JPS60149587A - 新規カルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なカルバペネム系化合物に関し、さらに詳
しくは下記式 を表わし、ここでＲ８は水素原子、低級アルキル基又は
フェニル基を表わし；Ｒ２は水素原子又は置換もしくは
未置換の炭化水素基を表わす、 で示される化合物、その製造方法及び抗菌剤としての用
途に関する。

１９７６年に米国メルク社によシチェナマイシンが発衣
されて以来、下記式 で示される基本骨格を有するカルバペネム系の抗生物質
が多数提案されているが、従来提案されているカルバペ
ネム系抗生物質は哨乳動物の腎臓中の酵素で分解されや
すいという致命的な欠点があるため、医薬として実用化
するに至っていない。

ところが、今回、本発明において、カルバペネム骨格の
６位の側鎖の１位の炭素原子がフッ素原子で置換され且
つ３位に置換ピロリジルチオ基を有する上記式（Ｉ）で
示される化合物が、グラム陽性及びグラム陰性細菌に対
して優れた抗菌活性を有するのみならず、各種哨乳動物
の’ｌｌＦ臓のホモジネートに対して非常に安定であり
実質的に分解せず、実用医薬として極めて有望であるこ
とが見い出された。

上記式（１）の化合物は、３位の置換基中のピロリジン
環の２位及び４位の炭素原子、カルバペネム骨格の５位
及び６位の炭素原子、郊びに６位の佃釦の１位の炭素原
子の計５個の不斉炭素原子を有しており、従って、式（
１）の化合物は１１６１々のジアステレオマーとして、
或いは２種もしくはそれ以上のジアステレオマーの混合
物として存在しうる。

例えば、３位の置換基中のピロリジン環の２位及び４位
の炭素原子はそれぞれＳ、Ｈのいずれの立体配置をもと
シうるが、抗菌活性の観点からすれば、３位の置換基は
下記式 で示される立体配置３Ｈｆ有していることが望ましい。

また、カルバペネム骨格の５位、６位の炭素原子はそれ
ぞれ５Ｒ−及び６Ｒ−立体配置を有していることが望丑
しい。しかして上記式（１）の化合物は全体さして下記
式 で示される立体構造を有しているのがＷ−ｔしい。

本明細書において用いる「低級」なる語は、この語が付
された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましく
は４個以下であることを意味する。

しかして、Ｒ３によって表わきれうる「倫級アルキル基
」として（ｄ、例えばメチノペエチノへプロピノへイソ
プロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等が包含される。

ができるが、中でも水素原子が好嫡であＺ・。

また、前記式（１）の化合物の２−位のカルボキシ側鎖
におけるＲ２は水素原子又はエステル残基であり、この
エステル残基としては具体的には以下に述べる置換もし
くは未置換の炭化７に１基が包含される。

（１）　！換又は未％’−４４％のアルキル、アルケニ
ル又はアルキニル基； （２）シクロアルキル基； （３）　シクロアルキル−アルキル基；（４）置換又は
未置換のアリール基； （５）置換又は未置換のアラルキル基；（６）複素環式
−アルキル基。

これらのエステル残基のうち、特Ｋ（５）の「置換又は
未置換のアラルキル基」が好適であシ、このアラルキル
基におけるアリール部分はフェニルの如き単環、及びナ
フチルの如き多環のいずれのタイプのものであってもよ
く、また、アルキル部分は低級のものが好ましい。該ア
ラルキル基は通常７〜２５個、好ましくは７〜２２個、
さらに好ましくは７〜１９個の炭素原子を有することが
できる。しかして未置換のアラルキル基としては、例エ
バベンジル、ｐｔｅｒｔ−ブチルベンジル、ｐ−メチル
ベンジル、２．４−ジメチルベンジル、２．４１６−ド
リメチルペンジル、ベンズヒドリル、１，１−ジフェニ
ルエチル、１．１−シフェニルプロビル、ｉ、ｉ−ジフ
ェニルエチル、トリチル、ｐ−メチルトリチル等が挙げ
られる。一方、置換アラルキル基における芳香核上の置
換基としては、中でも、・・ロゲン原子、低級アルコキ
シ基、アリーロキシ基、低級ハロアルキル基、アシルオ
キシ基、アシルアミノ基、カルボキシル基又はその塩、
低級アルコキシカルボニル基、水酸基及びニトロ基が好
適であり、これら基で置換されたアラルキル基の代表例
には、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル、
３，５−ビス−ｔ６ｒ　ｔ　−フ）キシ−４−ヒドロキ
シベンジル、ｍ−フェノキシベンジル、ｐ−トリフルオ
ロメチルベンジル、０−もしくはｐ−ピバロイルオキシ
ベンジル、ｐ−アセトキシベンジル、ｐ−ベンゾイルオ
キシベンジル、ｐ−２−エチルヘキサノイルベンジル、
ｐ−ベンズアミドベンジル、ｐ−カルボキシベンジル（
該カルボキシル基のアルカリ金Ｍｍの基も含む）、ｐ−
メトキシカルボニルベンジル、ｐ−エトキシカルボニル
ベンジル、ｐ−ブトキシカルボニルベンジル、ｐ−ヒド
ロキシベンジル、０−もしくはｐ−ニトロベンジル、ｐ
−クロロベンズヒドリル、ｐ−メトキシベンズヒドリル
、ｐ−アセトキシベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンズヒ
ドリル、ｍ−もしくはｐ−クロロトリチル、ｐ−ブロモ
トリチル、ｐ−メトキシトリチル、ｐ−エトキシトリチ
ル、ｐ−ニトロトリル等が挙げられる。

□　前記式（１）の化合物は、それ自体既知であるか又
は既知の方法によシ合成しうる下記式（ＩＩ）の化合物
から出発して、下記反応式Ａに示す経路によシ製造する
ことができる。

反応式Ａ Ｈ 上記式中、ｚｌは水素化分解又は加水分解によシ容易に
離脱しうるカルボキシル保護基、例えばメチル、エチル
などの低級アルキル基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル
、０．ｐ−ジニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
ベンズヒドリル、クロロベンジル基などの置換もしくは
未置換のアラルキル基等を表わし；２２は水素化分解又
は加水分解によシ容易に離脱しうるアミノ保護基、例え
ばペンジルオキシカルボニノペ　ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルポニノペ　０．ｐ−ジニトロベンジルオキシカ
ルボニル、ベンズヒドリル基などを表わし；Ｒ４は低級
アルキル基、例えばメチル、エチル基を表わし；Ｙはア
ルキル基又はアリール基、例えばフェニル基を表わし；
Ｈａｌは−・ロゲン原子、例えばＣ１又はＢｒを表わし
；ＲＣは水素原子以外の前記Ｒ２に対して定義した基を
表わす。

上記反応式Ａにおいて、式（ＩＩ）の化合物のフッ素化
は、式（ｎ）の化合物を、適宜不活性溶媒中で、例えば
塩化メチレン、クロロホルムなどのノ・ロゲン化炭化水
素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル系炭化水素等の中で、フッ素化剤で処理することによ
シ行なうことができる。使用しうるフッ素化剤としては
、例えば、ジエチルアミノフルオロクロロエタン、フェ
ニルテトラフルオロホスホラン、ジフルオロトリフェニ
ルホスホラン、ジエチルアミノサルファートリフルオラ
イド、ピペリジノサルファートリフルオライド、ペルフ
ルオロプロペン−ジアルキルアミン（ＰＰＤＡ）等が挙
げられ、これらフッ素化剤は式（ＩＩ）の化合物１モル
当シ通常１〜１０倍当量、好ましくは】〜２倍当量の範
囲の量で使用することができる。フッ素化の温度は用い
るフッ素化剤の種類等によシ異なるが、一般には一１１
０°〜１００℃、好塘しくけ一１１０°〜２５℃の範囲
の温度とすることができる。

生成する式Ｑ［）の化合物は次いで、保護基ｚ１の種類
に応じて水素化分解又は加水分解することによシ、保護
基ｚ１を離脱させる。例えば、ｚｌがベンジル基を表わ
す場合の式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒中、例えばメ
タノール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの中で
、パラジウム、パラジウム−炭素、白金、ニッケル等の
触媒の存在下にそれ自体公知の方法で接触水素化するこ
とによシ、ベンジル基を離脱させることができる。

