SE460197B - Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents

Description

460 197 [å CHZNH2 C008 som erhålls genom fermentering av Streptomyces cattleya (amerikanska patentet 3 950 357). Thienamycin är ett exep- tionellt potent bredspektrumantibiotikum, som uppvisar an- märkningsvärd aktivitet med avseende på olika Pseudomonas- -arter, organismer som är notoriskt resistenta mot beta-lak- tamantibiotika.

Andra naturprodukter, som innehåller karbapenemkärnan, in- nefattar olivansyraderivat såsom antibiotikumet MM 13902 med formeln 3 no soÄ scn=cnnacocx3 0 COOH som avslöjas i amerikanska patentet 4 113 856, antibiotikumet MM 17880 meä formeln 3 U//J\\\ CHZCHZNHCOCHB H0 S 4,- N coon som avslöjas i amerikanska patentet 4 162 304, antibiotikumet 460 197 MM 4550A med formeln C33' 0 I Ho sd,/J\\\___T,f'“\ïr__s-ca=cnNHcocn3 3 OJ--N --coon som avslöjas i amerikanska patentet 4 172 129 och antibiotiku~ met 890A med formeln C53 0 :I cn=cxNxccH3 no so 3 N oon som avslöjas i amerikanska patentet 4 264 735. Förutom dessa naturprodukter avslöjas föreningen desacetyl-890A1O med for- C33 H°35o///L\ñl::\íñ::::H:ïCHZCEZNHZ O N COOH i amerikanska patentet 4 264 734, enligt vilket föreningen meln framställs genom enzymatisk deacylering av motsvarande N- -acetylförening. Olika derivat av de naturligt förekommande olivansyrorna har även syntetiserats, exempelvis föreningar- na med formeln 460 197 4 C33 (K s (mnLd/NHCQCHB R: I ' -5- o^"_N coznl vari COZR1 är en fri, i saltform föreliggande eller förest- rad karboxylgrupp, n är 0 eller 1 och R2 är väte, en acyl- grupp eller en grupp med formeln R3O3S, där R3 är en salt- bildande jon eller en metyl- eller etylgrupp. Dessa fören- ingar avslöjas i europapatentansökníngen 8885.

Amerikanska patentet 4 235 922 (se även europapatentansökan 2058) avslöjar karbapenemderivat med formeln medan brittiska patentansökan 1 598 062 rapporterar isolering av föreningen SCHZCHZNHCOCHB 0 COOH utgående från en Streptomyces-odlingsvätska.

Karbapenemer, som är osubstituerade i 6-ställning, har även syntetiserats. Således avslöjar amerikanska patentet 4 210 661 föreningar med formeln :s 460 197 vari R2 är fenyl eller substituerad fenyl, amerikanska paten- tet 4 267 177 avslöjar föreningar med formeln vari R1 är en eventuellt substituerad pyridylgruPP» amerikan- ska patentet 4 255 441 avslöjar föreningar med formeln -CR2=CR3R4 o”- N coon vari R2 och R3 är väte eller alkyl och R4 är NH-COnR6, där R6 är alkyl, fenyl eller substituerad fenyl och n är 1 eller 2, och amerikanska patentet 4 282 236 avslöjar föreningar med formeln I fl=cnl oy_' N oox R: vari R1 är väte eller alkyl och R2 är CN eller COZR3, där R3 är väte, alkyl, aryl eller aralkyl.

Karbapenemer med den allmänna formeln 460 197 vari R1 är väte eller acyl och R8 är väte eller substitue- rad eller osubstituerad alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylcykloalkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl eller he- terocyklylalkyl, avslöjas i amerikanska patentet 4 218 463.

Emellertid avslöjas icke några R8-substituenter av typen ® _ __ /I -A S\\ där A är alkylen.

Naturprodukten thienamycin har den absoluta konfigurationen 5R, 6S, 8R. Denna isomer liksom de övriga sju thienamyciniso- mererna kan erhållas via den totalsyntes som avslöjas i ame- rikanska patentet 4 234 596. Totalsyntesförfaranden för thie- namycin avslöjas även exempelvis i de amerikanska patenten 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709 och 4 290 947 och i europapatentansökningen 7973. En nyckelmellanprodukt vid de avslöjade syntesmetoderna är N O cozpns vari pNB är p-nitrobensyl.

