２１　（Ｉ　Ｈ＝ｓ、ＣＨＣＨｓ）４．５０（１）
（＊ｄｄｔＪ＝３．０＆８．０Ｈｚ−Ｈ−４） ６．２９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．０＆１８．０Ｈｚ。

化合物の１±のＮＭＲのスベク）７しくＣＤ　Ｃｊ！　
３）δ；１．３７（３１（、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨ
，−ＣＨ）４．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．５＆８．Ｏ
Ｈｚ。

Ｈ−４） その他のシグナルは化合物上上とほぼ同じシグナルであ
る。

実施例　２ （３Ｒ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−フルオロエチル〕
−１−（ｐ−メトキシ）フェニル−４−（２−フェニル
）ビニル−２−７ゼチジノンわ一製造 １見　　　　　　　　　　　　ヱ見 ジエチルアミノサル７７Ｆリフルオライド（ＤＡＳＴ）
２５０μｌ（２ｍｍｏｌｅ）を含む無水塩化メチレン５
輸ｌを一７８℃に冷却した後（３Ｓ、４Ｓ）−３−（（
Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（ｐ−メトキシ）
フェニル−４−（２−フェニル）ビニル−２−アゼチジ
ノン１　ａ５５０　Ｂ（１、７ｍｍｏ！ｅ）を無水塩化
メチレンに溶解し、徐々に滴下した。同温度で１５分反
応させた後反応液を氷水中に注ぎ塩化メチレン及び炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。

有機層は水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。

有機溶媒を減圧濃縮しシリカゾル２５．のカラムに吸着
させ、ベンゼン、ベンゼン／酢酸エチル（５０／１）、
（２０／　１　）、（１０／　１　）で溶出させた。

溶出区分でベンゼン／酢酸エチル（１０／　１　）展開
のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．２５にＵＶ吸収を示
す区分を減圧乾固すると目的の化合物りが４０１＋ｕ＋
得られた（収率７３％）。

化合物見−理化学的性状 （ａ）Ｂ　　＋１６８．２°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ　
３）λＣ■”１２　　ｎｍ（ｇ）：２５７（３５４００
）論ａ× ＣＩＩＣＩ３ｃｍ−、：１７４０（β−ラクタムｃｏ）
１□、 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３） δ；１．５３（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ”２４．Ｏ＆６．５Ｈｚ
。

Ｃ旦ニーＣＨＦ−） ３．６０（Ｉ　Ｈ，鋤、Ｈ−３） ３　、７３　（３８＊ｓｔＯＭｅ） ４．６３−５．４５（２Ｈ，ｗ、Ｈ−４，ＣＨ３−ＣＨ
Ｆ　−） ６．２０　７．５０（１１Ｈ，ｍ−ＨＣ＝ＣＨ−。

Ａ　ｒ、　Ｈ） 実施例　３ （３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−”ｙルオロエチル
〕−１−〔ｐ−メトキシ〕フェニル−４−（２−フェニ
ル）ビニル−２−アゼチジノンえ亙の製造 −効− ジメチルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）
５６３μｌ（４，６１ｍｍｏｌｅ＞の無水塩化メチレン
３ａＩｌ溶液を一６５℃に冷却し、これに（３Ｓ、４Ｒ
）及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ
エチルＬＬ−（ｐ−メトキシ）フェニル−４−（２−フ
ェニル）ビニル−２−７ゼチシ７ン１ｂと１ｃ（３゜５
：１）の混合ｑＪＪ　７４５　ｍｇ（２、３ｎｍｏｌｅ
）の塩化メチレン溶液６ｍｆを１５分で滴下した。反応
液は−６５〜−３０℃にて２時間ついで室温で１５時間
攪拌した。反応液を氷水−塩化メチレンに注ぎ、ついで
炭酸水素ナトリウムを加え分液した。塩化メチレン層を
水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。

溶媒を留去し、得られたシロップをシリカゾルカラム３
０ｇに吸着させ、ベンゼン、ベンゼン／酢酸エチル（５
０／　１　）、（３０／　１　）、（２０／　１　）、
（１／１）で溶出させた。溶出区分でベンゼン／酢酸エ
チル（１０／　１　）展開のシリカゾルＴＬＣにてＲｆ
値０．５３にＵＶ吸収を示す区分を集めて減圧乾固する
と、化合物２ｂと２ｃの混合物７５５Ｂ得た。