このようにして保護基を離脱させた式（ＩＶ）の化合物
は、予め、例えば、】、１−カルポジイミダゾ・−ルと
反応させてカルボキシル基を活性化した後、カルボキシ
ル基の１つが保護された式（至）のマロン酸化合物、例
えばマロン酸モノ（ｐ−二トロベンジル）エステル〔前
記式ω中　２２が反応に際し、該マロン酸化合物はマグ
ネシウムエトキシドのようなマグネシウムアルコキシド
やグリニヤール試薬で処理することによりメチレン基を
カルバニオンに変えておくことが重要である。

本反応は、好ましくは不活性ガス雰囲気下に、例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
、ジメトキシエタン等の溶媒中で、一般に、０〜８０℃
の範囲の温度、好ましくは室温で行なうことができる。

式（ＩＶ）の化合物に対する弐ωの化合物の使用量は特
に制限されるものではないが、一般には式（Ｉ％’）の
化合物１モル当９１〜５モル、好ましくは１〜２モルの
範囲の量で使用するのが適当である。

かくして式（７）の化合物が得られ、この化合物は次い
でジアゾ化して式（Ｖｌ）の化合物に変える。該ジアゾ
化は、適当な不活性溶媒中、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、アセト
ニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等の
中で、式（７）の化合物をジアゾ化剤で処理することに
よシ行なうことができる。ジアゾ化剤としては、例えば
ｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアジド、ｐ−）ルエ
ンスルホニルアジド、メタンスルホニルアジド、エタン
スルホニルアジド等が挙げられ、これらは式（ロ）の化
合物１モル当シ一般に１〜５モル、好ましくは１〜２モ
ルの範囲の量で使用することができる。

また、該ジアゾ化は適宜トリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジンのような塩基の存在下に行なうことがで
きる。反応温度は一般に０〜５０℃の範囲で変えること
ができるが、通常室温で充分である。

このようにして生成する式（Ｖｌ）のジアゾ化生成物は
、必要に応じてそれ自体公知の方法で単離した後、閉環
反応に付される。式（Ｖｌ）の化合物の閉環は、通常、
例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル等の溶媒中で、触媒の存在下に、好適には不活性
ガス雰囲気中で式（Ｖｒ）の化合物を加熱することによ
シ行なうことができる。上記閉環反応に用いうる触媒と
しては、例えば、ロジウム（ＩＩ）アセテート、パラジ
ウムアセテート、銅粉末、硫酸銅等が挙げられ、これら
は式（Ｖｌ）の化合物１モル当シ約０．００３〜約０．
０５モル程度の触媒量で使用される。また、加熱温度と
しては約５０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲の温度
を使用することができるが、通常、反応混合物の還流温
度が好ましい。

かくして、式（■）のカルバベナム化合物が良好な収率
で得られる。次いで、この化合物は式（ＸＩ）のホスホ
リルハライド、例えばジフェニルホスホリルクロリド、
ジメチルホスホリルクロリド、ジエチルホスホリルクロ
リド等と反応させることによって式（■）の化合物に変
える。この反応は例えハアセトニトリル、クロロホルム
、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン等の非プロトン性極性溶媒
中で、有利には酸結合剤、例えばジイソプロピルエチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン等の塩基の存在下に行なうことができる。

反応温度としては一般に、−３０゜〜４０℃、好ましく
は一２０°Ｃ〜５℃の範囲の比較的低温が用いられる。

また、式（ＸＩ）のホスホリルハライドは式（■）の化
合物１モル当シ１．０〜３．０モノペ好ましくは１．０
〜１．２モルの範囲の量で使用するのが好都合である。

このようにして式（■）の化合物が得られ、本化合物は
必要により一旦単離することもできるが、一般には上記
反応に引続きそのまま、所望により反応混合物に上記の
如き酸結合剤を追加した後、式　（■）のピロジン誘導
体と反応させることにより、前記式（Ｎ）の化合物に変
えることができる。

式（■）の化合物と式（■）の化合物との反応は一般に
、−５０℃〜４０℃、好ましくけ一３０°〜２５℃の範
囲の低温で行なわれる。また、式（■）の化合物の使用
量は特に制限されないが、通常、式（■）の化合物１モ
ルｌ）１．０〜３，０モル、好ましくは１．０〜１．５
モルの範囲の量で使用するのが適尚である。

なお、上記ピロリジン誘導体のアミン保護基（ｚ２）と
しては、例えばペンジルオキシカルボニノペｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基等カ好適である。

上記反応において出発原料として使用される式（■）の
ピロリジン誘導体は４−ヒドロキシプロリンから下記反
応式Ｂに示す経路により製造することができる。この反
応式Ｂに示す各段階の具体的反応条件は後記実施例１〜
４に記載されておシ、本反応弐Ｂに示す各反応は該実施
例１〜４に準じ且つ必要に応じてそれ自体公知の修正を
加えて実施することができる。

上記式中、Ｅはエステル残基、例えばメチル基を表わし
；Ｍはアルカリ金属、例えばナトリウムを表わし；ｚｓ
は前記の意味を有する。

かくして、ピロリジン環のアミン基が保設された本発明
の式（Ｉ）の化合物、すなわち前記式（ＩＸ）の化合物
が得られ、この化合物は保護基の種類に応じ、それ自体
公知の方法で水素化分解又は加水分解することによシ、
対応するＲ１が水素原子である式（Ｉａ）の化合物に変
えることができる。例えば、Ｚ２がｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基である式（■）の化合物は、例えば
、ジメチルホルムアミド−リン酸緩衝液、ジメチルホル
ムアミド−テトラヒドロフラン−リン酸緩衝液、テトラ
ヒドロフラン−ジオキサン−リン酸緩衝液混合溶媒等の
溶媒中で、白金、パラジウム、ノ々ラジウムー炭素など
の触媒の存在下に接触水素化を行なうことによシ、上記
保護基ｚ２を離脱せしめることができる。

また、このアミン保護基（ｚ２）の離脱反応において、
式（■）の化合物の２位のカルボン酸エステル残基Ｒ２
’の種類によっては、例えばＲ４がベンジ／ｌ／、ｐ−
クロロベンジル、ｐ−メトキシヘンシル、ｐ−ニトロベ
ンジル、２，４−ジニトロベンジル等を表わす場合には
、そのエステル残基も同時に離脱して、Ｒ１及びＲ２が
共に水素原子である式（Ｉａ）の化合物が得られること
がある。

このようＫして得られる式（Ｉａ）の化合物は次いで式
（ＸＩ）で示されるイミノエステル、例えば、メチルホ
ルムイミデート塩酸塩、エチルアセトイミデート塩酸塩
、メチルアセトイミデート塩酸塩、エチルアセトイミデ
ート塩酸塩、エチルフェニルイミデート塩酸塩等と反応
させることによシ式（Ｉｂ）の化合物に変えることがで
きる。

式（Ｉａ）の化合物と式（Ｘｉ）の化合物との反応ｄ：
、一般に水溶液中で行なうことができ、反応温度は通常
的Ｏ℃〜約４０℃、好ましくは水冷下（約０℃）乃至室
温程度の比較的低い温度が適当である。

式（Ｉａ）の化合物に対する式（Ｘｌ［）の化合物の使
用割合は厳密に制限されるものではないが、一般には式
（Ｉａ）の化合物１モル当シ約１〜約１０モル、好まし
くは約１〜約５モルの範囲の量で使用するのが適当であ
る。

なお、Ｒ２が水素原子である式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の
化合物を所望とする場合、エステル残基Ｒ６の離脱は、
前述したアミン保護基Ｚ２を離脱させる段階、或いはか
くして得られる式（Ｉａ）又は（ｒｂ）の化合物の段階
で、それ自体公知の水素添加分解又は酵素による分解に
よシ行なうことができる。

得られる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の目的化合物はそれ自
体公知の方法、例えば分子ふるい、吸着担体及び／又は
イオン交換樹脂を用いるカラムクロマトグラフィー等の
手段を用いることによシ単離精製することができる。

以上に述べた式（Ｉ）の化合物の製造法によれば、不斉
合成が可能である。しかして、式（Ｉ［）の出発化合物
として下記式 で示される立体構造の化合物を使用すれば、５Ｒ２６Ｒ
−立体配置を有する式（Ｉ）の化合物が直接得られる。