På grund av den exeptionella biologiska aktiviteten hos thiena- mycin har ett stort antal derivat framställts och avslöjats i 460 197 litteraturen. Bland dessa kan nämnas (1) N-formimidOyl-thie- namycin med formeln OH SCH2CH2N=?-NH2 H l COOH som avslöjas i europapatentansökningen 6639; (2) N-hetero- cyklylderivat av thienamycin med formeln ou (z)P scnzcnzu (°š2)n N ' \/ I coon RI och (flp OH _ scflzcazn _ (CHZM ff 60 m, M II- vari den bifunktionella ringen kan innehålla yttenligare o- mättnad i ringen och vari n år ett heltal 1-6; p är O, 1 el- ler 2; R1 är väte, alkyl eller aryl; och Z är imino, oxo, väte, amino eller alkyl, avslöjas i amerikanska patentet 4 189 493; (3) substituerade N-metylenderivat av thienamy- cin med formeln 460 197 OH scHcgn--x 2 2: N ' ' Q COOH 1R2, där R är sub- vari X och Y är väte, R, OR, SR eller NR stituerad eller osubstituerad alkyl, alkenyl, alkynyl, cyk- loalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, hetero- aralkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl och R1 och R2 är väte eller R, avslöjas i amerikanska patentet 4 194 047; (4) föreningar med formeln on3 - 04 vari R3 är aryl, alkyl, acyl eller aralkyl och R1 och R2 obe- roende av varandra är väte eller acyl (innefattande acyl av typen _ in -C-R , aär R11 bland annat kan va- ra alkyl substituerad med en kvaternär ammoniumgrupp, exempel- vis ï~C+)/\ -c-cn2- ) __. avslöjas i amerikanska patentet 4 226 870; (5) föreningar med formeln OR ' 12 SCH2CH2NR R ¿ N COOH 460 197 vari R3 är väte, acyl eller en envärd, eventuellt substitue- rad kolvätegrupp; R1 är eventuellt substituerad alkyl, al- kenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaral- kyl och R2 är acyl (innefattande acyl av typen O ll -C-R , där R är alkyl substitue- rad med en kvaternär ammoniumgrUPP, exempelvis avslöjas i brittiska patentet 1 604 276 (se även amerikanska patentet 4 235 917); (6) föreningar med formeln OH (9 scxzcazuns as n7 : °~ Goa 6 och R7 oberoende av varandra är väte eller sub- vari R5, R stituerad eller osubstituerad alkyl, alkenyl, alkynyl, cyklo- alkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkylalkyl, ar- yl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl, avslöjas i ame- rikanska patentet 4 235 920; (7) föreningar med formeln 3 oR 5 l <9 1 2 scnzcxzn-'w-NR R AG 6 R N cox 460 197 vari R1 och R2 vardera oberoende av varandra är en grupp av den typ som ovan har definierats för R, en väteatom eller nitro, hydroxi, C1_6-alkoxi,Üamino, C1_6-alkylamino, di(C1_6- -alkyl)amino eller tri(C1_6-alkyl)amino, varvid en äkta an- och R tillsam- mans med den kväveatom till vilken de är bundna är en substi- jon är närvarande i sistnämnda fall; eller R tuerad eller osubstituerad monocyklisk eller bicyklisk hete- roaryl- eller heterocyklylgrupp innehållande 4-10 ringatomer, varav en eller flera kan vara en ytterligare heteroatom, som utgörs av syre, svavel och/eller kväve; R är en cyanogrupp el- ler substituerad eller osubstituerad karbamoyl, karboxyl, (Cpw-alkoxükarbonyl, CFw-alkyl, C2_i10-aJkenyl, Czqo-alkynyl, C340- qfldoaUqü4C4_12-cykloalkylalkyl, C5_12-cykloalkylalkenyl, C3_1O-cykloalkenyl, C5_12-cykloalkenylalkenyl, C4_12-cykloal- kenylalkyl, C6_10-aryl, C7_16-aralkyl, C8_16aralkenyl, C8_16- -aralkynyl eller monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl, hete- roaralkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl innefattande 4-10 ringatomer, varav en eller flera är en heteroatom, som utgörs av syre, svavel och/eller kväve och vari alkylgruppen i heteroaralkyl- eller heterocyklylalkylgruppen innehåller 1-6 kolatomer; varvid substituenten eller substituenterna på R, R1, R2 eller på den ring som bildas av R1 och R2 tillsammans är klor; brom; jod; fluor; azido; C1_4-alkyl; merkapto; sulfo; fosfono; cyanotio (-SCN); nitro; cyano; amino; hydrazin; ami- no eller hydrazino med upp till tre C1_6-alkyl-substituenter; hydroxi; C1_6-alkoxi; C1_6-alkyltio; karboxyl; oxo; (C1_6-al- koxi)karbonyl; C2_10-acyloxi; karbamoyl; (C1_4-alkyl)-karba- moyl eller di(C1_4-alkyl)-karbamoyl; R3 är en väteatom, en acylgrupp eller en grupp av den för R4 definierade typen; R4 är C1_10-alkyl; substituerad karbonylmetyl; C1_6-alkoxi)- -(C1_6-alkyl), (C3_6-cykloalkoxi)-(C1_6-alkyl); C2_12 yloxialkyl; helt eller delvis halogenerad C1_6-alkyl, där ha- -alkano- logenen är klor, brom eller fluor; aminoalkyl; C2_10-alkenyl; C2_10-alkynyl; acyl; C3_14-alkoxikarbonylalkyl; C4_21-dial- kylaminoacetoxialkyl; C2_13-alkanoylaminoalkyl; ar-(C1_3-al- kyl), där arylgruppen innehåller 6-10 kolatomer; monocyklisk eller bicyklisk hetcroaralkyl eller heterocyklylalkyl med 4- -10 ringatomer, 1-3 kolatomer i alkvlarunoen och 1-4 hetero- 460 197 11 atomer, som utgörs av svre, svavel och/eller kväve; 1 kärnan substituerad aralkvl eller heteroaralkyl, där substituenten är klor, fluor, brom, jod eller C1_6-alkyl; aryl eller i kärnan substituerad aryl med 6-10 ringkolatomer och där den , eventuella kärnsubstituenten är hydroxi, C1_6-alkyl, klor, fluor eller brom; aralkoxialkyl; C2_12-alkyltioalkyl; C4_12- -cykloalkyltioalkyl; (C2_1o-acyltio)-(C1_6alkyl); eller fen- ylalkenyl, där alkenyl har 2-6 kolatomer; RS är substituerad eller osubstituerad C1_10-alkyl; C2_1o-alkenyl eller alkyn- yl; ringsubstítuerad eller osubstituerad cykloalkyl, cykloal- kenyl, cykloalkenylalkyl eller cykloalkylalkyl med 3-6 ring- kolatomer och upp till 6 kolatomer i en eventuell kedja; C5_ _10-aryl; aralkyl med 6-10 ringkolatomer och 1-6 kolatomer i alkylkedjan; monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl eller he- teroaralkyl med 4-10 ringatomer, varav en eller flera är syre, kväve och/eller svavel, och 1-6 kolatomer i alkylkedjan; och ring- eller kedjesubstituenten eller -substituenterna'är klor, brom, jod, fluor, azido, cyano, amino, C1_6-alkylamino, di- (C1_6-alkyl)-amino eller tri(C1_6-alkylamino), varvid en extra anjon är närvarande i sistnämnda fall, hydroxi, C1_6-alkoxi, C1_6-alkyltioalkyl; karboxyl; oxo, (C1_6-alkoxi)karbonyl; C2_10-acyloxi; karbamoyl; (C1_4-alkyl)karbamoyl; di(C1_4-al- kyl) karbamoyl; cyanotio (-SCN) eller nitro; R är väte, hydr- oxi, merkapto, R, -OR, -SR eller NR1R2, där R, R1 och R2 har ovan angivna betydelser; X är hydroxi, merkapto, amino, acyloxi, -OR4, -SR4, -NHR4, -N-R4, -OM, -OQ eller, när föreningen föreligger i zwit- 114 terjonisk form, -O-, i vilket fall A- icke är närvarande; A är en motjon, när föreningen icke föreligger i zwitterjonisk form; M är en farmaceutiskt godtagbar katjon; och Q är en närmare definierad blockeringsgrupp, avslöjas i brit- tiska patentet 1 604 275; och (8) föreningar med formeln 460 197 12 H är! n /KÛSæZGaZNH-Q ' I //_ N cocø O vari 8.» 6 bunden till aminokvävegruppen i thienamycin är en mono- eller polycyklisk N-haltig heterocyklisk grupp och R är väte, sub- stituerad eller osubstituerad alkyl, aryl, alkenyl, hetero- cyklylalkenyl, aralkenyl, heterocyklylalkyl, aralkyl, -NR2.

COOR, CONR2, -OR êllêr.CN, avslöjas i europapatentansökningen 21082- Bland de i amerikanska patentet 4 235 920 avslöjade för- eningarna finns föreningen vari A är en farmaceutiskt godtagbar anjon. Ovannämnda kvater- nära aminderivat beskrivs även i Recent Advances in the Che- mistry of B-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, sid. 240-254, där dess antibakteriella aktivi- tet anges i genomsnitt vara ca 1/2 till 2/3 av aktiviteten hos thienamycin.