この混合物を少量のベンゼンに溶解し、ついでｎ−ヘキ
サンをゆっくり加えて結晶化させ、これを枦取後ｎ−ヘ
キサンにて洗浄すると化合物２ｂが４５７ｍｇ得られた
（収率６１％）。

化合物幻−理化学的性状 融点　１１７．０−１１８．５℃ 〔α’ｌ−１３５，５°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｊ！３）
ＡＣＨ２Ｃ１２ｎｍＤ）：２５６，６（３５１００）閣
ａｘ ＣＨＣｌ、　　＋ νｌｌ１ａ　Ｘｃ　ｍ　＋　：　１７４０　（β−ラク
タムＣＯ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞ δ；１，５０（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２４．０＆６．５Ｈｚ
Ｃ旦ニーＣＨＦ−） ３．２３（Ｉ　Ｈ，ｃｌｄｄ、Ｊ＝２１．０＆６．５＆
２．５ＨｚＳ　Ｈ−３） ３．７６（３Ｈ，ｓ、ＯＭｅ） ４．６７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．０＆２．５Ｈｚ。

Ｈ−４） ５．０７（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝４９．０＆６
，５Ｈ７ＳＣＨ３−Ｃ旦Ｆ−） ６．２８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．０＆１７．ＯＨ２゜実
施例　４−１ （３Ｒ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−フルオロエチル〕
−４−ホルミル−１−（ｐ−メトキシ）フェニル−２−
アゼチジノン幻−合成 ４λ （３Ｒ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−フルオロエチル〕
−１−（ｐ−メトキシ）フェニル−４−（２−フェニル
）ビニル−２−７ゼチジノン２ａ　２９８＋ｓｇ（０，
９１６−ｍｏｌｅ）をメタノール−塩化メチレン（１／
１）２０曽！に溶解し一７０℃でオゾンを２０分間通じ
た後ジメチルスルフィド０．６７論！を加え室温で１６
時間反応させた６反応液を減圧濃縮後残渣を塩化メチレ
ン５ｎｔに溶解させ２０μ！の１，８−ジアザビシクロ
（５，４，０）−７−ウンデセン（ＤＢｕ）を加え室温
で３時間反応させた。反応液をシリカゲル１５ｇのカラ
ムに吸着させ、ベンゼン／酢酸エチル（１０／　１　）
、（５／１）にて溶出させた。溶出区分でベンゼン／酢
酸エチル（３／１）展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値
０．１８にＵＶ吸収を示す区分を集め減圧濃縮すると目
的の化合物生立が９１＋＋＋ｇ得られた（収率４０％）
。

化合物影す理化学的性状 〔０３台−１３４，２°（Ｃ＝１．１７５．ＣＨＣｌ３
）Ａ　ＣＨ２Ｃｌ２　　ｎｓ＋（ｇ）：２　５　８（１
６１００）ａＸ νＣｌｌＣｌ、　Ｃ曽−、：１７５０（β−ラクタムｃ
ｏ）。

ａ＋ａＸ １７３０（アルデヒドＣＯ） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ；１，５０（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２４．０＆６，５　Ｈ
２Ｃ旦ニーＣＨＦ−） ３．４２（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝２２．５＆５．５＆３
．０ＨｚＳ　Ｈ−３） ３．７８（３Ｈ，ｓ、ＯＭｅ） ４．５０（ＩＨ，ｔｔＪ＝３．０Ｈｚ、Ｈ−４）５．０
７（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝４８．５＆６．０Ｈ
ｚ　＝　ＣＨ３Ｃ旦−Ｆ−） ９．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、−〇ＨＯ）実施
例　４−２ 化合物２ｂから化合物１上の合成 ヱｙ　　　　　　　　　　−む− （３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−フルオロエチル〕
−１−（ｐ−メトキシ）フェニル−４−（２−フェニル
）ビニル−２−７ゼチジノンー２ｂ　２２４ｍｇ（０，
６９ｍｍｏｌｅ）をメタノール−塩化メチレン（１／１
）１４ｍｌに溶解し、−７０℃で冷却しつつオゾンを１
０分間吹き込んだ。窒素ガスを吹き込み過剰のオゾンを
除去後ジメチルスルフィド０．５ｉｎ＋ｊ！　（６，９
４ｍａ＋ｏｌｅ）を−７０℃で加え、室温で１４時間攪
攪拌た。更に４０℃で５時間加熱後反応液を減圧濃縮し
得られたシロップをシリカゾルカラムクロマト（１２ｇ
）に付し、実施例４−１と同様に処理し、目的の化合物
３ｂを無色のシロップとして１２６謔ｇ得た（［率７３
％）。