しかしながら、本発明の式（Ｉ）の化合物は、２種のジ
アステレオマー間の溶媒に対する溶解性にかなシ差があ
るという特性を有しており、従って、式（ＩＩ）の出発
化合物として光学活性のものを特に使用しなくても（す
なわちラセミ化合物を用いても）生成する式（１）の化
合物のジアステレオマー混合物は溶媒例えばクロロホル
ムに対する溶解性の差を利用して容易に光学分割すると
とができる。　゛また、式（ＩＩ）の出発化合物として
ジアステレオマー混合物を用いた場合には、前記反応式
Ａに示す反応の任意の段階で光学分割を行なってもよい
。

さらに、前記式（■）の化合物と反応させる式（刈）の
ピペリジン誘導体としては下記式％式％ で示される２　（Ｒ）　、　４　（Ｓ）−立体配置を有
するものが望ましい。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、前述したように、各種の
グラム陽性及びグラム陰性細菌に対して広く且つ非常に
優れた抗菌活性スペクトルを有しているのみならず、哺
乳動物の腎臓中の酵素に対しても極めて安定で殆んど分
解されることがないという特性を有しておシ、ヒト又は
ヒト以外の動物用の抗菌剤として有用である。本発明の
化合物のかかる特性は以下の生体外試験によって立証す
ることができる。

１）　抗菌活性試験 抗菌活性の測定は、日本化学療法学会標準法にもとづく
寒天培地希釈法で行なった。本発明の化合物の２倍希釈
の列をＭ１５０リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）で調製し、
この溶液１１とミューラーヒントン寒天培地（Ｄｉｆｃ
ｏ社製）９ｍ／とを９ｃｒｒＬ径のシャーレ内で混和し
平板とした。検定閉はミューラーヒントンブロス培地（
Ｄｉ　ｒｃｏ）で３５°Ｃで１夜静置培養し、生理食塩
水で約１０’　Ｃｅｌ　ｉｓ／　ｍｌ　となるように希
釈した。この接種菌液をミクロブランター（佐久間製作
所）を用いて寒天平板上に接種した。平板は３５℃で１
８時間培養し、菌の生育が完全に阻止される最−低の薬
剤濃度をその菌に対する本発明の化合物の最小発育阻止
濃度（ＭＩＣ）とした。

結果を下記表１に示す。

（表中の対照化合物： ＰＳ−５： ＣＴＸ　（ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ　）：本発明の新規カ
ルバペネム銹導体（Ｉａ）および＜ｘｂ）の抗菌活性を
、対照とするカルバペネム化合物ＰＳ−５およびセフオ
タキシム（ＣＴＸ）の抗菌活性と比較してみると、上記
表１の結果から明らかなように、まずダラム陽性菌に対
する活性はＰＳ−５ヨｊ９４４〜３０倍、セフオタキシ
ムよシも１〜５００倍高い。グラム陰性菌に対する活性
で注目すべきは、セフオタキシムに対して抵抗性を示す
チトロバクター・フロインデーが本発明の新規化合物お
よびＰＳ−５の０．７８〜１．５６ｍｃｇ／ばで生育阻
止されることである。さらにカルバペネム誘導体間で抗
グラム陰性活性を比較すると、本発明の新規化合物（Ｉ
ａ）および（Ｉｂ）はＰＳ−５よシ全般的に１〜８倍高
い抗菌活性を示す。従来３位の側鎖の種類が抗シュード
モナス活性に重大な影響を与えることは良く知られてい
るところだが、本発明の新規カルバペネム誘導体（Ｉａ
）および（１ｂ）は、ＰＳ−５よシも６〜１２５倍高い
抗菌活性を有する。要約すると、本発明の新規カルバペ
ネム誘導体（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、ベータ・ラクタ
マーゼ生産にもとづくベータ・ラクタム抗生物質耐性微
生物も含めて、広汎なグラム陽性およびグラム陰性微生
物に対して強力な抗菌作用スペクトルを示し、ＰＳ−５
など従来のカルバペネム化合物が無効なシュードモナス
属菌に対してもすぐれた生育阻止作用を持っている。

２）　腎デヒドロペプチダーセに対する安定性試験（キ
ュベツトアッセイ） ブタ腎臓のミクロゾーム画分よジアセトンパウダーを調
製した。このアセトンパウダー２５０〜に２５−の２０
係ブタノール−Ｍ／２０リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）を
加え、５℃で２時間攪拌し、デヒドロペプチダーゼの可
溶化を行った。次いで、水５ｔｆＣ対して透析を３回く
シ返した後酵素標品として使用した。市販の各種動物腎
アセトンパウダー（シグマ社製、カタログＩｆｘ　Ｋ　
７６２５　：イヌ、Ｋ７７５０：マウス、Ｋ７２５０ニ
アす）も同様操作によジデヒドロペプチダーゼ活性を可
溶化調製した。

Ｍ／１（ｌリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７，０）によって１
ダ／−濃度に調製した被験薬剤溶液Ｑ、　２ｍｌと上記
酵素標品０，２ａを混和し、３７℃に保温した光路長１
．０咽の石英キュベツト中で３００　ｎ　ｍにおけるＵ
Ｖの減少を日立ダブルビーム分光光度計２ｏｏ−１０型
によシ追跡した。反応開始時の０、Ｄ、を１００％とし
、各反応時間のＯ，Ｄ、パーセントによシ薬剤の安定性
を比較した。さらに反応開始時と５分後の０．Ｄ、の差
を本発明の化合物ｔり およびＰＳ−５についてそれぞれめ（本発明の化合物ｆ
）０．Ｄ４）差／ＰＳ　−５テノ０．０．（Ｄ差）×１
００を算出し、得られた数値によって本発明の化合物の
安定性を比較した。

結果を図１及び図２に示す。

従来のカルバペネム托合物類、例えばＰＳ−５は、前述
のように試験管内で広汎、かつ強力な抗菌スペクトルを
有するにもかかわらず、生体内に投与した場合、主とし
て腎臓中に存在するデヒドロペプチダーゼによって速か
に分解され、感染症原因菌に作用するに有効な濃度で、
十分な期間血中に維持されないという欠点があった。

図１および図２から明らかなように、本発明の新規化合
物（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、ブタおよびイヌの腎臓の
デヒドロペプチダーゼに対シてＰｓ−５よシも著しく改
善された耐性を示しており、感染菌症に罹患したヒトお
よびその他動物における投与で有意な治療効果が期待で
きる。

以上の生体外試験のデータから、式（Ｉ）の化合物又は
その塩は抗菌剤として好適であると言うことができる。

前記式（１）の化合物まだはその塩は、前述し／ことお
シ、抗菌活性を示し、グラム陽性及びグラム陰性細菌に
よる感染症の予防、治療及び／又は処置のだめの抗菌剤
の活性成分として、人間のみならず、人間以外の動物例
えば補乳動物、家禽類、魚類等に対する細菌感染症の予
防、治療、処置等のために有効に使用することができる
。

前記式（Ｉ）の化合物またはその塩は、経口的、局所的
又は非経口的（静脈内、筋肉内、腹腔内など）に投与す
ることができ、これら投与方法に応じて、通常行なわれ
ている如き種々の剤形に製剤して使用することができる
。例えば、式（１）の化合物脣たはその塩は製薬学的に
許容し得る無青性の担体、希釈剤、添加剤などと共に、
固体製剤（例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、糖
衣錠、トローチ、粉末、スプレー剤、生薬など）、半固
体製剤（例えば軟胃、クリーム、牛固体状カプセル剤な
ど）、或いは液体製剤（例えば、液剤、乳剤、懸濁剤、
ローション、シロップ剤、注射剤、液体スプレーなど）
に製剤することができる。

前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する単位投与
剤形は、液体、半固体、固体の如何を問わず、一般に０
．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性
成分を含有することができる。

非経口投与における単位投与の剤形は、通常純度１００
９ｇに近い本発明の式（１）の化合物またはその塩を滅
菌水に溶かしたものが、または容易に溶液にすることの
できる溶解性粉末にしたものとすることができる。

前記式（１）の化合物を治療に用いる場合、抗生物質投
与の常法に従って、約２〜６００■／Ｋｇ１日、好まし
くは１５〜１５０グ／〜／日の量を好ましくは数回に分
け、すなわち１日に３ないし４回に分けて経口的又は非
経口的に投与することができる。この場合、前述の適当
な製薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に例えば２
５．２５０　。