Vi är icke medvetna om något avslöjande i litteraturen av kar- bapenemderivat enligt föreliggande uppfinning med en 2-substi- tuent av typen 460 197 13 (i) -S-“Ä-S<: r ehuru det finns flera nyligen publicerade patentpublikatio- ner som i sin vidaste omfattning generiskt kan innefatta dy- lika föreningar. Således avslöjar europapatentansökningen 40408 föreningar med formeln f; CH3CH\ - sas l J I ”f N coon vari Rl är väte, metyl eller hydroxyl och R51 är en envärd or- ganisk grupp, som bland annat innefattar substituerad alkyl eller en grupp med formeln -CHZR7, där R7 är en eventuellt sub- stituerad 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp; (2) europapa- tentansökningen 38869 avslöjar föreningar med formeln 0 OOH vari R6, R7 och R8 oberoende av varandra är väte, substitue- rad eller osubstituerad alkyl, alkenyl eller alkynyl med 1-10 kolatomer; cykloalkyl, cykloalkylalkyl eller alkylcykloalkyl med 3-6 kolatomer i cykloalkylringen och 1-6 kolatomer i al- kylgrupperna; aryl såsom fenyl; aralkyl, aralkenyl eller ar- alkynyl, vari arylgruppen är fenyl och den alifatiska delen innehåller 1-6 kolatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyk- lyl eller heterocyklylalkyl; varvid substituenten eller sub- stituenterna på ovannämnda grupper utgörs av -X0 halo (klor, brom, fluor) -OH hydroxi -OR1 alkoxi, aryloxi 460 197 14 -OCNR1R2 karbamoyloxi O U -CNR1R2 karbamoyl -NR1R2 amino NR; /I amidino NRIRZ -NO nitro -N(R1)3 trisubstituerad amino (R1 oberoende vald) RT -¿=NOR2 oximino SR1 alkyl- och aryltio -SO2NR1R2 sulfonamido O '12.

-NHCNR R ureldo R1CNR2- amiå0 -C023 karboxi -CO2R1 karboxylat O *i 1 -CR acyl l -OCR1 acyloxi -SH merkapto H -SR1 alkyl och aryl-sulfinyl “ä -ÉR1 alkyl- och aryl-sulfonyl -CN cyano -N3 azido 460 197 där grupperna R1 och R2 oberoende av varandra är väte, alkyl, alkenyl eller alkynyl med 1-10 kolatomer; cykloalkyl, cyklo- alkylalkyl eller alkylcykloalkyl med 3-6 kolatomer i cykloal- kylringen och 1-6 kolatomer i alkylgrupperna; aryl såsom fen- yl; aralkyl, aralkenyl eller aralkynyl, där arylgruppen är fen- yl och den alifatiska delen innehåller 1-6 kolatomer; heteroar- yl, heteroaralkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl, varvid heteroatomen eller heteroatomerna i nämnda heterocykliska grupper utgörs av 1-4 syre-, kväve- och/eller svavelatomer och varvid de med nämna heterocykliska grupper förenade alkylgrup- perna innehåller 5-6 kolatomer. (Se även europapatentansök- ningarna 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 och 37082): (4) europapatentansökningen 24832 avslöjar föreningar med for- meln ïl CH3-CH- I SR12 . ¿7- N 0 C023 vari R1 är väte eller OH, OSO3H eller ett salt eller en C1_4- -alkylester därav, OR2, SR3, OCOR2, OCO2R3 eller OCONHR3, där R2 är en C1_6-alkylgrupp eller en eventuellt substitue- rad bensylgrupp och R3 är en C1_6-alkylgrupp eller en eventu- ellt substituerad bensyl- eller fenylgruppp och R12 är C1_6- -alkyl, C2_6-alkenyl, C3_6-alkynyl, där trippelbindningen icke är närvarande på den kolatom som är närliggande svavel- atomen, aralkyl, C1_6-alkanoyl, aralkanoyl, aryloxialkanoyl el- ler arylkarbonyl, varvid var och en av dessa R12-grupper even- tuellt är substituerad, som antibakteriella medel.

Ovannämnda europapatentansökan 38869 avslöjar syntesen av karbapenemderivaten via mellanprodukter med den allmänna for- meln 460 197 16 vari R6 och R7 har ovan angivna betydelser och R2' är en lätt avlägsningsbar karboxylskyddsgrupp. Som mellanprodukter avslöjas även föreningar med formeln vari X beskrivs som en utträdande grupp.

Ehuru såsom anges ovan teknikens ståndpunkt beskriver karbapen- emderivat med en 2-substituent av typen ® -s-A-N á och derivat med en 2-substituent av typen -s-A-s-Rl vari R1 är väte, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cyklo- alkylalkyl, alkylcykloalkyl, fenyl, aralkyl, aralkenyl, ar- alkynyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl eller hete- rocyklylalkyl, känner vi icke till något avslöjande i litte- raturen om karbapenemer med en 2-substituent, vari alkylen- gruppen A är direkt bunden till en sulfoniumgrupp, dvs. en grupp av typen 69 J --s -gx-s\ . 460 197 17 Trots det stora antalet karbapenemderivat, som har avslöjats i litteraturen, föreligger fortfarande ett behov av nya kar- bapenemer, eftersom kända derivat kan förbättras vad gäller aktivitetsspektrum, potens, stabilitet och/eller toxiska bi- verkningar. f Föreliggande uppfinning avser en ny serie karbapenemderivat, vilka utmârks av en 2-substituent med formeln R10 / \R11 vari A är rak- eller grenkedjig C2-C5-alkylen och R10 och R11 tillsammans med -S-år-S så till vilken de är bundna är en 4-6-ledad svavelhaltig hete- rocyklisk ring, varvid nämnda ring är bunden till A via svavelatomen och därvid bildar en sulfoniumgrupp. Uppfin- ningen avser närmare bestämt karbapenemderivat med formeln Q Rio vari A är en rak eller grenkedjig C2-C5-alkylengrupp; R8 är väte; R1 är en hydroxialkylgrupp med 1-10 kolatomer; R2 är väte, en anjonisk laddning eller en konventionell, lätt av- lägsningsbar karboxylskyddsgrupp, med det förbehållet att, när R2 är väte eller en skyddsgrupp, även en motanjon är närvarande och R10 och R11 tillsammans med S'@ till vilken de är bundna är en 4-6-ledad svavelhaltig heterocyklisk ring, varvid nämnda ring är bunden till A via svavelatomen och därvid bildar en sulfoniumgrupp. 460 197 18 Föreningarna med formeln I är potenta antibakteriella medel eller mellanprodukter användbara för framställning av dylika medel.

Uppfinningen avser även förfaranden för framställning av ovan beskrivna nya karbapenemderivat och farmaceutiska kompositioner innehållande de biologiskt aktiva karbapenem- derivaten i kombination med farmaceutiskt godtagbara bärare eller utspädningsmedel.

De nya föreningarna med den allmänna formeln I ovan innehål- ler karbapenemkärnan och kan således benämnas 1-karba-2-penem-3-karboxylsyraderi- vat. Alternativt kan föreningarna anses ha grundstrukturen S 3 /j-N z O 1 och benämns i detta fall 7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en- -2-karboxylsyraderivat. Ehuru föreliggande uppfinning inne- fattar föreningar, vari den relativa stereokemin hos 5,6- protonerna är såväl cis som trans, har de föredragna före- ningarna 5R,6S (trans)-stereokonfigurationen såsom är fallet med thíenamycin. 460 197 19 Uttrycket "konventionell lätt avlägsningsbar karboxylskydds- grupp" avser kända estergrupper, som har använts för att block- era en karboxylgrupp under ovan beskrivna kemiska reaktions- steg och som kan avlägsnas medelst metoder, vilka icke resul- terar i någon betydande nedbrytning av den övriga delen av molekylen, exempelvis genom kemisk eller enzymatisk hydrolys, behandling med kemiska reduktionsmedel under milda betingelser, bestrâlning med ultraviolett ljus eller katalytisk hydrering.