実施例　５ （３Ｒ，４８）−４−カルボキシ−３−（（Ｒ）−１フ
ルオロエチル］−１（ｐ−メトキシ）フェニル−２−ア
ゼチジノン±互の合成 （３Ｒ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−フルオロエチルツ
ー４−ホルミル−１−（ｐ−メトキシ）フェニル−２−
７ゼチシノン３ｂ　１１２ｍｇ（０，４４６２ｍｍｏｌ
ｅ）を７七トン３曽ｌに溶解し、氷冷下Ｊ　ｏｎｅｓ試
薬０．１９ｍｊ！（０゜４９　ｍｍｏｌｅ）を加え、２
時間同温度で反応させた。

インプロパツール０．２曽ｌを加え１０分攪拌後酢酸エ
チル３０論！中に注ぎ飽和食塩水、水で洗浄した。有機
層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥後枦遇し減圧濃縮した
。濃縮液はシリカゲル１７．のカラムに吸着させ、ベン
ゼン／７セトン（５／１）、（１／１）、アセトン、メ
タノールの順で溶出させた。溶出区分で酢陵エチル／メ
タノール（３／１）展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値
０．１４にＵＶ吸収を有する区分を集め減圧濃縮した。

残渣を再びアセトンに溶解しＮｏ、４のグラスフィルタ
ーにて枦遇し、炉液を減圧乾固すると目的の化合物支１
が７６−ｇ得られた（収率６４％）。

化合物±互の理化学的性状 （ＣＩ　）　ｌｉ　−４０、８”（Ｃ＝　１　、０　＊
　Ｍ　ｅｏ　Ｈ）ｅａｎ λ　　　　　ｎ曽（ε　）：２　５　７．５（２２６０
０）ａｘ ＫＢＹ　　　　＋ ｙ、、Ｘ　ｃｗ＋：１７４５（β−５９９ＡＣＯ）ＮＭ
Ｒ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、） δ；１．４０（３Ｈ，ｄｃｌ、Ｊ　＝　６．５＆２４．
５　Ｈｚ。

ＣＨ，−ＣＨＦ−） ３．５　３（Ｉ　　Ｈ，＠、Ｈ３） ３　、７７　（３Ｈ，ｓ、ＯＭｅ） ４．４３（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ％Ｈ４）５．０
　４（Ｉ　　Ｈ−ｍ−ＣＨｓ　　　ＣＨＦ　　　）実施
例　６ （３Ｒ，４Ｒ）及（／（３Ｒ，４Ｓ）−４−７七ト’ｆ
　シー３−（（Ｒ）−１−フルオロエチル〕−（ｐ−メ
トキシ）７エ二ルー２−７ゼチジノン５　ｂ、ｌ　（／
　５　ａ）製造ｂ （３Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−３−（（Ｒ）−フル
オロエチル）　−１−（ｐ−メトキシ）フェニル−２−
７ゼチゾ／ン４ｂ　　６５ｍｇ（０，２４ｍｍｏｌｅ）
、四酢酸鉛２１６　ｍｇ（０、４９ｍｍｏｌｅ）、酢酸
０．２　ｍｌ、ジメチルホルムアミド０ｍ１ｔの混合液
を６５℃、１５分間反応させた。反応液を酢酸エチルに
注ぎ飽和食塩水で洗浄後無水硫陵す）　ＩＪウムで乾燥
した。溶媒を留去後ベンゼンに溶解し、シリカゾルカラ
ム７ｇに吸看させ、ベンゼン、ペンカゼン／酢酸エチル
（５０／　１　）、（４０／　１　）、（２０／　１　
）で溶出させた。溶出区分でベンゼン／酢酸エチル（３
／１）展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．７５及び
０．５７にＵＶ吸収を示す区分を集めて減圧濃縮すると
目的の化合物５ｍ、ｌびりｆそれぞれ７ｓ＋ｇ４．３ｉ
ｅｇ得られた（全収率７３％）。化合物５ａ、ｌびΣ互
はベンゼン−ｎ−ヘキサンより結晶化できた。

