JPH04330085A - 結晶形態の１−メチル−２−ジフエニルホスホリルオキシ−カルバペネム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２−（置換メルカプト
）−１β−メチル−カルバペネム系抗生剤の合成中間体
として重要な化合物に関し、詳細には次式（Ｉ）；

【０
００２】

【化２】

【０００３】式中、Ｐｈはフエニル基を表わし、ＰＮＢ
はパラニトロベンジル基を表わす、で示される結晶形態
の（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（
ジフエニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カ
ルボキシレートに関する。

【０００４】

【従来の技術と問題点】チユナマイシンの発見以来、数
多くのカルバペネム系化合物の合成研究が行なわれ、そ
のなかからイミペネムが臨床上使用されるに至って来て
いる。

【０００５】しかしながらイミペネムは優れた抗菌活性
を有するものの、腎デヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ
−Ｉ）に体する抵抗性が低く、生体内で容易に分解され
不活性化が生じてしまうため、ＤＨＰ阻害剤の一種であ
るシラスタチンと併用した配合処方として使用されてい
る。

【０００６】しかしながら臨床的に使用される実用的な
抗菌剤としては、抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮
されるのが好ましく、また併用するＤＨＰ阻害剤が生体
内の他の組織において好ましいからざる副作用を発揮す
るおそれがあることも考えられるので、配合処方は極力
回避した方がよいことはいうまでもない。そのため抗菌
活性と同時にＤＨＰに対する耐性をも保有するカルバペ
ネム化合物の開発が強く要望されている。

【０００７】最近に至り上述の目的を達成すべく、ＤＨ
Ｐ−Ｉに対する抵抗性を改良し、かつ化合物自体の化学
的・物理的安定性を高めたものとして１β−メチルカル
バペネム系化合物の開発研究が精力的に行なわれている
。本発明者らもこれまでに種々の１β−メチルカルバペ
ネム系化合物の提供を行なって来ており、そのなかから
開発コード：ｌ−６２７と称する次式；

【０００８】

【化３】

【０００９】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［
１，２，４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペネム−３−カルボキシレートを見い出している。こ
の上記式で示されるＬ−６２７は優れた抗菌ならびに殺
菌効果が認められるとともに、生体内でのＤＨＰ−Ｉに
対する抵抗性も高く、また中枢系に対する副作用も認め
られないことより、極めて安全かつ有効なカルバペネム
系抗生剤としての開発が期待されている化合物である。

【００１０】一方、住友グループにより開発コード：Ｓ
Ｕ−７３３８と称される次式；

【００１１】

【化４】

【００１２】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［
（３Ｓ，５Ｓ）−５−ジメチルアミノカルボニルピロリ
ジン−３−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−メチルカルバペネム−３−カルボン酸も提供
されており、１β−メチルカルバペネム系抗生剤の開発
が積極的に行なわれて来ている。

【００１３】ところでこれら１β−メチルカルバペネム
化合物の製造は、いずれも下記化学式に示す方法により
行なわれている。

【００１４】

【化５】

【００１５】すなわち、式（ＩＩ）で示されるｐ−ニト
ロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−２−オキソ−カルバペネム−３−カル
ボキシレートを適当な溶媒中、ジイソプロピルアミン等
の塩基の存在下にジフエニルリン酸ハライド（クロライ
ドまたはブロマイド）と反応させ、式（Ｉ）で示される
リン酸エステル化合物へ導いたのち、この式（Ｉ）で示
される化合物とそれぞれ対応するメルカプト化合物とを
反応させ、目的とする１β−メチルカルバペネム化合物
へ誘導しているものである。

【００１６】したがつて、前記式（Ｉ）で示される化合
物は１β−メチルカルバペネム化合物の合成における重
要な中間化合物となるものであるが、これまでの報告で
はいずれも粉末で単離するか、あるいは反応溶液のまま
次工程のメルカプト試薬の導入が行なわれており、結晶
形態のもので入手できていない。特に工業的な規模での
製造を考えた場合には、各工程で生成する化合物の純度
が高く、取扱い易い結晶状で単離、精製されるのが好ま
しいにもかかわらず、式（Ｉ）で示される化合物の結晶
化はこれまで全く試みられていないのが現状であつた。