Exempel på dylika esterskyddsgrupper innefattar benshydryl, p- -nitrobensyl, 2-naftylmetyl, bensyl, trikloretyl, silyl så- som trimetylsilyl, fenacyl, p-metoxibensyl, acetonyl, o-nitro- bensyl, 4-pyridylmetyl och C1-C6-alkyl såsom metyl, etyl eller p-butyl. Dylika skyddsgrupper innefattar även sådana som hyd- rolyseras under fysiologiska betingelser såsom pivaloyloximet~ yl, acetoximetyl, ftalídyl, indanyl och metoximetyl. En speci- ellt fördelaktig karboxylskyddsgrupp är p-nitrobensyl, som lätt kan avlägsnas genom katalytisk hydrering.

Ovan angivna farmaceutiskt godtagbara salter innefattar ogifti- ga syraadditionssalter, exempelvis salter med mineralsyror så- som klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, fosforsyra, svavel syra etc. och salter med organiska syror såsom maleinsyra, ät- tiksyra, citronsyra, bärnstenssyra, bensoesyra, vinsyra, fumar- syra, mandelsyra, askorbinsyra, mjölksyra, glukonsyra och äp- pelsyra. Föreningar med formel I i form av syradditionssalterna kan skrivas som 460 197 ,,/ S\\~Rll XC) R = H eller skyddsgrupp vari X 9 är syraanjonen. Motjonen X<3 kan väljas på sådant sätt att man erhåller farmaceutiskt godtagbara salter för te- rapeutisk administrering men när det gäller mellanprcdukter med formel I kan X 9 även vara en toxisk anjon. I ett dylikt fall kan jonen efteråt avlägsnas eller ersättas med en farma- ceutiskt godtagbar anjon för erhållande av en aktiv.slutpro- dukt för terapeutiskt bruk. När sura eller basiska grupper är 11-substituenter- närvarande i R1-gruppen eller på R10- eller R na innefattar föreliggande uppfinning även lämpliga bas- el- ler syrasalter av dessa funktionella grupper, exempelvis sy- raadditionssalter när det gäller en basisk grupp och metall- salter (exempelvis salter av natrium, kalium, kalcium och alu- minium), ammoniumsaltet och salter med ogiftiga aminer (exem- pelvis trialkylaminer, prokain, dibensylamin, 1-efenamin, N- -bensyl-beta-fenetylamin, N,N'-dibensyletylendiamin etc.) när det gäller sura grupper.

Föreningar med formel I, vari R2 är väte, en anjonisk laddning eller en fysiologiskt hydrolyserbar estergrupp, jämte farmaceu- tiskt godtagbara salter därav är användbara som antibakteriella medel. Övriga föreningar med formel I är värdefulla mellanpro- dukter, som kan omvandlas till ovannämnda biologiskt aktiva föreningar.

En föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning innefat- tar föreningar med formel I, vari R8 är väte och R1 är H CH... " ca x 2\? 'C° eller CH cen/ 3 460 197 21-22 Sådana föreningar föredrages vari R1 är H ca C11-, varvid de mest föredragna föreningarna har den absoluta konfigurationen SR, 6S, 8R.

Río- och R11-substituenterna är tillsammans med S(§>tíll vilken de är bundna en 4-6-ledad svavelhaltig heterocyklisk ring, varvid nämnda ring är bunden till alkylen-(A)-gruppen via en svavelatom och därvid bildar en sulfoniumgrupp.

En speciellt föredragen utföringsform av föreliggande upp- finning avser föreningar med formel I, vari R1O och R11 tillsammans med SG) till vilken de är bundna är 3- eller "S G9 och farmaceutiskt godtagbara salter därav. 46.0 197 23 En synnerligen föredragen utföringsform av föreliggande upp- finning avser föreningar med formel I, vari R1Q__(?__R11 är (E) och farmaceutiskt godtagbara salter därav. Inom denna under- klass är de föredragna föreningarna sådana vari A är -(CH2)n-, där n är 2, 3 eller 4, isynnerhet sådana vari A är -CHZCHZ-, och vari _ R8 är väte och Rl CH OH OH 3\\|. ån C- eller CH3 _ C53 Speciellt föredragna är sådana föreningar vari R8 är väte och R1 är 24 460 197m OH I ca3cn- , företrädesvis föreningar med den absoluta konfigurationen 5R, 65, BR.

Den mest föredragna utföringsformen av föreliggande uppfinning avser föreningar med formeln OH (RÅ//LL' vari R2 är väte, en anjonísk laddning eller en konventionell lätt avspjälkningsbar karboxylskyddsgrupp, under förutsättning att när R2 är väte eller en skyddsgrupp även en motanjon är närvarande, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav. 6-substituenten kan i vissa fall, exempelvis såsom i hydroxi- etyl, föreligga antingen i R- eller S-konfiguration och de erhållna isomererna liksom de epimera blandningarna därav faller inom ramen för föreliggande uppfinning.

Karbapenemderivaten med den allmänna formeln I framställs ut- gående från utgångsmaterial med formeln 460 197 .-É;%>IU % COOR f-N “-“_L- 2' 0/ III 8 vari R1 och R har ovan angivna betydelser och R2' är en konventionell lätt avlägsningsbar karboxylskyddsgrupp. För- eningar med formel III avslöjas exempelvis i europapatentan- sökningen 38869 (förening 7) och kan framställas medelst de däri beskrivna allmänna metoderna.

Förfarandet för framställning av föreningarna I utgående från utgângsmaterialen III kan sammanfattas medelst följande reak- tionsschema: 3 0 ß n 1 P (æsfls) 2 R I à fl-'N 00122' _ ° :v ..._-L 460 197 26 eventuellt avblockering -_-a Som exempel pä detta förfarande omsätts utgângsmaterialet III i ett inert organiskt lösningsmedel såsom metylenklorid, acet- onitril eller dimetylformamid med ungefärligen en ekvimolär mängd difenylklorfosfat i närvaro av en bas såsom diisopropyl- etylamín, trietylamin, 4~dimetylaminopyridin eller liknande för erhållande av mellanprodukten IV. Den acyleringsreaktion som inför den utträdande difenylfosforyloxigruppen i 2-ställ- ningen i mellanprodukten III utförs med fördel vid en tempera_ 460 197 27 tur från -20 till +40°C, isynnerhet omkring OOC. Mellanproduk- ten IV kan isoleras, Om så önskas, men används lämpligen i ef- terföljande steg utan isolering eller rening.