化合物ｉ見の理化学的性状 融点　１５６−１６０℃ （１ｇ＋４２．７°（Ｃ＝０．６２−ＣＨＣｆ、）λ”
２Ｃ”ｎｍ（り：２５５（２１０００）−ａ× Ｇｏ） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ　） δ；１．６０（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ”２４．０ａｎｄ６．０
Ｈｚ。

Ｃ旦ニーＣＨＦ） ２．１７（３Ｈ，ｓ、０Ａｃ） ３．６８（ＩＨ，論、Ｈ−３） ３　、７０　（３Ｈ、ｓ、ＯＭｅ） ５．１７（ＩＨ，論、ＣＨ，−Ｃ上ＩＦ）６．８３（Ｉ
　Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．ＯＨｚ、Ｈ−４）化合物５ｂの理化
学的性状 融点　１２１−１２３．５℃ （ｆｆ）Ｗ−５１，４°（Ｃ＝　１．０１３−ＣＨＣＩ
　ｓ）Ａ”２Ｃ１２ｎｍ（ｇ）：２５４（１８４００）
論ａ× ＣＯ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：１．５５　（３Ｈ＝ｄ、Ｊ　＝　２４．０＆６．５
　Ｈｚ。

Ｃ旦よ−ＣＨＦ） ２　、１０　（３Ｈ１１１１？　ＯＡ　ｃ）３．４０（
ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝４８．０＆５．０＆２４．５Ｈｚ、
Ｈ−３） ３　、７９　（３Ｈ、ｓ、ＯＭｅ） ５．０７（ＩＨ，ｃｌｄｑ、Ｈ＝４８．０＆５．Ｏ＆６
．５　Ｈｚ、ＣＨ，、ＣＨＦ　　） ６．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５ＨｚＳ　Ｈ５）実施例
　７ （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−（（Ｒ）−１−
フルオロエチルゴー２−フゼチジノンの製造５ｂ　　　
　　　　　　　　　旦 （３Ｒ，４Ｒ）−４−７セトキシー３−（（Ｒ）−フル
オロエチル）−１（ｐ−メトキシ）フェニル−２−７ゼ
チジ／ン５ｂ　　３０ｍｇ（１，０６ｍｍｏｌｅ）をア
七ト二トリル１．５ｗｊ！に溶解後氷冷し、セリツクア
ンモニウムナイトレート１７５．５論ｇ（０，３２ｍｍ
。ｌｅ）の水溶液１．５＋ａｊ！を徐々に滴下した。

同温度で２５分間反応させた後反応液を酢酸エチル５０
＋ｃｊｔに注ぎ５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。洗浄液は再び酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ
１０％千オ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸水素す）　
＋７ウム水溶液、飽和食塩水で各１回洗浄した。

有機層は無水硫酸す）　＋７ウムで乾燥後減圧濃縮する
と、目的の化合物見上が１５−ｇ得られた（収率８１％
）。

化合物６ｂ〜はベンゼン−ｎ−ヘキサンより結晶化した
。

融点　９８．５−１０２℃ （（ｌｔＦ＋１１６，８°（Ｃ＝１，０ｔＣＨＣｊ！ａ
）ＣＨＣｌ、　　− ｙｌ、ａＸａｍ　＋：１７８０（β−ラクタムｃｏ）１
７４５（エステルＣＯ） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ；１．５０　（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　６．５＆２４．
０　Ｈｚ。