５００又は１０００ｍｇの活性成分を含有する投薬単位
量に製剤して投与することが可能である。投薬の至適量
は治療すべき感染の種類とその程度によって変シ、−律
には規定出来ないし、また、処置すべき患者の容態に応
じて、増減し投与しうろことは勿論である。

次に実施例によシ本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−Ｄ　−７’ロリンメチルエステル シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン４Ｉ（０，０３ｍ
ｏｌｅ）を水２００ｄに溶解後水冷下ＩＮ　ＮａＯＨ水
溶液を６１ｍ加えた。その溶液にジエチルエーテル２０
０Ｊ！／に溶解したｐ−ニトロベンジルオキシヵルボニ
ルクロリ）”　７．　Ｉ　Ｎ（０，０３３ｍｏｌｅ）を
加え同温度で２時間反応後更に室温で】８時間反応させ
た。反応液のｐＨを９．　ＯＫ調節後酢酸エチル２００
ｄｌＣて抽出し未反応の試薬を除去後２ＮＨＣ１水溶液
にてｐＨ２，０とし酢酸エチル３００ｔ／にて抽出した
。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後減圧
乾固した。この残有９．９　、！７を塩化メチレン２０
０　ｍｌに溶解し、別に調製したジアゾメタンエーテル
溶液を水冷下加え同温度で３０分間反応させた。反応液
を減圧濃縮後メルク社製シリカゲル（キーゼルゲル６０
）２００ｆ！のカラムに吸着させベンゼン−酢酸エチル
（５：］）、（３：］）、（２：］）、（１：］）にて
溶出させた。溶出部でベンゼン−酢酸エチル（１：１）
展開のシリカゲルＴＬＣ’にてＲｆ値０．２３にＵＶ吸
収を示す区分を集め、減圧乾同すると表題化合物がシロ
ップ状物質として９．０ｇ得られた。

〔α）Ｄ＋１３．５°（Ｃ１０，ＣＨＣＩｇ）ＮＭＲ（
ＣＤ　ＣＩ　ｓ　） δ：　２．００　２．５０（２ＨＸｍ、　Ｃ３Ｈ２）、
３．１５−３．４５　（Ｉ　ＨＸｍ、　ＯＨ）、３．５
０−３．８０（５ＨＸｍＸＯＣＨ３、Ｃ−５Ｈ２）、４
．３０−４．６０　（２Ｈ，ｍＸＣ−２ＨＸＣ−４Ｈ）
、５．０３−５．４０　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ａｒ）７
．４０−７．６０（２日、ｍ％Ａｒ−Ｉ（）８．２０　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈ２、Ａｒ４）Ｒ νＣＨＣｌ３１７３０．１７０８（エステル、ウレタン
）ａＸ １５２０、Ｉ　３４５にトロ） 実施例２ （シス）−４−メシルオキシ−Ｎ−ｐ−二トロベンジル
オキシカルボニル−Ｄ−プロリンメチルエステル ４−ヒ）”０キシ−Ｎ７ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−Ｄ−７’ロリンメチルエステル４．９ｇ（０，
０］　４８ｍｏｌｅ）を塩化メチレン１００ｍ／に溶解
し、トリエチルアミン３．１　ｒｄ　（０，０２２ｍｏ
　ｌ　ｅ　）を加えた後、水冷下メシルシクロ１．１）
”１．３８１１＋！、（０，０１７７ｍｏｌｅ）を含む
塩化メチレン１０ｍ１を加え、同温度で１時間、室温で
３時間反応させた。反応液に塩化メチレン２００ｄを加
えた後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて２回、水洗２
回行ない無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後減圧
濃縮し、濃縮液はメルク社製シリカゲル７７３４（キー
ゼルゲル６０）１００ｇのカラムに吸着させ、ベンゼン
、ベンゼン−酢酸エチル（１０：］）、（３：１）にて
溶出させた。溶出部でベンゼン−酢酸エチル（１：１）
展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．３６を示す区分
を減圧乾固すると表題化合物が６．５Ｅｌ得られた。

〔α〕’、’＋１０．２°（ＣＩ、０、ＣＨＣＩ　ｓ　
）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｇ　） δ：　２．５５　（２ＨＸｍＸＣ３Ｈ２）、３．０１　
（３ＨＸＳ、　５ＣＯＣＨ３）、３゜７５　（３Ｈ，Ｓ
、　０ＣＨｓ　）、３．８７　（２Ｈ，ｄ１Ｊ＝４．０
ＨｚＸＣ５８２）、４．５８　（Ｉ　ＨＸｄｄ、　Ｊ＝
４．５Ｈｚ、　Ｊ＝６．５Ｈ’ｚ　。

Ｃ−２Ｈ）、 ５．０５−５．４２　（３Ｈ，＋ｎ、　Ｃ−３Ｈ，ＣＨ
，２−Ａｒ）、７．５０　’（２ＨＸｄＸＪ＝８．５Ｈ
ｚ　、　Ａ、ｒ−Ｈ）、８．２０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
８．５Ｈｚ、　Ａ、ｒ　−Ｈ）Ｒ νＣＨＣＩ・　１７５０（エステル） ａＸ １７０５（ウレタン） １５１８．１３４０にトロ） １１７０（スルホン） 実施例３ （トランス）−４−アセチルチオ−Ｎ−ｐ−二トロベン
ジルオキシカルボニル−Ｄ−７’ロリンメチルエステル （シス）−４−メシルオキシ−Ｎ−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−Ｄ−プロリンメチルエステル５．４
９　ｇ（０，０１３７ｍｏｌｅ）をジメチルホルムアミ
ド８９　ｍｌに溶解後、チオ酢酸ナトリウム２．０ｇ（
０，０２ｍｏｌｅ）　を加え７０℃にて２時間反応させ
た。反応液を酢酸エチル４００ｄ中に注ぎ有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液にて３回洗浄後無水硫酸す）　Ｉ
Ｊウムにて乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残有を塩化
メチレンに溶解し、メルク社製シリカゲル７７３４（キ
ーゼルゲル６０）１００ｇのカラムに吸着させ、ベンゼ
ン−酢酸エチル（１０：１）、（５：１）にて溶出させ
た。溶出部でベンゼン−酢酸エチル（］：１）展開のシ
リカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．６７にＵＶ吸収を示す区
分を減圧濃縮すると油状の表朗化合物が４．０８．！９
得られた。

〔α〕っ＋１９．１°（１，０、ＣＨＣ１３）ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ　ｇ　） δ：　２．２０−２．５５　（５Ｈ，ｍＸＣ−３Ｈ２、
Ｃ０ＣＨ５）、３．４０−４．２０（６ＨＸｍ、　Ｃ−
４Ｈ，Ｃ−５Ｈ２、９，０ＣＨ３） ４．４８　（１８Ｘｄｄ、　Ｊ＝５．５ＨｚＸＪ＝９．
０Ｈｚ。

Ｃ−２Ｈ） ５．０５−５．４３　（２ＨＸｍＸＣＦＴ２　Ａ　ｒ　
）７．３５−７．６０　（２ＨＸｍＸＡｒ−Ｈ）８．２
１　（２Ｔ（Ｘｄ、　Ｊ＝８．５ＨｚＸＡｒ−Ｈ）Ｒ １６９５（ウレタン、チオエステル） 実施例４ （２Ｒ，４８）−２−ヒドロキシメチル−４−メルカプ
ト−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルポニルビロリジ
ン （トランス）−４−アセチルチオ−Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−Ｄ−プロリンメチルエステル１
．２６９　（０，００３４４ｍｏｌｅ）をジオキサン２
５１、メタノール２５−１水２〇−に溶解し、３．２Ｅ
ｌの水素化ホウ素ナトリウムを数回にわけて加え、室温
で１８時間反応させた。

水冷後２Ｎ塩酸にてｐＨ２，０とし酢酸エチル２５０ｗ
＋ｌにて抽出した。有機層は硫酸ナトリウムにて乾燥後
減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解しメルク社製
シリカゲル５７３４（キーゼルゲル６０）５０．９’の
カラムに吸着させベンゼン−アセトン（５：１）、（２
：１）にて溶出させた。ベンゼン−酢酸エチル（１：１
）展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．２３を示す区
分を減圧濃縮すると表題化合物が４９６／ｌｖ得られた
。