Mellanprodukten IV omvandlas därefter till mellanprodukten V medelst en konventionell förträngningsreaktion. Således kan mellanprodukten IV omsättas med ungefärligen en ekvimolär mängd av ett merkaptanreagens med formeln HS-Ä~OH vari A är rak-eller grenkedjig C2-C6-alkylen, i ett inert or- ganiskt lösningsmedel såsom dioxan, dimetylformamid, dimetyl- sulfoxid eller acetonitril och i närvaro av en bas såsom diiso- propyletylamin, trietylamin, natriumvätekarbonat, kaliumkarbo- nat eller 4-dimetylaminopyridin. Temperaturen vid förträng- ningsreaktionen är icke kritisk men ett fördelaktigt tempera- turintervall är från -40°C till 25°C. Reaktionen utförs med fördel under kylning, exempelvis omkring OOC. Mellanprodukten V acyleras därefter med metansulfonylklorid eller en funktio- nell acylerande ekvivalent därav såsom metansulfonsyraanhydrid i ett inert organiskt lösningsmedel och i närvaro av en bas för tillhandahållande av den utträdande metansulfonyloxigruppen i mellanprodukten VI. Acyleringen utförs i ett inert organiskt lösningsmedel såsom tetrahydrofuran, metylenklorid, acetonitril eller dimetylformamid och i närvaro av en lämplig bas såsom di- isopropyletylamin, trietylamin, 4-dimetylaminopyridin och lik- nande. Reaktionen kan utföras inom ett vitt temperaturinter- vall, exempelvis från -400 till +40°C men utförs med fördel un- der kylning, exempelvis vid från -30°C till -40°C.

Mellanprodukten VI underkastas därefter en förträngningsreak- tion för införande av den utträdande jodgruppen i mellanproduk- ten II. Denna speciella grupp har visat sig storligen underlät- ta framställningen av karbapenemslutprodukterna med formel I.

Mellanprodukterna med den allmänna formeln II avser därför en föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning. 460 197 28 Förträngningen av den utträdande metansulfonyloxigruppen utförs genom omsättning av mellanprodukten VI med en jodidjonkälla i ett inert organiskt lösningsmedel såsom aceton, dimetylform- amid eller dimetylsulfoxid. Varje förening som joniserar i det använda lösningsmedlet för tillhandahållande av jodidjoner kan användas, exempelvis en alkalimetalljodid såsom NaI eller KI. Temperaturen vid förträngningsreaktionen är icke kritisk men temperaturer omkring rumstemperatur eller däröver är syn- nerligen fördelaktiga för att man skall fullborda reaktionen inom en rimlig tidsrymd. Jodidjonkällan används i en sådan mängd att ungefärligen en ekvivalent eller ett överskott av jodidjoner tillhandahålls i förhållande till mellanprodukten VI.

Framställningen av de önskade karbapenemderivaten med formel I utförs medelst en nukleofil förträngning av den utträdande jod- gruppen i mellanprodukten II med den önskade sulfiden med den allmänna formeln /,,R “\\Rll S Mellanprodukten II omsätts med minst en ekvivalent, företrädes- vis ett överskott av den önskade sulfiden i ett inert orga- niskt lösningsmedel och i närvaro av silverjoner. Lämpliga inerta organiska lösningsmedel innefattar exempelvis tetrahyd- rofuran, dioxan, metylenklorid, diglym, dimetoxietan och lik- nande. Varje silverförening som väsentligen joniserar i lös- ningsmedlet och ger silverjoner och en inert anjon kan använ- das som silverjonkälla, exempelvis AgClO4. Det är i allmänhet föredraget att använda ungefärligen en ekvivalent mängd (med avseende på mellanprodukten II) av silverjoner för att under- lätta förträngningsreaktionen. Reakticnen kan utföras inom ett vitt temperaturintervall, exempelvis från ca -25°C till ca +25°C men utförs företrädesvis omkring OOC. Mellanprodukten I' 460 197 29 har en därmed associerad motanjon (härrörande från det använ- da silversaltet), vilken i detta skede kan ersättas med en an- nan motanjon, exempelvis en sådan som är farmaceutiskt god- tagbar, medelst konventionella förfaranden. Alternativt kan motjonen avlägsnas senare under avblockeringssteget.

Avblockeringssteget för avlägsnande av karboxylskyddsgruppen R2' i mellanprodukten I' utförs medelst konventionella förfar- anden såsom solvolys, kemisk reduktion eller hydrering. När man använder en skyddsgrupp såsom p-nitrobensyl, bensyl, bens- hydryl eller 2-naftylmetyl, som kan avlägsnas genom katalytisk hydrering, kan mellanprodukten I' behandlas i ett lämpligt lös- ningsmedel såsom díoxan-vatten-etanol, tetrahydrofuran-vatten- lösning av dikaliumvätefosfat-isopropanol eller liknande under ett vätetryck av 1-4 atmosfärer i närvaro av en hydreringska- talysator såsom palladium på träkol, palladiumhydroxid, plati- naoxid eller liknande vid en temperatur av 0-SOOC under ca 0,24- -4 timmar. När R2| är en sådan grupp som o-nitrobensyl kan även fotolys utnyttjas för avblockering. Skyddsgrupper såsom 2,2,2-. -trikloretyl kan avlägsnas genom mild zinkreduktion. Andra kon- ventionella karboxylskyddsgrupper kan likaledes avlägsnas me- delst metoder som är kända för fackmannen. Slutligen kan, såsom nämnts ovan, föreningar med formeln I', vari R2' är en fysio- logiskt hydrolyserbar estergrupp såsom acetoximetyl, ftalidyl, indanyl, pivaloyloximetyl, metoximetyl etc., administreras di- rekt till värddjuret utan avblockering, eftersom dylika est- rar hydrolyseras in vivo under fysiologiska betingelser.

Det torde inses att när Rl-substítuenten eller den heteroaromatiska nukleofil som är bunden till substituen- ten A innehåller en funktionell grupp, som kan verka störande på det avsedda reaktionsförloppet, en dylik grupp kan skyddas medelst en konventionell skyddsgrupp och därefter avblockeras för alstring av den önskade funktionella gruppen. Lämpliga blockeringsgrupper och förfaranden för införande och avlägsnan- de av dylika grupper är väl kända för fackmannen. 460 197 Såsom är fallet med andra beta-laktamantibiotika kan förening- arna med den allmänna formeln I omvandlas medelst kända för- faranden till farmaceutiskt godtagbara salter, som för syftet med föreliggande uppfinning är i huvudsak ekvivalenta med de icke i saltform föreliggande föreningarna. Så exempelvis kan man upplösa en förening med formel I, vari R2 är en anjonisk laddning, i ett lämpligt inert lösningsmedel och därefter till- sätta en ekvivalent av en farmaceutiskt godtagbar syra. Det önskade syraadditionssaltet kan utvinnas medelst konventionel- la förfaranden, exempelvis lösningsmedelsfällning, lyofilise- ring etc.. När andra basiska eller sura funktionella grupper är närvarande i föreningen med formel I kan farmaceutiskt godtag- bara basadditionssalter och syraadditionssalter likaledes fram- ställas medelst kända metoder. 2 är väte eller en anjonisk En förening med formel I vari R laddning, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav kan även omvandlas medelst konventionella metoder till en motsva- rande förening, vari R2 är en fysiologiskt hydrolyserbar es- tergrupp, eller också kan en förening med formel I, vari R2 är en konventionell karboxylskyddsgrupp, omvandlas till motsva- rande förening, vari R2 är väte, en anjonisk laddning eller en fysiologiskt hydrolyserbar estergrupp eller ett farmaceu- tiskt godtagbart salt därav.