ＣＨよ−ＣＨＦ） ２　、１３　（３Ｈ＝ｓ、ＣＯＣＨ３）３．４０（ＩＨ
，ｄｄｄ、Ｊ＝１．５＆５．５＆２４、ＯＨｚ、Ｈ−３
） ５．００（Ｉ　Ｈ，ｄｑｉｕｎｔ、Ｊ＝４８．０＆６．
５Ｈｚ、ＣＨａ　　ＣＨＦ　　） ５．９０（ＩＨｙｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｈ−４）６．８
５（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ＮＨ） 実施例　８ ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−フルオロエ
チル）−２−オキソアセチクン−４−イル〕−２−ノア
シー３−オキソ酪酸ｐ−ニトロベンクルエステルーヱｊ
−の合成ｂ （３Ｒ，４Ｒ）−４−７セトキシー３−（（Ｒ）−フル
オロエチルゴー２−フゼチジノン、ｑ−ルー　２０ｇ（
０，１１論ｍｏｌｅ）を塩化メチレン１論２に溶解後氷
冷し、ヨウ化亜鉛３６ｅａｇ（０，１１−一０１ｅ）を
加えた。この混合物に０℃でｐ−ニトロベンジル　２−
ジアゾ−３−トＩＪメチルシリルオキシー３−ブテノエ
ート９６ｍｇ（０、２９−ｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶
ｗＬ（１ｍｊりを１３分間かけてゆっくり滴下した。

反応液は０℃で２０分間ついで室温で２゛、シ間がくは
んした。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素す
）　＋７ウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水酢酸ナトリウムにて乾燥した。

溶媒を留去して得られた残渣を少量の塩化メチレンを用
いてシリカゲル６ｇに吸着させ、ベンゼン／アセトン（
１０／１　）（８／１　）（５／１　）の順に展開した
。溶出部のうちベンゼン／アセトン（３／１）を展開系
とするＴＬＣ上、ＲｆＯ，３６にＵＶ吸収を有する区分
を集めて減圧乾固すると、目的の化合物ヱ上が２７Ｂ（
収率６２％）得られた。

化合物ヱ上の理化学的性状 融点　９０−９２℃ 〔α〕冒＋４１．８°（Ｃ１，２５，メタノール）ｖ　
ＣＨ”ｃｍ−＋：　２１４０　（ジアゾ）ａｘ １７６０（β−ラクタムＣｏ）、 １７１０（ケトンＣＯ）、 １５２０．１３４５（ニトロ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ；１．４４（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　２４．０ａｎｄ６
．５　Ｈｚ。

ＣＨ−、−ＣＨＦ−） ２．８−３．２（ＩＨ，ｍ、Ｈ−−３）３．０２（Ｉ　
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１８，０ａｎｄ９．ＯＨｚ。

ＴＣＨＨ−Ｃ−） Ｎ　　　　　　　　Ｉ＋ ３．６７（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１８．０ａｎｄ４．５Ｈ
ｚ。

４．０２（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝９．０，４．５ａｎｄ２
．３Ｈｚ、Ｈ−４） ４．９３（Ｉ　Ｈ＋ｄｑｕｎｉｔ、Ｊ＝４８．０ａｎｄ
６．５Ｈｚ　＝　ＣＨ３ＣＨＦ　　） ５．３８　（２）１．Ｓ、ベンジル）、６．３　０（Ｉ
　　Ｈ，ｂｒ、ＮＨ） ７．５６（２Ｈｅｄ＊Ｊ　＝　９．ＯＨｚ、　　Ａｒ）
、８．２８（２Ｈ，ｄｙＪ＝９，０ＨｚＳ　Ａｒ）。

実施例　９ （３Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−３−（（Ｒ）−フル
オロエチルツー２−フゼチジノン旦１の製造（３Ｒ，４
Ｓ）−４−７セトキシー３−　（−（Ｒ）−フルオロエ
チル）−１−（ｐ−メトキシ）フェニル−２−７ゼチシ
ノン旦１２７論ｇ（０、０９６＋＊ｍｏｌｅ）をアセト
ニトリル１．Ｏｗｉに溶解後水冷し、セリツクアンモニ
ウムナイトレート１３２ｍｇ（０，２４ＩＩｌａ＋ｏｌ
ｅ）の水溶液１．Ｏｗｎをゆっくり滴下した。