〔α〕っ＋５３．４°（ｃｉ、ｏ、ＣＨＣＩ３）ＮＭＲ
（ＣＤＣＩｓ） δ：　１．６８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　Ｓ
Ｈ）、１．９０−２．２５（２Ｈ，ｍ、’Ｃ３Ｈ２）、
３．３０　３．９０　（６ＨＸｍＸＣＨ２０Ｈ１Ｃ４Ｈ
１Ｃ−５Ｈ２）、 ４−１３　（Ｉ　Ｈｓ　ｒｎｌＣ２Ｈ）、５．２３　（
２１Ｅｉ、　Ｓ、　ＣＨ２Ａｒ）、７．５０　（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）８．２０　（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）Ｒ ＣＨＣｌ　３ νｍａＸ　３４００（ヒドロキシ）、 １６８５（ウレタン）、 １５２０．１３４５にトロ）、 実施例５　メリロラクトンの光学分割 （ト）　１　（ト）　２ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　：［、ｅｔｔｅｒｓ　２１，
２７８３（１９８０）の方法で得られたメリロラクトン
塩酸塩（ラセミ体）］　３０，９を３０ｍの水に溶解し
、飽和炭酸水素カリウム水溶液を用いてｐＨを６．２に
調整した。生じた沈殿を戸数し、少量の水及びアセトン
で洗浄後、乾燥して２０．７．９のスを得た。得られた
双イオン体２を９００ｍのアセトン、］３０＃Ｉ／のイ
ソプロパノール、Ｉ２０ｍのエタノールノ混液を沸とう
させたものに懸濁させ、１９．６９の（→カン７アース
ルホン酸水利物を加えた。混合液を熱時沖過し、２０℃
を保ちながら１７時間放置すると沈殿が生成した。この
沈殿を戸取し、乾燥して、８．９１．Ｖのカンファース
ルボン酸塩３を得た。

更に母液を減圧濃縮し、６００１１１Ｊのアセトン／エ
タノール（９／１）の混液を沸とうさせたもの妃溶解し
、その後、室温で１５時間放置して沈殿を析出させた。

沈殿をＰ取し、乾燥して、１３．１２ｇのカンファース
ルホン酸塩主を得だ。得られた塩をそれぞれ先に述べた
方法で再び双イオン体とし、８．９１ｇからは４．４ｇ
、１３．１２，９がらは６、３２．９の双イオン体を得
た。これらの旋光度を測定すると、下記のような値を示
した。

８．９１ｇ→４．４，９＝〔α片＝＋１０２！、２゜（
ＣＯ１３３５８，０，１ＮＨＣ１） １３．１２ｇ→６．３２９：Ｃα）　＝＋９９．８゜（
Ｃ０，３３９、０，１ＮＨＣ１） 両者を合わせて、次の反応に用いた。

実施例６ （３Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−３−アミノ−４−カルボキシ−
５−ヒドロキシヘキサン９−１．５−ラクトンの製造 実施例５の方法で得られた（３Ｒ，４Ｓ、５Ｓ〕−３−
ベンジルアミノ−４−カルボキシ−５−ヒドロキシヘキ
サン酸−１，５−ラクトン４］０．７２．９を２５０置
ｌの酢酸に溶解し、４１　ｍｌの塩化水素／酢酸溶液（
０，ＩＮ）を加え、続いて１ｇの酸化白金を加えた。こ
の混合物を５気圧の水素ガス加圧下４０℃で接触還元し
、反応終了後ｆ・・；：媒を戸別し、減圧濃縮して油状
の目的物旦を得た。

本化合物はその１−１すぐに次の反応に用いた。

実施例７ （３Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−３−アミノ−４−カルボキシ−
５−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステルの製造 実施例６の方法でイ４すられた（３Ｒ，４８，，５Ｓ）
−３−アミノ−４−カルボキシ−５−ヒドロキシヘキサ
ン酸−１，５−ラクトン５を２５０Ｈのメタノールに溶
解し、１５時間加熱還流した。減圧濃酪後残渣を２０ｆ
ｆｌ／の水に溶解し飽和の炭酸水素カリウム水溶液でＩ
）Ｈを６．３に調整した。生成した沈殿を瀝取後、乾燥
し７．７．！９（９２％）の表題化合物６を得た。

本化合物の理化学的性状を以下に示す。

０ 〔α〕っ＝＋２５．５°（Ｃ０１、Ｔ−Ｔ２Ｏ）実施例
８ （３Ｓ　、４Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチ
ルシー２−オキソ−４−アゼチジン酢酸メチルエステル
７の製造 ７ 実施例７の方法で得られた（３Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−３−
アミノ−４−カルボキシ−５−ヒドロキシヘキサン酸メ
チルエステル６８２０ｇ（４モル）と１３７０ｇ（４，
１２モル）の２，２′−ベンズチアゾリルジスルフィド
を１０１のアセトニトリル中に懸濁させ、１１５０．９
（４，３８モル）のトリフェニルホスフィンヲ２．５　
ｔのジクロルメタンに溶解したものを室温程押下３時間
かけて加えた。

滴下後２時間室温で攪拌を行なった後、減圧濃縮し、そ
の残渣に３ｔのメタノールを加え、３０分間橙押した。

不溶物を炉別し１、メタノールで洗い、ろ液と洗浄液と
を合わせ、これを１０ｔの水の中に攪拌しながら注いだ
。沈殿物を戸別し、水洗後、涙液と洗浄液上を合わせ、
若干濃縮してメ４ノールを除去した。得られた水溶液を
活性炭を用いて脱色し、活性炭除去後、濃縮乾固し、残
渣をジクロルメタンに溶解し、無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥した。硫酸マグネシウム戸別後、濃縮乾固し
、得られた結晶状の残渣を戸数し、シクロヘキサンで洗
浄後乾燥して６１１．５．！９（収率８］係）の表題化
合物７を得た。

本化合物の理化学的性状を以下に示す。

融点：５７−５９°Ｃ ［α〕、　＝＋５６．９°（Ｃ１，０、ＭｅＯＨ）元素
分析値 （分子量：Ｉ８７．１９）　ｆｏｕｎｄ　５１．３２　
７．００　７．４８実施例９ （３Ｒ，４Ｒ）−３−［（６）−１−フルオロエチルツ
ー２−オキソ−４−アゼチジン酢酸メチルエステル８の
製造 ８０屑／（０，６５５モル）のＤＡＳＴ（ジメチルアミ
ンサルファートリフルオライド）と７５１１＋／の乾燥
ピリジンを］ＱＱＱｍ／の乾燥ジクロルメタンに溶解し
一７８℃に冷却した溶液にアルゴンガス雰囲気上攪拌し
ながら、実施例８の方法で得た（３Ｓ。

４Ｒ，）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルクー２
−オキソ−４−アゼチジン酢酸メチルエステル７１００
．１０．５３モル）を７００１１Ｉ１０ジクロルメタン
に溶解し、−７８℃に冷却した溶液を加えた。

−７８℃で２０分間攪拌を行なった後、冷却をはずし、
そのままゆつくわと約１０℃まで温匿を上げた。２．５
時間後反応液を１２００ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぎ、分液後有機層をさらに５００１１Ｉｊの飽
和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫
酸マグネシウム戸別後、減圧濃縮し、残渣をトルエンに
溶かし減圧溶縮する操作を３回行ない残留ピリジンを留
去した。得られた暗かつ電油状物をシリカゲルカラム（
φ〜１０ＣＴＬＸ　２０ａｔｔ、　０．６Ｋｇ；　７０
〜２３０メツシユ、Ｍｅヒｃｋ）にチャージ［７、ジク
ロルメタン／エーテル（１０／６　）の溶媒系で溶出し
た。目的化合物全含有する区分を集めて濃縮乾固し、表
題のフルオロアゼチジノン体８を得た。その収量及び純
度は以下の通シであった。

フラクション■：２１ｇ（純度約７５％、ＮＭＲ分析よ
シ） フラクションＩＩ　：　３４，９　（純度約９５係、Ｎ
ＭＲ分析よシ） 分析用サンプルは上記サンプル７酢散エチル／シクロヘ
キサン混合溶媒によシ再結晶することによシ得た。