,De nya karbapenemderivaten med den allmänna formeln I, vari R2 är väte, en anjonisk laddning eller en fysiologiskt hydro- lyserbar karboxylskyddsgrupp, och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav är potenta antibiotika, som är aktiva mot oli- ka grampositiva och gramnegativa bakterier och de kan exempel- vis användas som djurfodertillsatsmedel för att befrämja till- växten, som konserveringsmedel i livsmedel, som baktericider för industriellt bruk, exempelvis i vattenbaserad färg och i bakvattnet från pappersbfuk,för att inhibera tillväxten av ska- debakterier och som desinfektionsmedel för att hämma eller in- hibera tillväxten av skadliga bakterier på medicinsk utrustning och tandläkarutrustning. De är emellertid speciellt användbara 460 197 31 för behandling av infektionssjukdomar hos människor och andra djur orsakade av grampositiva eller gramnegativa bakterier.

De farmaceutiskt aktiva föreningarna enligt föreliggande upp- finning kan användas separat eller beredas som farmaceutiska kompositioner, vilka förutom den aktiva karbapenemföreningen innehåller en farmaceutiskt godtagbar bärare eller utspäd- ningsmedel. Föreningarna kan administreras på många olika sätt; de av principiellt intresse innefattar oral, lokal el- ler parenteral (intravenös eller intramuskulär injektion) ad- ministrering. De farmaceutiska kompositionerna kan föreligga i fast form som kapslar, tabletter, pulver etc. eller i fly- tande form som lösningar, suspensioner eller emulsioner. Kom- positioner för injektionsändamàl, det föredragna administre- ringssättet, kan framställas i enhetsdoseringsform i ampul- ler eller i multipeldosbehàllare och kan innehålla sådana be- redningsmedel som suspenderingsmedel, stabiliseringsmedel och dispergeringsmedel. Kompositionerna kan föreligga i använd- ningsfärdig form eller i pulverform för rekonstituering vid ad- ministreringstillfället med en lämpligt bärare såsom sterilt .vatten.

Den administrerade dosen beror i stor utsträckning på den spe- ciella förening ifråga som används, den speciella komposition ifråga som används, administreringssättet, värddjurets natur och tillstànd och det speciella situs och den speciella orga- nism som skall behandlas. Valet av den speciellt föredragna doseringen och administreringssättet avgörs av läkaren. I all- mänhet kan emellertid föreningen administreras parenteralt el- ler oralt till värddäggdjur i en mängd av 5-200 mg/kg/dag. Ad- ministreringen utförs i allmänhet i avdelade doser, exempelvis 3 till 4 gånger dagligen.

För att åskådliggöra den potenta antibakteriella bredspektrum- aktiviteten hos karbapenemerna enligt föreliggande uppfinning, både in vitro och in vivo, och den låga toxiciteten hos fören- ingarna hänvisas till bifogade biologiska data nedan avseende den föredragna karbapenemföreningen enligt föreliggande uppfin- 'o Organísm 460 197 32 ning, dvs. 3-(2-(1-tetrahydrotiofenium)etyltio)-6L(-(1-(R)- -hydroxietyl)-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karbox- ylsat, framställd enligt exempel 1.

Aktivitet in vitro Ett prov av ovan angivna karbapenemförening visade sig efter upplösning i vatten och spädning med näringslösning uppvisa följande minsta inhiberande koncentrationer (MIK) i pg/ml med avseende på de angivna mikroorganismerna genom rörutspädning efter inkubering över natten vid 37°C. N-formimidoyl-thiena- mycin har införlivats som jämförelseförening.

Antibakteriell aktivitet in vitro för karbapenemderivatet en- ligt exemgel 1 MIK (gg/ml) fören. enl. ex. 1 N-finmfimüínd-thflaumnmin S. Eneumoniae A-9585 0.002 l 0.004 S. Exogenes Ar9604 0.004 0.001 S. aureus _A-9537 0.008 - 0.004 S. aureus + S0! serum A-9537 0.03 0.016 S. aureus h (Pen-res.) A-9606 0.016 0.008 S. aureus (Meth-res.) Al5097 2 0.5 S. faecalís A20688 0.5 0.5 E. coli _ - _ un* an.) msns - 0.03 mois E. coli j _ (104) 1015119 0.06 0.03 B. coli (104) Aisna 0.06 0.06 E. coli (10%) 1-.20341-1 0.03 0.03 460 197 33 Antibakteriell aktivitet in vitro för karbapenemderivatet en- ligt exemgel - (fortsättning) MIK (gg/ml) O: anism _ Paren. enl. ex. 1 N-fonmmaøyl-auenarfycm E. coli I (104) A20341-1 0.03 0.03 E. coli (104) 1020341-1 0-06 0.13 X. gneumoniae Ar9664 0-06 0.13 K. Eneumoniae A20468 0 0.13 0.06 p. mirabiiis A-ssoo 0.13 0.06 P. vulgaris A2l5S9 0.03 0.03 P. morganii AlSl53 0.06 0.13 P. rettgeri A22424 0.25 0.25 S. marcescens A200l9 0.06 0.03 E. cloacae A-9559 0-13 _.. _. _ - 0.06 E- cloacae Af9656 0.13 0.06 P. aerugínosa A~9843A 1 l P. aerugínosa A2lÉl3 Û-25 0.25 H. influenzae A-9833 8 16 H. influenzae A20l78 8 32 H. influenzae A2lSl8 8 32 H. influenzae A2l522 8 32 s. fragiiis Azzssz -0.0s ' 0.015 s. fragiiis 0322053 0.06~ 0.06 B. fragílis A22696 0-25 0.13 B. fragilis A228S3 0.05 1 Aktivitet in vivo Den terapeutiska aktiviteten in vivo hos föreningen enligt exem- pel 1 och N-formimidoyl-thienamycin efter intramuskulär adminis- trering till möss, som hade infekterats experimentellt med olika organismer, visas i tabellen nedan. PD50-värdet (den dos i mg/kg som krävs för att skydda 50% av de infekterade mössen) anges. 460 197 34 Ammmom 4 .fiæwomá .mmvwmá ~oomm4 _N|ßmfmw4 .mmmr~<. .xmmuww mnum> www mwø:w>cm wmmë Eww “AmmfiH>© mfiamv cofluxwmcfi umuwm uøëëfiu m~m nuo f umaam cofluxmucfl umumm umñëflu w zoo o cmawwewxwfi nwa uuwfiøxmøëmuucfl mwwmflwcmnwn www: umñæsummmcfifiwcmswm | n.A vofl x Q v.° @.= vcfl x n .m.° @.° vad x M 1 m wcfi x Q | fi.m mofi x B m.w ~.@ ßofi x m 1 m.« mcfl x v «mH\«n ~.ß wøfi x v 1 ~.H wcfi x < .«.~ m wcfi x » .~.~ w.fi vad x w .««ø.e _ @~.° rmmmxw H Hmñmflfl cfloæëmcmflzu f Hmmfiwxw nmmno mflußw |H>OUflEflEHOH|Z vmflfiflw mflflümnßm lfiaflu Hmufië ^mx\ms. @=HHw=m§wn\omom ammofl< flmvo~< mmvæmld mmmoflæ @ ~»~wHmH< mmm-< °°wm«< mmwm|< vmwmza mflfimfla @°w@|< mmmmflmmmmflzqw mmmmwwmwmmafim mmmmwwmmwm|«M WCÜUMUUHQÉ ~m w«mmmmma\«m «uwm»umn_.m m«ummfiø> .m mfififlßmufla .Ä mmomofio .m mmwcoëøwcm .M flfiOU .N Wfl@H5fl -W 1JflflHHdJHW EmaGmwuO WWÛE 0ÜMHÜUU~Ü%GH xwß WCHHÜÉNÄÜQ .HWHÜXWÜENHUEH UH? nwvmmMwmwwflwPåvfiw 460 1972 Toxicitet Toxiciteten hes föreningen enligt exempel 1 efter intrakrani- al administrering till möss bestämdes och visas i tabellen ne- dan.