【００１７】

【問題点を解決するための手段】本発明は上記実情に鑑
みなされたものであつて、２−（置換メルカプト）−１
β−メチルカルバペネム化合物の製造中間体として重要
な結晶形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【００１８】すなわち本発明は、次式（Ｉ）：

【００１
９】

【化６】

【００２０】式中、Ｐｈはフエニル基を表わし、ＰＮＢ
はパラニトロベンジル基を表わす、で示される結晶形態
の（１Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（
ジフエニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カ
ルボキシレート提供するものである。

【００２１】本発明で提供される式（Ｉ）で示される結
晶形態の化合物は、偏光顕微鏡による観察および粉末Ｘ
線回折分析によつて結晶形態であることを確認すること
ができる。特に粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ
）１２．９９、８．７９、８．４３、８．０４、６．６
９、５．９６、５．７７、５．３４、４．９６、４．４
２、４．２８、４．２０、４．０９、３．９３、３．５
７、３．４９、３．３９、２．９９および２．８８Åに
特徴的ピークを有することによつて同定され、そのピー
クパターンは下表の如きものである。

【００２２】

【表１】

【００２３】 　　本発明で提供される式（Ｉ）の化合物はすでに公知
の化合物であり、それ自体公知の方法によつて製造する
ことができる。例えば、前記式（ＩＩ）で示されるｐ−
ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−オキソ−カルバペネム−３−
カルボキシレートを、例えば、メチレンクロリド、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で
、適宜ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン
、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下に、ジ
フエニルリン酸クロライド、ブロマイド等のジフエニル
リン酸ハライドと反応させることにより製造することが
できる。反応は、−２０〜４０℃の温度で約３０分〜約
２４時間処理することにより行なわれ、反応終了後、反
応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーなどにより精製し、粉末として得ている。

【００２４】本発明は上記の如く製造方法で得られた式
（Ｉ）で示される化合物の結晶形態のものを提供するも
のであるが、例えばその結晶化は具体的には以下の方法
が採用される。すなわち、得られた無晶形粉末を酢酸エ
チルに加温溶解し、室温冷却することにより融点１３６
〜１３７℃の無色針状晶として単離される。

【００２５】なお、前記反応で使用される式（ＩＩ）が
示されるｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−カルバ
ペネム−３−カルボキシレートは、次式（ＩＩＩ）：

【
００２６】

【化７】

【００２７】で示される化合物を自体公知の閉環反応に
よつて製造することができるが、この場合において、式
（ＩＩＩ）の化合物の閉環反応後同一反応容器内でジフ
エニルリン酸クロライドを互に反応させ、目的とする式
（Ｉ）の化合物へ誘導することも可能である。かかる製
造方法にあつても、式（Ｉ）の化合物を結晶形態として
単離することができることはいうまでもない（後記実施
例参照）。

【００２８】以上の如くして製造される本発明の結晶形
態の式（Ｉ）で示される（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニ
トロベンジル−２−（ジフエニルホスホリルオキシ）−
６−［（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペネム−３−カルボキシレートは、後記する実施例か
らも明らかな如く、偏光顕微鏡による観察および粉末Ｘ
線回折分析によつて結晶形態であることが示され、その
固体安定性は無晶形物に比較しはるかに優れている。し
たがつて、１β−メチルカルバペネム化合物の工業的製
造工程においてその有用性は高いものといえる。

【００２９】特に、これまで式（Ｉ）の化合物が粉末で
しか単離されず、その安定性も低い点を考えると、この
化合物（Ｉ）自体を結晶形態でバルク原料として商取り
引きすることが可能となり、１β−メチルカルバペネム
化合物の合成研究に多大な光明を与えるものといえる。