本化合物の理化学的性状を以下に示す。

融点：　４３−４８°Ｃ 〔α］；’＝＋３３．７°（Ｃ１，０、ＣＨ，０’Ｉ（
）元素分析値 ＣａＨ１２ＦＮｏ３ｃａｌｃｄ　５０．７８　６．３９
　７．４０−（分子量：１８９．１９）　ｆｏ’ｕｎｄ
　５０．４６　６．４５　７．３１実施例１０ （３Ｒ，４Ｒ）−３−［（中−１−フルオロエチル〕−
２−オキソ−４−アゼチジン酸′ｒ＄９の夛′」造 実施例９の方法で得られた（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔■−
１−フルオロエチル〕−２−オキソ−４アゼチジン酢酸
メチルエステル８　３３９（０，１７５モル）を９０ｍ
の水に溶解し、これに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１８
５ｍｔを精拌下、一度に加えた。そのまま室温で３０分
間攪拌させた後、エーテルで１回洗浄し、続いて１Ｎ塩
酸１８５ｄで中和した。この水溶液を食塩で飽和させ、
酢酸エチル（５＋１０μ×３回）で抽出した。抽出液を
合わせ、飽和食塩水２００　ｍｌで１回洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウム炉別
後、酢酸エチル溶液をμ程度に減圧濃縮し、これに２０
０　ｍｌのトルエンを加え、再び濃縮乾固して白色固体
を得だ。この固体をペンタン／酢酸エチル（２０／１）
の混合溶媒中で摩砕した後、戸数し、乾燥して、２８ｇ
（収率９１％）の表題化合物９をほぼ純品として得た。

本化合物の理化学的性状を以下に示す。

融点：１２８−１３５℃ 〔α耀＝＋３０．５°（Ｃ１，０１Ｃ１（３０Ｈ）元素
分析値 （分子ｉ：１７５．１］１’３）ｆｏｕｎｄ　４８．Ｑ
６　５．８０　７７８ＩＲ，（ＫＢｒ）　：　３３１７
．２９８３．２９２３．２５７７．１７２０ｃｍ’ ＮＭＲ，（ＣＤＣＩｓ／ＣＯ３０ｒ））　：　１４５　
（ｄ　／ＩＩ、３、Ｊ−２３，５，６，５Ｈｚ　）　；
　２．６２　（ｄｄ、　１、Ｊ＝１６．９Ｈｚ）：２．
８０（ｄｄ、１、Ｊ＝１６．４．５Ｈｚ）：３．０．１
　（ｄ　ｄ　ｄ、　１、Ｊ＝２１．６５．２．５Ｈｚ）
；４．００（ｄｄｄ、］、Ｊ＝９、Δ５．２５Ｔ（ｚ）
：４．９８（ｄｑ、１、Ｊ＝４９．５、’５．５Ｈｚ）
。

実施例】】 ４−Ｃ（３Ｒ、４Ｒ）−３−［（Ｅ◇−１−〕　ルオロ
エチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕−３−オ
キソ酪＃ｐ−ニトロベンジルエステル１０の製造 １６．７ｇ（０，１４６モル）のマグネシウムエトキサ
イドと４６ｇ（０，１７８モル）のマロン酸モノｐ−ニ
トロベンジルエステルを１ｔの丸底フラスコに入れ、ア
ルゴンガス雰囲気下−２０℃に冷却しながら２００１の
乾燥子トラヒドロフランを加え、生じた懸ｉＪ液を室温
で３時間’Ｙｔ拌した（反応液（Ｉ））。

別のフラスコで実施例１０の方法で得られプζ（３Ｒ、
４■＜、　）−３−Ｃ（Ｈ）　−１−７／ｌｚオｏｘチ
ル１−２−オキソ−４−アゼチジン酸１％；”°ユ１７
ｇ（０，０９７モル）を１４０−の乾燥テトラヒドロフ
ランに溶解し、−３０℃に冷却し、アルゴンガス雰囲気
下２３．５ｇ（０，１４５′：Ｆニル）の１，１．−カ
ルボニルジイミダゾールを１’　ＯＯｍｌの乾停テトラ
ヒドロ〉ランに懸濁さぜたものを激１．．　＜　＃’：
！、拌し１、ながら加えた。更に６Ｑｍｌの乾１膜テト
ラヒドロフランで容器に残った１、１．−カルボニルジ
イミダゾールを洗い、同様に加えた。生じだ症・濁液を
宇湛で３時間柳、拌し、均一溶液とした（反応液（■）
）。この際、反応液（ＴＩ）中で安定なアシル−イミダ
ゾール中間体が結晶として析出する場合があるが、その
場合は戸取し、固体の形で使用する。

反応液（Ｉ）？−３０℃に冷却し、攪拌下、反応液（１
１）を加え、その後型温で１６時ｍｊ反応させた。反応
液をジエチルエーテルで希釈し、０．ＩＮ塩酸、飽和炭
酸水素ナトＩＪウム溶液、飽和食塩水で谷】回づつ洗浄
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾炸後、ｐ縮乾固し、
白色固体を得た。この固体をジクロルメタン／ジイソプ
ロピルエーテルのＲＲ中で摩砕し、その後、沖取し乾燥
して１８．２．！ＩＩ’（収率５３係）の表題化合（物
１０を得た。捷たｐ液を沢縮乾同し、その残渣約１４．
９をシリカゲルカラム（〜２００　ｇ；　７　（１〜２
４０Ｍｅｓｈ、　Ｍｅｒｃｋ　：φ４Ｘ２（Ｌ：＊）に
吸着させ、ジクロルメタン、ジ、／／　Ｏ／ｌ／　メタ
ン／ジエチルエーテル（１０／６　）ｆ１濱次溶出し、
目的の表題化合物】０を５．８ｇ（収率１５係）得た。

分析用サンプルは上記化合物をジクロルメタン／ジイソ
プロピルエーテルの混合溶媒會用いて再結晶することに
より得た。

本化合物の理化学的性状を以下に示ず。

１−１薇：１］０−１１２°Ｃ 〔α〕っ＝＋２８．６°（Ｃ１０、ＣＨ，ＯＨ）元素分
析値 Ｃ＋ａＨ＋Ｊｉ’Ｎ２０６　ｃａｌｃｄ　５４．２９　
４．９２　７．７７（分子量：　３−５２．３２）　ｆ
Ｏｕｎｄ　５４．ＣＩ２　４．９５　７．６９Ｔ丁心（
ＣＨ２（’、１２）：　３４０７　、２９２８、１７７
０．１７２０．１５２５．１３５０り１ 回ＭＲ，（ＣＤＣ１３）　：　１．．４７　（ｄ　ｄ、
　３、Ｊ−１８，７１Ｊｚ）；２．８６（ｄｄ、　、１
、Ｊ＝１８．５．１０Ｈｚ）　；　２．９４（ｄｄｄ、
］、Ｊ−１８，７，２Ｈｚ　）　；　３．０９（ｄ　ｄ
、１、Ｊ＝１８．５．４Ｔ−１ｚ　）　；　３．５８　
（ｓ、　２　”）　；４．００（ｄｄｄ、１、Ｊ＝１０
．４．２Ｈｚ）；４．９３（ｄｑ、１、Ｊ−４８，７’
Ｆ（ｚ　）　：　５．２８　（ｓ。

２）；６．１８（ｂｒ、　１　）；７．５２（ｄ、　２
、Ｊ＝９Ｈｚ）；　８．２６（ｄ、２、Ｊ＝９Ｈｚ）。

実施例１２ ４−［（３Ｒ，４Ｒ）７３−１：（ト））−１−フルオ
ロエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕−２−
ジアゾー３−オキソ酪Ｈｐ−ニトロベンジルエステル１
】の製造 実施例１１の方法で得られだ４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（
（→−１−フルオロエチル〕−２−オキソアゼチジン−
４−イルシー３−オキソ酪Ｈｐ−ニトロベンジルエステ
ル１０８．３！！（０，０２３モル）と４−カルボキシ
ベンゼンスルホニルアジ）”　６．４　、！１１（０，
０２８モル）を２００ｄのアセトニトリルに懸濁し、氷
水冷却（ｉＹ拌下、トリエチルアミン１３ｍ１を５分間
かけて滴下した。＠下路ｒ後、５分間その−Ｊ８まの監
度で５分間攪拌した後、室淵で３０分間反応させた。生
成した沈しｙ全炉別１−、、少量のジエチルエーテル／
酢酸エチル（１：１）の混液で洗い、Ｐ液と合わせた後
、減圧濃縮１．た。残渣を酢酸エチルに溶解し、５係炭
■？永素ナトリウム水溶液で１回、水で２回、飽和塩化
アンモニウム水溶液で１回、飽前ｊ食塩水で１１頭それ
ぞれ洗浄シ、（それぞれの段階で水層から、酢酸エチル
で丙抽出を１回行なった。）、有機層を合わせて無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。ｍｃ酸マグネシウムｐ別後
、濃縮乾固し、残渣ケシクロヘキサン／酢酸エチルの混
合溶液中で摩砕し、固体を戸数し乾燥することによシフ
、７ｇ（収率８９係）の表題化合物１】を純品として得
だ。