Toxicitet efter intrakranial administrering till möss Högsta dos (mg/kg) utan * kliniska tecken på tox- Förening _§D5o (mg/kgl icitet Förening enligt exempel 1 >40 'V 5 N~formimidoyl- thienamycin 32 V 5 *Medelvärde för 25 möss/förening Blodnivåer hos möss efter intramuskulär administrering Blodnivåerna och halveringstiden för föreningen enligt exempel 1 efter intramuskulär administrering av 20 mg/kg till möss vi- sas i tabellen nedan.

Blodnivå (Eg/ml) Förening 10 20 30 45 so eo *m /2 “var Minuter efter administrering (min.)ggg.h/ml) Förening enl. exempel 1 14,7 13,5 8,7 3,2 0,9 <0,6 9 7,4 N-formimidoyl- thienamycin 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 <0,3 9 6 Föreningarna solubiliseradesi 0,1 M fosfatbuffert pH 7. Värdena härrör från ett enkeltest; fyra möss användes per förening. *t1/2 avser halveringstiden i minuter **YUK avser ytan under kurvan 460 197 36 Utsöndring med urinen Utsöndringen av föreningen enligt exempel 1 med urinen efter intramuskulär administrering (20 mg/kg) till möss visas i ta- bellen nedan.

Utsöndring med urinen efter intramuskulär administrering av 20mg/kg till möss Procentuell utsöndrad dos 0-3 3-6 6-24 0-24 Förening timmar efter administrering Förening enligt exempel 1 15,6 2,1 <0,2 17,7I2,9 N-formimidoyl- thienamycin 12,1 0,1 Föreningarna solubiliserades i 0,1 M fosfatbuffert pH 7. Vär- dena härrör från ett enkeltest; fyra möss per förening.

Uppfinningen âskâdliggörs närmare medelst följande utförings- exempel.

Exempel 1 Framställning av 3-(2-(1-tetrahydrotiofenium)etyltio)-6 -(R)-hydroxietyl)-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylat 460 197 37 A. p-nitrobensyl-3-(2-hydroxietyltio)-6 -7-oxo-1-azabicyklo(3.2,0)hept-2-en-2-karboxylat OH )~ ä 5 \ _ _ E o N . ' ärf- llf, .1.

PNB “ 'C52 En lösning av 1,69 g (4,85 mmol) p-nitrobensy1-6 oxietyl)-3,7-dioxo-1-azabicyklo (3.2_0)hept-2-en-2-karboxylat (1) i 20 ml acetonitril kyldes till OOC under kväveatmosfär.

En lösning av 726 mg (7,18 mmol) diisopropyletylamin i 2 ml acetonitril tillsattes, följt av droppvis tillsats av 1,51 g (5,60 mmol) difenylklorfosfat i 12 ml acetonitril under 3 min.

Den erhållna lösningen omrördes vid 0°C under 20 minuter för erhållande av p-nitrobensyl-3-(difenylfosforyloxi)-6<1-(1-(R)- -hydroxietyl)-7-oxo-1-azabicyklo (3.2.0)hept-2-en-2-karboxylat.

Till denna lösning sattes en lösning av 726 mg (7,18 mmol) di- isopropyletylamin i 2 ml acetonitril, följt av en lösning av 439 mg (5,63 mmol) 2-merkaptoetanol i 2 ml acetonitril. Reak- tionslösningen omrördes 3 timmar vid OOC och špäddes därefter med 200 ml etylacetat och tvättades med 200 ml vatten, 100 ml av en 20%-ig vattenlösning av fosforsyra och saltlösning. In- dunstning av den över magnesiumsulfat torkade lösningen gav 46Û 197 38 ett halvfast material, som triturerades med metylenklorid och filtrerades för erhållande 1,2 g (61 % utbyte) av den i rubri- ken angivna produkten 2 som ett vitt, amorft fast material.

NMR (1H, d, J=8,5 Hz) och 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz); IR (KBr) Xmax: 35oo, 1770 och 1700 cm'1; Analys Ber. för C18H20N2O7S: C 52,93 H 4,94 N 6,86 S 7,85 Funnet: C 52,83 H 4,90 N 6,42 S 8,31 B. p-nitrobensyl-3-(2-metansulfonyloxietyltio)-Gd.-(l-(R)- hydroxietyl)-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept~2-en-2-karb- oxylat scn2cn2oso2cn3 O O zpna Till en lösning av 4,2 g (10,3 mmol) av föreningen 2 i 200 ml tetrahydrofuran sattes vid -4000 1,3 g (11,3 mmol) metansulf- onylklorid, följt av droppvis tillsats 1,26 g (12,4 mmol) tri- etylamin i 5 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen omröfï des 5 timmar-vid -40°C, omrördes därefter 2 timmar vid ~30°C under kväveatmosfär och hälldes sedan i en blandning av 700 ml etylacetat och 1000 ml av en 5%-ig vattenlösning av fosfor- syra. Det organiska skiktet tvättades med saltlösning, torka- 460 197 39 des över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades till en sirap. Detta material :enades medelst silikagelkolonnkroma- tografering (eluering med metylenkkmfišbetylacetat i volymför- hållande 3:1) för erhållande av 3,55 9 (7S% utbyte) av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt amorft fast material.

NMR (CDCl3) 5 : 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,05 (3H, S), 3,06-3,40 (SH, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) Och 8,23 (ZH, d, J=8,5 H2),- IR (mar) gmax: 3400, 1770 een 1600 m4.

Analys Ber. för C19H22N2O9S2: C 46,90 H 4,56 N 5,75 Funnet: C 46,52 H 4,32 N 5,91 C. p-nitrobensyl-3-(2- jddetyltio)-6Ci-(1-(R)-hydroxietyl)- -7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylat En lösning av 350 mg (0,72 mmol) av mellanprodukten 3 och 216 mg (1,4 mmol) natriumjodid i 20 ml aceton âterloppskokades 4 460 197 40 timmar. Avdrivning av acetonet gav ett vitt amorft fast mate- rial som suspenderades i 10 ml eter ~ 10 ml vatten. Filtrering av det vita fasta materialet och vakuumtorkning gav 300 mg (80% utbyte) av den i rubriken angivna föreningen 4 som ett vitt amorft pulver.