同温度で３０分間尺応させた後、反応液を酢酸エチルに
法論し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水
層は再び酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、１０％
チオ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸水素す）　＋７ウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。

無水硫酸す）　ＩＪウムによる乾燥後、溶媒を留去する
と目的の化合物旦工が１５−ｇ得られた（収率８９％）
。

ＣＨＣｌ、　　− シ、ｌ１ａＸｃ輸、：３３９０（ＮＨ）１７８０（β−
ラクタムＣｏ）、 １７３５（エステルｃｏ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ；１．５５（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６，０ａｎｄ２４．０
Ｈｚ。

ＣＨ−、ＣＨＦ−）、 ２．１７　（３Ｈ＊ｓ、ＣＯＣＨ３）、３．５８（Ｉ　
Ｈ，ｄｄｄｄ、Ｊ３ＮＨ＝２．０．Ｊ３．４＝４．５．
Ｊ、、０月−Ｆ＝９．３．Ｊ、Ｆ＝１３．８Ｈｚ１　Ｈ
−３）、 ５．１３（Ｉ　Ｈ，ｄｄｑ、Ｊ＝６．０，９．３ａｎｄ
４８．０Ｈｚ、ＣＨ，ＣＨＦ　　）、　６．０２　（Ｉ
　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　４．５　Ｈ２，Ｈ−４）、６．８０
（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ＮＨ）。

実施例　１０ ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−フルオロエ
チル）−２−オキソアゼチジン−４−イルツー２−シア
シー３−オキソ酪酸ｐ−ニトロベンジルエステルヱ互の
合成７ｂ （３Ｒ，４８）−４−ア七Ｆキシ−３−［：（Ｒ）−フ
ルオロエチルツー２−フゼチジノン且エ　１５Ｂ（０，
０８６ｍｍｏｌｅ）を塩化メチレンｈｉに溶解後、水冷
しヨウ化亜鉛２８ｍｇ（０，０８７ｍ＋＊ｏｌｅ）を加
えた。

この混合物に０℃でｐ−ニトロベンジル　２−ジアゾ−
３−（トリメチルシリル）オキシ−３−ブテノニー）　
７２　ｍｇ（０、２１ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液
（０゜５ｍｊりを１０分間かけてゆっくり滴下した。

反応液は０℃で１０分間、ついで室温で２時間かくはん
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫
酸ナトリウムによる乾燥の後に溶媒を留去し、得られた
残渣を分取用ＴＬＣ（展開系ベンゼン／アセトン　３／
１）にて精製して、目的の化合物７ｂ　　１３，７蹟ｇ
（収率４２％）を得た。

得られた化合物ヱｙの理化学的性状は実施例８で得られ
たものと完全に一致した。

手続補正書（自発） 昭和６１年５月６　日 特許■宇賀道部殿 １、事件の表示 昭和６１年特許願第３２７１７号 ２、発明の名称 フルオロアルキルβ−ラクタム化合物 ３、補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 名　称　（１９１）三楽株式会社 ４、代理人　〒１０７ 電話５８５−２２５６ ５、補正命令の日付　　　　なし ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ゛わ４〇− （１）明細書第９頁第１１行に「メチキシ７エ二ル」と
あるを「メトキシフェニル」と訂正する。

（２）同第９頁第１５行に「反応に供と」とあるな「反
応に供し」と訂正する。

（４）同ｔｔＳ１２頁第４行に［及１／（３Ｓ、４　Ｓ
）−３−」とあるを「及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−Ｊと訂
正する。