本化合物の理化学的性状を以下に示す。

融点：９０−９２°Ｃ 〔α］　＝＋４２°（Ｃ１，０１ＣＨ３０Ｈ）元素分析
値 Ｃ１６ＨＩ！１ＦＮ４０６　ｃａｌｃｄ　５０，８０　
４．００　１４．８］ＣｆＨ量：３７８．３２）　ｆｏ
ｕｎｄ　５０．７７　４．０９　１４．４］ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：　３４］４．３２０４．２Ｉ３５．１７６０．１
７２０．１６５０．１５２０ｍ’ ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３　）　：　１．４５　（ｄ　ｄ、　
３、Ｊ＝２３．５．７Ｈｚ）；３゜０４（ｄｄｄ、ｉ、
Ｊ−１９，７，２Ｈｚ）：３．０６（ｄｄ、１、Ｊ＝１
８．１０Ｈｚ　）　；　３．４４（ｄｄ、１、Ｊ＝１８
．４Ｈｚ）；４．０４（ｄｄｄ、１、Ｊ−１０，４，２
Ｈｚ）；４．９８（ｄｑ、］、Ｊ＝４８．７１”ｌｚ　
）　；　５．３８　（ｓ、２）；６．１７（ｂｒｊ）ニ
ア、５８（ｄ、２、Ｊ＝９Ｈｚ）：　８．３１（ｄ、２
、Ｊ−９Ｔ（ｚ）。

実施例】３ （５Ｒ，６１（、）−３，７−シオキソー６−　［（Ｉ
り一１−フルオロエチルシー１−アザビシクロ（３，２
，０’：ｌヘプタン−２−カルボン６・′・ρ−ニトロ
ベンジルエステル１２　）製ｍ ２ ２−ジアゾ−４−Ｃ（３Ｒ，、４１尤）　−３−［（Ｒ
）−１−フルオロエチル〕−２−オギソアゼチジンー４
−イル〕−３−オキソ酪酸ｐ−ニトロベンジルエステル
５４０５ダ（１，０７ｍｒｎｏｌｅ）をベンゼン４　Ｑ
　Ｒ１に溶解後、ロジウム（ＩＩ）アセテートタイマー
７　ｍｇ（触媒量）を加え、脱気後、窒素ガス雰囲気下
、１時間加熱還流させた。反応後、ベンゼン］ＱＱｍ／
を加えて希釈した後、飽和食塩水で２回洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、＠酸す１１ウム炉別
後、減圧下、鎖網乾固し、表題化合物３７５　Ｒ９（定
量的）を得た。

本化合物の理化学的性状を以下に示す。

ＫＢｒ、。

ＩＲｖ　＞　、　１７７’Ｏ１１７５０（ｓｈｏｕｌｄ
ｅｒ）ｊ工１ａＸ ＣＨＣｌ　３ ＵＶ　λ　ｎｍ（ε）：２６６．５（Ｉｎ２０（ｊ）ａ
ｘ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ’）： δ（ｐＪ）ｍ）　１．５２（３ＨＳｄｄＸＪ＝６．０Ｔ
−Ｔｚ、　２４．０’Ｈｚ。

ＣＨｓ　ＣＨ’Ｆ　−） ２．４９　（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄ、　Ｊ＝８．０Ｆ１’ｚ、
１８．０Ｈｚ。

Ｃ４−Ｈ−Ｈ） ２．９８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝８゜ＯＨｚ、１８．
０Ｈｚ。

Ｃ４−＝Ｈ一旦） ３．３５　（］　Ｈ，ｍＸＪ＝２．０　Ｈｚ、　８．Ｏ
Ｒ２。

］　］８．ＯＨｚ、Ｃ６−Ｈ ４，２０（Ｉ　ＨＸｄ　ｔＸＪ＝２．０Ｈｚ、　８．０
Ｈｚ　。

Ｃ，−Ｈ） ４．７０〜５．５５　（Ｉ　Ｌ’　ｒｎ、　ＣＨＦ　）
４．８０　（］　ｆ（、ＳＸ　Ｃ２−’ｒ−ｒ　）５．
２６（ＩＨＸｄ、Ｊ＝１４、ＯＨｚ、　−ＣＭ−Ｈ−Ａ
ｒ） ５．４０（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝１　４．Ｉ’１ト１’ｚ。

−ＣＩ（・Ｈ−Ａｒ） ７．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｙ、Ａｒ−［Ｊ）８
．２５（２８，ｄ、Ｊ＝９．０ＨｚＸＡｒ−４−ｒ）〔
α〕っ＝＋１８５．７°（Ｃ１０、ＣＥ’ＩＣ！、）実
施例１４ （５Ｒ、６Ｒ）　−６−（（）？）　−１−フルオロエ
チル）−３−［（ｚＴｔ、４ｓ）−２−ヒドロキシメチ
ル−１−Ｎ−ｐ−二トロベンジルオキシ力ルポニルビロ
リジン−４−イル〕チオー７−オキソー１−アザビシク
ロ［３，２，０：］］ヘプトー２−エンー２−カルボン
ｋｐニトロベンジルエステル１３の製造 見 実施例１３の方法で得られた（５Ｒ，６Ｒ）−３，７−
シオキソー６−〔■）−１−フルオロエチル〕−」−ア
ザビシクロ［３，２，０］−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル１２　３７５１ｎｇ（１，０７ｍｍｏ
ｌｅ）を１０ｍの乾燥ＤＭＦに溶解後、−３０℃に冷却
し、ジイソプロピルエチルアミン０．２８０　ｍ　（１
，６１ｍｍｏｌｅ）を攪拌下加え、続いてジフェニルホ
スホリルクロリド０．２６７ｊｌｌ（１，２８ｔｒ＋０
１ｏｌｅ）を加えた。同温度で３０分同役応させた後、
再びジイソプロピルエチルアミン０、２２３　Ｍ　（１
，２８ｍｍｏｌｅ）ｉ加え、続いて乾燥ＤＭＦ’１履ｌ
に溶解した実施例４で得が（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロ
キシメチル−４−メルカプト−１−Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシ力ルポニルビロリジン４０１　ｍｌ（１，２
８ｍｍｏｌｅ）を攪拌下加えた。

同温度で３０分間反応させた後、０℃で３０分間反応さ
せ、反応路ｒ後、酢酸エチル２４０　ｍｌで抽出した。

０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８゜４．１００ｍ１）で洗
浄し、続いてｐＨ６，９０、ｐＨ８，４０の同緩衝液で
同様に洗浄した。有様層を無水値Ｆ・〆ナトリウムで乾
燥し硫酸ナトリウム戸別後、減圧上濃縮乾固し、残渣を
５０．１９のシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付した。

ベンゼン：アセトン＝５：１（６００ｍｌ）、同２：Ｉ
（２００ｍｇ）で溶出し、展開系ベンゼンニア七トン＝
３：１のシリカゲルＴ、　Ｌ、　Ｃ，にてＲｆ＝０．２
２にＵＶ吸収を有する区分を集めて減圧上濃縮乾固し、
４９　Ｂ、７ｍｙ（７２，３俤）の表題化合物を得た。

不化合物の理学的性状を以下に示す。

ＣＴ（ＣＩ ＩＲｖ　３　ａｍ’　：ｌ７８５（β−ラクタム）、ａ
Ｘ １７００．１７７０ ＵＶ　λＣＨ””　ｎｍ（ｅ）：　２７０（２１１００
）、ａＸ ３１８（１３３００） ＮＭＲＣＤＣＩ　ｓ　（ＴＭＳ　）　：δ（１）ｐｍ）
　１．５０　（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、、　２
３、ＯＨｚ。