NMR (DMSO-66) 8 : 1,18 (3H, d, J=6,Û Hz), 3,20-3,60 (7H, m), 3,80-4,25 (2H, m), 5,10 (TH, d, J=5,5 Hz), 5,25 (1H, d, J= 12,0 Hz), 5,45 (1H, d, J=12,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) och 8,27 (ZH, d, J=8,5 Hz); IR (KBr)~¿max: 3500, 1768 och 1700 -1 cm 7 Analys Ber. för C18H19N2O6I: C 41,71 H 3,70 N 5,41 I 24,48 Funnet: C 42,10 H 3,75 N 5,97 I 23,20 D. 3-(2-(1-tetrahydrotiofenium)etyltio)-6d~%1-(R)-hydroxi- etyl)-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylat 02460 197 41 Till en lösning av 104 mg (0,2 mmol) p-nitrobensyl-3-(2-jod- etyltio)-6CL-(1-(R)-hydroxietyl)-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)- hept-2-en-2-karboxylat i 5 ml tetrahydrofuran sattes 0,3 ml (O,3S mmol) tetrahydrotiofen, följt av en lösning av 60 mg (0,3 mmol) silverperklorat i 0,5 ml tetrahydrofuran. Bland- ningen omrördes 60 minuter vid rumstemperatur. Lösningsmed- let avdrevs i vakuum, varvid man erhöll föreningen 5 som ett gult gummi. Detta gummi uppslammades med 100 ml Celite för erhållande av ett amorft fast material.

:R (rar) gmax= 3400, 1172, 1700 och 11oo cm"1.

Utan ytterligare rening hydrerades föreningen 5 på följande sätt: till en suspenderad lösning av föreningen 5 i 20 ml eter och 20 ml tetrahydrofuran sattes en lösning av 40 mg (0,4 mmol) kaliumbikarbonat och 35 mg (0,2 mmol) dibasiskt kaliumfosfat i 20 ml vatten. Därefter tillsattes 120 mg 10% palladium på träkol och blandningen hydrerades vid 40 psi 60 minuter i en Parr-skakare. Blandningen filtrerades därefter och katalysatorn tvättades med 2 x 5 ml vatten. Kombinationen av filtrat och tvättvätskor extraherades med 2 x 50 ml eter och lyofiliserades därefter för erhållande av ett gult pulver.

Detta råmaterial renades på en C18B0NDAPAK reversfaskolonn (7 g) (Waters Associates) under eluering med vatten under ett tryck av 8 psi. Varje fraktion (15 ml) undersöktes medelst högtrycksvätskekromatografi och fraktioner med en ultraviolett- absorption 1-max 300 nm tillvaratogs och lyofiliserades för er- hållande av 12 mg (18% utbyte) räknat på föreningen 4) av den i rubriken angivna produkten såsom ett vitt fast material.

NMR (D20) 6; 1,23 (aa, a, J=6,o az), 2,25-2,45 (4n, m), 3,0- -3,70 (113, m), 3,95-4,30 (2H, m); IR (KBr) gmax: 3400, 1760 _1 _ Och 1590 Cm . UV ÄmaX(CH2CH2OH) 289 Dm (C - 6200).

Claims (8)

460 197 L/Q Patentansökan nr. 8301928-l PATENTKEB!

1. Föreningar med formeln Väfl A8 är en rak eller grenkedjig C2-C6-alkylengrupp; RI är väte; R2 är en hydrcxíalkylgrupp med 1 - 10 kolatomer; R är väte, en anjonisk laddning eller en konventionell, lätt avlägsningsbarzkarboxylskyddsgrupp, med det för- behållet att, när R är väte eller en skyddsgrupp, loäven en motanjon är närvarífïe och R och R tillsammans med S till vilken de är bundna är en 4-6-ledad svavelhaltig heterocyklisk ring, var- vid nämnda ring är bunden till A via svavelatomen øch därvid bildar en sulfoniumgrupp.

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav att R är il? CH3 ' och att den absoluta konfigurationen är 5R,'6S, 8R.

3. Föreningar enligt krav l eller 2, k ä n n e t e c k - n a d e därav, att A är ~CH2CH2-. 460 197

4. Föreningar enligt något av ïäaven 1 - 3, k 8 n n e - t e c k n a d e därav, att R och R tillsammans med SG) till vilken de är bundna är 9 -s och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

5. Föreningar enligt krav 4 med formeln vari R2 är väte, en anjonisk laddning eller en konventio- nell, lätt avlëgsningšbar karboxylskyddsgrupp, under för- utsättning att, när R är väte eller en skyddsgrupp, även en motanjon är närvarande, och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

6. Föreningar enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d'e därav, att R är p-nitrobensyl.

7. Förfarande för framställning av föreningarna enligt krav l'med formeln 460 197 97 69 am \Rl1 OOR2 _12s1o11 _ _ vari R , R , R , R , R och A har 1 kravet 1 angivna betydelser, k ä n n e t e c k n a t därav, att man underkastar en mellanprodukt med formeln I vari R1, R8 och A har ovan angivna betydelse och R är en konventionell, lätt avlägsningsbar karboxylskydds- grupp, en nukleofil förträngningsreaktion i ett inert organiskt lösningsmedel och i närvaro av sílverjoner med ett sulfidreagens med formeln _//'E10 s \ Ru 10 ll vari R och R har ovan angivna betydelse, för utbyte av jodgruppen i mellanprodukten II mot gruppen 460 197 I vari X- är en monanjon och Rl, RB, A, Rio, Rll och R har ovan angivna betydelser och att man om så önskas av- lägsnar karboxylskyddsgruppen R för erhållande av mot- svarande avblockerade förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

8. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (1) omsätter en mellanprodukt med formeln COOR2 III r 1 8 vari R och R har i kravet 1 angivna betydelser och R är en konventionell, lätt avlägsníngsbar karboxylskydds- 460 197 46 grupp, i ett inert organiskt lösningsmedel med difenyl- klorfosfat i närvaro av en bas för erhållande av en mel- lanprodukt med formeln 1 8 vari R , R och R har ovan angivna betydelser; (2) omsätter mellanprodukten IV i ett inert organiskt lösningsmedel och i närvaro av en bas med ett merkaptan- reagens med formeln HS -A-OH vari A har i kravet 1 angiven betydelse, för erhållande av en mellanprodukt med formeln H § I 1 8 2 vari R , R , A och R har ovan angivna betydelser; (3) omsätter mellanprodukten V i ett inert organiskt lös- ningsmedel och i närvaro av en bas med metansulfonylklo~ rid eller en funktionell acylerande ekvivalent därav för erhållande av en mellanprodukt med formeln 460 197 Lz? -A-osozcæxzi VI 1 8 ' vari R , R , A och R har ovan angivna betydelser; (4) omsätter mellanprodukten VI i ett inert organiskt lös- ningsmedel med en jodidjonkälla för att utbyta metansulf- onyloxígruppen mot en jodgrupp och bilda en mellanrpodukt med formeln S~Ä-I II I OOR2 I 1 8 vari R , R , A och R har ovan angivna betydelser och (5) underkastar mellanprodukten II en nukleofíl förträng- ningsreaktion i ett ínert organiskt lösningsmedel och i närvaro av silverjoner med ett sulfidreagens med formeln 10 11 vari R och R har i kravet l angivna betydelser, för att utbyta jodgruppen i mellanprodukten II mot gruppen 460 197 e! (s-Q/ 310 ' _ \R11 och bilda en förening med formeln I 1 8 10 ll vari X - är en motanjon och R , R , A, R , R och R har ovan angivna betydelser och att man om så önskas avlägsnar karboxylskyddsgruppen R för erhållande av motsvarande avblockerade förening med formeln I eller ett farmaceutískt godtagbart salt därav.