【００３０】以下本発明を実施例により更に説明する。

【００３１】

【実施例１】

【００３２】

【化８】

【００３３】（Ａ）　　化合物（ＩＩ）３５０ｍｇを無
水アセトニトリル２ｍｌに溶解し、これにジフエニルリ
ン酸クロライド０．２２ｍｌおよびジイソプロピルエチ
ルアミン０．１９ｍｌをＮ２ガス気流下に−１０℃にて
添加した。次いで同温度にて０．５時間撹拌したのち溶
媒を留去し、残渣をジクロルメタン１０ｍｌに溶解し、
０．３Ｎ−塩酸水溶液、５％炭酸水素化ナトリウム水溶
液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト（
酢酸エチル：クロロホルム＝３：４）にて精製し、化合
物（Ｉ）を白色固体として４５９ｍｇ（８０％）得た。

【００３４】（Ｂ）　　化合物（Ｉ）の結晶化上記（Ａ
）で得られた白色固体を酢酸エチルに加温溶解し、室温
冷却することにより結晶化が進行する。析出した結晶を
濾取し、室温で１５時間乾燥し、融点１３６〜１３７℃
の無色針状晶として化合物（Ｉ）を得た。

【００３５】得られた結晶形態の式（Ｉ）の化合物は、
偏光顕微鏡の観察で結晶であることが認められ、また粉
末Ｘ線回折図で前記する特徴ピークを有する結晶体であ
ることが確認された。

【００３６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．３Ｈｚ）、１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、
３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．６Ｈｚ）、３
．４９（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．
０　　１０．３Ｈｚ）、４．２１−４．２９（１Ｈ，ｍ
）、５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、５．３
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、７．１５−７．３９（１０Ｈ
，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．
１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）； 元素分析値：Ｃ２９Ｈ２７Ｎ２Ｏ１０Ｐ計算値：Ｃ，５
８．５９；Ｈ、４．５８；Ｎ、４．７１実験値：Ｃ、５
８．００；Ｈ、４．５３；Ｎ、４．６５

【００３７】

【実施例２】

【００３８】

【化９】

【００３９】化合物（ＩＩＩ）３０ｇを無水ジクロルメ
タン６７５ｍｌに溶解し、３５℃にてロジウムオクタネ
ート１８ｇのジクロムメタン７５ｍｌ溶液を加え、次い
で４０〜４５℃にて３．５時間撹拌した。冷却後溶媒を
減圧留去し、残留物（この段階で式（ＩＩ）の化合物が
生成）を無水アセトニトリル３００ｍｌに溶解し、氷冷
下ジフエニルリン酸クロライド２１．７ｇ、次いでジイ
ソプロピルエチルアミン０．１２５ｇの無水アセトニト
リル１５０ｍｌ溶液を加え、０℃にて１時間撹拌した。 反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物をジクロルメタ
ン３００ｍｌに溶解し、０．３Ｎ−塩酸水溶液、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥する。溶媒を１００ｍｌ程度まで濃縮し、ヘ
キサンを添加することにより結晶を晶出させ、結晶形態
の式（Ｉ）の化合物３６ｇを得た。

【００４０】なお、本品は実施例１で得た式（Ｉ）の結
晶形態の化合物とそのＮＭＲスペクトルが完全に一致し
、また偏光顕微鏡の観察から結晶であることが確認され
た。

【００４１】

【実施例３】　　結晶状態の化合物（Ｉ）の固体安定性
試験 実施例１および２で得た結晶形態の化合物（Ｉ）を約２
０ｍｇ採取し、ガラスビンに入れ４０℃の恒温室にて２
０日間放置した。その結果、外観のいろ、形状とも変化
はなく、初日の活性を１００％としてＨＰＬＣにて残存
活性を測定した。結果は以下のとおりであり、本発明の
結晶形態の式（Ｉ）の化合物の安定性は極めて良好であ
ることが判明した。

【００４２】

【表２】

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｐｈはフエニル基を表わし、ＰＮＢはパラニトロ
   ベンジル基を表わす、で示される結晶形態の（１Ｒ、５
   Ｒ、６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフエニルホ
   スホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレー
   ト。
2. 【請求項２】　　粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（
   ｄ）１２．９９、８．７９、８．４３、８．０４、６．
   ６９、５．９６、５．７７、５．３４、４．９６、４．
   ４２、４．２８、４．２０、４．０９、３．９３、３．
   ５７、３．４９、３．３９、２．９９および２．８８Å
   に特徴的ピークを有する請求項１記載の化合物。