ＣＨ，−ＣＨＦ−） １．８５〜２．４０　（２’Ｈ，ｍ、”：：ＣＨＣＨ２
Ｃ）Ｔぐ）３．２７　（２Ｈ，ｄ　ｌ　ｉｋｅ、　Ｊ＝
９．５Ｈｚ。

Ｃ４Ｈ２） ３．３８〜４．２５（８ＨＸｍ、　Ｃ−６Ｈ。

）ＣＨ−ＣＨ２０Ｈ１ｓ−ｃ旦−ＣＨ２−Ｎ）４．２８
　（］　Ｈ，ｄｔ、　Ｊ＝３．０Ｈｚ、　９．５Ｈｚ。

Ｃ−５Ｈ） ４５５〜５．．４５　（］、ＨＸｍ、　ＣＨＦ　）５．
２１　（］　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１３．５Ｈｚ、　−ＣＨ’
Ｈ−Ａｒ） ５．２５　（２Ｈ，Ｓ、　−ＣＨ２−Ａｒ　）５．５２
　（Ｉ　ＨＸｄ、　Ｊ＝１３．５Ｈｚ、　−ＣＨ−Ｔ（
−Ａｒ） ７．５０（２Ｈ，ｄＸＪ＝８．５Ｈ２，、Ａｒ−Ｈ）７
．６７（２ＨＸｄ、Ｊ＝８．５ＨｚＸＡｒ−Ｈ）８．２
２（４）］、ｄＸＪ＝８゜５Ｈ２，Ａｒ−Ｈ）〔α）、
　＝＋５７．９’　（Ｃ１，０、ＣＨＣＩ　ｓ　）実施
例】５ （５Ｒ，６Ｒ）−６−［：（Ｌｌ？）−１−フルオロエ
チル：ｌ−３−（（２１Ｒ、４Ｓ　）−２−ヒドロキシ
メチルピロリジン−４−イル〕チオー７−オキソー】−
アザビシクロ［３，２，Ｑ］ヘプト−２−ニンー２−カ
ルボン酸Ｉａの製造 ハ 実施例１４の方法で得られた（５Ｒ，６Ｒ）−６−〔（
６）−１−フルオロエチル）−３−［（２Ｒ。

４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−Ｎ−１）−二トロ
ベンジルオキシカルボニルビロリシン−４−イル〕チオ
ー７−オキソー１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ｐ−二トロペンジルエステ
ル１３　４５６．３ｍｙ　ヲシオキサン３２ｔｎｌ、テ
トラヒドロフラン３２ｍ／、Ｏ，１Ｍリン酸緩衝液（ｐ
ｎｓ、４０　）　１０ｍ／の混液に溶解し酸化白金４５
０ｍｇを加えパールの還元装置を用い、水素加圧下（４
Ｋｙ／ｃｍ２）、室温にて、２．３時間振とうした。反
応後、触媒全セライトを用いて濾過し、０．０１Ｍリン
酸緩衝液（ｐＨ７，０）で洗い、約１８０−の溶液とじ
／ζ。この溶液を減圧下（ｃａｚｌｗ）ゼ）約１００ｄ
程度まで濃縮し有機溶媒を除去、析出してきた不溶物を
戸別した。

得られた炉液に５ｇの食塩を加えダイヤイオンＨＰ−２
０ＡＧ−カラム（φ１．，５　Ｘ　２５　ｃｍ　）に吸
着させ約１００−の水で氷洗後、０−５０１イングロパ
ノール水溶液（１００＋ｄ−１００ｍ／）のグラジェン
トで溶出し、た。３００ｎｍＫＵＶ吸収を有する区分を
集め凍結乾燥し、９７．２１Ｈｇ（４１，６係）の表題
化合物を得た。

本化合物の理化学的性状を以下に示す。

ＫＢｒ、。

ＩＲＶｍａｘｃＨ＋　１７６８（β−シクタム）＊０．
０１Ｍ　リン酸塩緩衝液（ｐＨ７，０）ＮＩＶＩＲ（Ｄ
２０、ｐｓｓ）： δ（ｐｐｍ）　１．４２（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ、　２４．５Ｈｚ。

Ｃｌ−１３−ＣＨＦ） ２．０５〜２．４５　（２Ｈ１ｍＸ；ＣＨＣＨ２ＣＨＱ
３．２１　（２Ｈ，ｄＸＪ＝９．０ＨｚＸＣ−４Ｈ２）
３．３３〜４．１３　（７Ｈ，ｍＸＣ−６Ｈ。

〕岬−ＣＨ２−ＯＨ。

４．２６　（Ｉ　ＨＸｄｔ、　Ｊ＝３．０Ｈｚ、　９．
０Ｈｚ。

Ｃ−５ＩＪ） ４．７１〜５．５０　（Ｉ　ＨＸｍ、　ＣＩ（Ｆ　）［
α］、＝＋５５．６°（Ｃ１，０，Ｈ２Ｏ）実施例１６ （５Ｒ，６Ｒ）−６−Ｃ■−】−フルオロエチ＃）−３
−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−７セトイミドイルー２−ヒド
ロキシメチルピロリジン−４−イル〕チオ−７−オキソ
−１−アザビシクロ［：３．２．０：］］ヘプトー２−
エンー２−カルボン酸ｌの製造 ｂ 実施例】５の方法で得られた（　５　Ｒ、６Ｂ　）−６
−〔（６）−フルオロエチル〕−３−（（２Ｔ（４，４
Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル〕チ
オー７−オキソー１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸Ｉａ３８．３ｍ？（０，
１１６ｍｍｏｌｅ）１５ｍ／の０．１Ｍリン酸緩衝液（
ｐＨ８，４０）に溶解し、氷水冷却攪拌下、１Ｎ水酸化
す）　ＩＪウム水溶液を用いてｐＨを８．５〜９．０に
保ちなからエチルアセトイミデート塩酸塩７１．６〃１
９（０，５８０ｍｍｏｌｅ）を除々に加えた。３０分後
、ｐＨを８．　ＯＫ調整し、食塩８００〜を加えた後、
ダイヤイオンＨＰ−２０ＡＧカラム（φ１．５×］６ｃ
ｎＬ）−・吸着させ、約５０−の水で水洗した後、０−
５０％イソプロパツール水溶液（１００ｍ−１００ｍｊ
）のグラジェントで溶出した。３００ｎｍにＵＶ吸収を
有する区分を集めて凍結乾燥し、３１．ｍ９　（７２，
１％）表題化合物をイ尋た。

本化合物の理化学的性状を以下に示す。

Ｂｒ ＩＲν　：１７６８（β−ラクタム） ａＸ ＊・・・０．０１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７，０）ＮＭ
Ｒ（Ｄ２０．ＤＳＳ） δ（ｐｐｍ）　１．４２　（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．０
Ｈｚ、　２４．０Ｈｚ。

ＣＨ３−Ｃ’ＨＦ　’） １．９　ｓ　〜２．５３　（２Ｈ，ｍ、、”ｃＨ−ｃＨ
ｔ−ＣＨぐ）１．２７及び１．３７（１，５Ｈづつ、Ｓ
１ＣＨ３−Ｃ＝ＮＨ） ３．２２（２Ｈ１ｄ、　Ｊ＝９．０’Ｈｚ、　Ｃ４Ｈ２
）３．４０〜４．２５　（７Ｈ１ｍ、　Ｃ−６Ｈ。

４．２７（ＩＨ１ａｔＸＪ＝３、ＯＨｚ、　９、ＯＨｚ
。

Ｃ−５Ｈ） ４．６８〜５．５３　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ＣＨＦ　）〔α
］、＝＋３７．５°（Ｃ１，ＯＳＨ’２０　）

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は、本発明の化合物及び対照としだＰ
Ｓ−５のブタ及びイヌのそれぞれの腎臓由来デヒドロペ
プチダーゼ（ＤＨＰ）に対する安定性試験の結果を示す
グラフであ勺、第１図はブタの腎臓由来ＤＨＰ−Ｉに対
する安定性を示し、第２図はイヌの腎臓由来ＤＨＰ−Ｉ
に対する安定性を示す。 第１図 イン午ユベ“−ジョン時ｆＬ’ｌ　（４ｉ−）第２図 ％ ４ンキユベ一シヨン時朋（介ジ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 基を表わし、ここでＲ３は水素原子、低級アルキル基又
   はフェニル基を表わし；Ｒ２は水素原子又は置換もしく
   は未働換の炭化水素基を表わす、 で示される化合物。 ２、　Ｒ１が水素原子である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、式 で示される化合物である特許請求の範囲第１または２項
   記載の化合物。