（５）同第１２頁第９〜１０行に ム （６）同第１２頁末行に「ｃｏｍｍｕｎ、」とあるをｊ
ｃｏｍｍｕｎ、　Ｊと訂正する。

（７）同第１３頁第１行に「テトラヒドロフラン」とあ
るを「テトラヒドロ７ラン（Ｔ　ＨＰ　）Ｊと訂正する
。

（８）同第１３頁第１２行に「昇温度させ」とあるを「
昇温させ」と訂正する。

（９）同第１４頁ｔｌ＆８行に［ｃ　　１．０．Ｊとあ
るを「Ｃ＝１．０．Ｊと訂正する。

（１０）同第１３頁第１２に「Ｃ＝１．０．Ｊとあるを
ｒｅ”　１　、０　？Ｊと訂正する。

（１１）　同第１８真下より３行にｒ（Ｓ　）−１−Ｊ
とあるをｒ（Ｒ）−１−Ｊと訂正する。

（１２）　同第１８真下より２行にｒ［ｐ−メトキシＪ
］とあるをｒ（ｐ−メトキシ）」と訂正する。

（１３）　同第２０頁第１１行に「７５５輸ｇ得た」と
あるを「７５５Ｂを得た」と訂正する。

（１４）　同第２０頁第１４行に「化合物２ｂＪとある
を「化合物呈上」と訂正する。

（１５）　同第３２真下より３行に「ｃ＝１．０、」と
あるを「ｃ＝１．０．Ｊと訂正する。

（１７）同第２２頁第３行にｌ’ＤＢｕＪとあるをｊＤ
ＢＵＪと訂正する。

（１８）同第２２頁末行に［［５，４，０ｌ−７−ウン
デセン（ＤＢｕ）Ｊとあるを「（５，４，０ｌ−７−ウ
ンデセン（Ｄ　Ｂ　Ｕ　）Ｊと訂正する。

（１９）同第２３頁第１４行にｒ＆６，５ＨｚＪとある
を「＆６．０ＨｚＪと訂正する。

（２１）同第２４貫第５行にｒ２Ｈ，ｄ、ＪＪとあるを
ｊＩＨ，ｄ、ＪＪと訂正する。

（２２）　同第２６真下より２行にｒｃ＝１．０．Ｊと
あるを「ａ＝１．０．Ｊと訂正する。

ａｘ （２４）同第２８頁下より２行にｒ］−（ｐ−メトキシ
）」とあるをｒ］−１−（ｐ−メトキシ）」と訂正する
。

（２５）　同第２８頁下より４行に「アミド０曽ｆＪと
あるを「アミド０．６ｍｊ！Ｊと訂正する。

（２６）同第２９頁第１行に「ペンカゼン／酢酸」とあ
るを「ベンゼン／酢酸」と訂正する。

（２７）同県２９頁第６行に「７ｍｇ４．３−ｇ」とあ
るを「７−ｇと３論ｇ」と訂正する。

（２８）同第２９頁第１１行にｒｃ＝０．６２．Ｊとあ
るを「ｃ＝０．６２．Ｊと訂正する。

（２９）同第３０頁第２行に［Ｊ＝９．０ＨｚＪとある
をｊＪ＝６．０ＨｚＪと訂正する。

（３０）同第３０頁第７行にｌ”Ｃ＝１．０１３．Ｊと
あるを［ｃ＝１．０１３．Ｊと訂正する。

（３１）同第３０頁下より３行に［Ｊ＝４８．ＯＪとあ
るをｊＪ＝１．５Ｊと訂正する。

（３２）　同第３１頁＃＆３行に［Ｈ−５Ｊとあるを「
Ｈ−４」と訂正する。

（３３）　同第３１頁末行に［１、０６ｍｍｏｌｅＪと
あるを「ｏ、１１−曽ｏｌｅＪと訂正する。

（３４）同第３２真下より６行に「ｃ＝　１．０．Ｊと
あるをｊｃ＝　１　、０　、Ｊと訂正する。

（３５）同第３４頁第３行にｒＺ＋＋ＩｚＪとあるをｒ
ＺｎＩｚＪと訂正する。

（３６）　同第３５頁第２行に「ｐ＆水水酸酸とあるを
「無水硫酸」と訂正する。

（３７）同第３７頁第２行に「Σ上」とあるを「互１」
と訂正する。

（３８）同第３７頁第２行１．？、　ｒ、ｑ」ｕトアル
を「Ｌりと訂正する。

（３９）同＃Ｉ３９頁第１行に ７一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１はホルミル基、カルボキシル基又はアセチ
   ルオキシ基を表わし、Ｒ＿２は水素原子又はＮ−保護基
   を表わす、 で示されるアゼチジノン誘導体。