FR2524888A1 - Nouveaux antibiotiques de type carbapenem - Google Patents

Nouveaux antibiotiques de type carbapenem Download PDF

Info

Publication number
FR2524888A1
FR2524888A1 FR8305431A FR8305431A FR2524888A1 FR 2524888 A1 FR2524888 A1 FR 2524888A1 FR 8305431 A FR8305431 A FR 8305431A FR 8305431 A FR8305431 A FR 8305431A FR 2524888 A1 FR2524888 A1 FR 2524888A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
atoms
group
carbon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8305431A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2524888B1 (fr
Inventor
Choung Un Kim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FR2524888A1 publication Critical patent/FR2524888A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2524888B1 publication Critical patent/FR2524888B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENTION A POUR OBJET, A TITRE DE PRODUITS INDUSTRIELS NOUVEAUX, LES COMPOSES CONSISTANT EN: (CF DESSIN DANS BOPI) CES COMPOSES SONT DESTINES A ETRE UTILISES EN TANT QUE NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES DE TYPE CARBAPENEM.

Description

Y t 2524888 NOUVEAUX Ar 'BIOTIQUES DE TYPE CARBAPENEM La présente
invention a pour objet de nouveaux antibiotiques de type carbapenem dans lesquels le substituant en position 2 présente la formule:
@ RI O'
-S-A-S
RI' dans laquelle: A est un radical alky 11 ne à chaîne linéaire ou ramifiée comportant 2 à 6 atomes de carbone; et, Rio et Ri, indépendamment l'un de l'autre, représentent des radicaux aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, hétérocyclyl, hétérocyclyl -aliphatique, hétéroarylique ou hétéroaliphatique, éventuellement substitués, Rio et Ri pouvant éventuellement former avec l'atome Si auquel ils sont liés un
cycle hétérocyclique contenant du soufre,éventuellement substitué.
Un certain nombre de dérivés s-lactam contenant le noyau carbapenem Z
6 2
ú 1 û 3
o 4 ont été décrits dans la littérature Ces dérivés carbapenems ont été décrits comme présentant un intérêt en tant qu'agent anti-bactérien et/ou inhibiteur
des e-lactamases.
Les composés carbapenems initiaux déjà connus sont des produits natu-
rels tels que la thiénamycine de formule:
OH H
/ SCH 2 CH 2 NH 2
COOH
F: 2524888
Iobtenue jar fermlerntation des Strept- ces cattleya (brevet des Etats
Unis d'Amerique N 3 950 357).
La thiénawycine est un ariti Oiotique à spectre large exceptionnellement puissant, qui preserite une activité notable vis-à-vis d'un grand nombre n'espèces du type Pseudomonas, organismes oui sont connus pour leur
resistance notable aux antibiotiques de s-lactame.
D'autres produits naturels contenant le noyau carbapenem consistent en des dérivés de l'acide olivanique tel que l'antibiotique MM 13902 de formul e: CH 3
HO 3 S CH=CHNHCOCH 3
N 2 '"" COOH
o co OH O
décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 113 856, l'anti-
biotique MM 17880 de formule: CH 3 CH CH z NHCOCH 3 H 35
0 >N COOH
décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 162 304, l'anti-
biotique MM 4550 A de formule: CH 3 o
O 3, S-CH =CHNHCOCH 3
HO 3 S
COOH décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 172 129 ainsi que l'antibiotique 890 A de formule: -' 3 oq A O n:;
t __s.
décrit dans le brevet des Etats Unis d'Anérique n 4 264 735.
En plus des produits naturels, le composé de désacétyle 890 A 10 de for-
mule:
CH 3
Ho 3 S c _ 2 CH 2 C NH o N COOH
décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 264 734, a été pré-
paré par une désacylation enzymatique du composé N-acétyle correspondant.
Divers dérivés des acides olivaniques existantsà l'état naturel ont également pu être préparés par synthèse, par exemple les composés de formule: CH 3
P-2 S ( ) *\=S HCOCH 3
O 2 C 02 R 1
dans laquelle: C 02 R, est un groupe carboxyle libre, salifié ou estérifié; N est égal à O ou à 1; et,
R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe de for-
mule R 303 S dans laquelle R 3 est un ion salifié ou un groupe méthyle ou éthyle,
tels que décrits dans la demande de brevet européen n 8885.
Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 235 922 (cf également la demande de brevet européen n 2058) décrit un dérivé de carbapenem présentant la formule:
// SSCH 2 CH 2 NH 2
N OOH
alors que la demande de brevet britannique n 1 598 062 décrit l'isola-
tion du composé:
S CH 2 CH 2 NHCOCH 3
COOH.
d'un bouillon de fermentation de Streptomyces.
Des carbapenemis qui ne sont pas substitués en position 6 ont également pu être obtenus par synthèse Ainsi, le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 210 661, décrit des composés de formule: -R 2 COOH dans laquelle: R 2 est un radical phényle ou phényle substitué; le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 267 177 décrit des composés de formule: N t/"S$ R 1 N C CO Da dans laquelle: RI est un groupe pyridyle éventuellement substitué; le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 255 441 décrit des composés de formule:
-CR 2 CR 3 R 4
2 3
COOH dans laquelle: R 2 et R 3 sont un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et, R, est un groupe NH-C On R 6 dans lequel R 6 est un radical alkyle, phényle, ou phényl substitué et n-est égal à i ou 2; et le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 282 236 décrit des composés de fonnule: r l e l/H=CR 1 R 2 OOH dans laquelle: R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; et, R 2 est un radical CN ou C 02 R 3 dans lequel R 3 est un atome d'hydrogène,
ou un radical alkyle, aryle ou aralkyle.
Les carbapenems de formule générale:
O COOH
dans laquelle: Ri est un atome d'hydrogène ou un radical acyle; et, Re est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcycloalkyle, aryle, aralkyle, aralkényle, aralkynyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle, substitués ou non substitués, sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 218 463 On
ne connaît pas de description de substituants R 8 ayant le type:
'A-S
dans lequel:
A est un radical alkylène.
Le produit naturel consistantenthienamycine présente la configura-
tion absolue 5 R, 5 S, 8 R Cet isomère, ainsi que les sept isomères thiena-
myciniques restants, peuvent être obtenus par synthèse totale telle que
décrite dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 234 596 Les pro-
cédés de synthèse totale de la thienamycine sont également décrits, par exemple, dans les brevets des Etats Unis d'Amérique 4 287 123; 4 269 772; 4.282 148; 4 273 709; 4 290 947 et dans la demande de brevet européen 7973 Un intermédiaire fondamental des méthodes de synthèse décrites est le composé consistant en: OH 4 L_ C 02 p NB aans laquelle:
p NB représente le paranitrobenzyle.
Du fait de l'activité biologique exceptionnelle de la thienamycine, un grand nombre de ses dérivés ont été préparés et sont décrits dans la
littérature technique.
Parmi ceux-ci, on peut citer: 1. les N-fomimidoyle thienamycines de formule: OH CH
SCH 2 CH 2 N=C-WNU.
COOH décrits dans la demande de brevet européen n 6639; et, 2 les dérivés N-hétérocycliques de la thienamycine présentant les fonnules: OH (z) SCH 2 CH 2 N (c H 2)n
I R
(Z)p et OH
/X,/ ' SCH CH 2 N (CHN).
2 2
\/4 -
Il II - dans lesquelles:
le noyau bifonctionnel peut contenir des insaturations supplé-
mentaires dans le noyau; et, dans lesquelles: N est un nombre entier compris entre 1 et 6; p est égal à O, 1 ou 2; RI est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle; et, Z est un groupe imino, oxo, un atome d'hydrogène, ou un groupe amino ou alkyle, tels que décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4.189 493; et, 3. des dérivés N- méthylène substitués de thienamycine présentant la formule: o
SCH 2 CH 2 N= 7-X
y
OL N COOH
dans laquelle: X et Y sont des atomes d'hydrogène ou des groupes R, OR, SR ou NR 1 R 2 dans lesquels R est un radical alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle,
hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclyl-
alkyle substitués ou non substitués; et, R' et R 2 sont un atome d'hydrogène ou radical R, tels que décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n
4.194 047;
4. des composés de formule: OR 3
OR 2
.30/ SCH 2 CH 2 NR R
O COOH
dans laquelle: R 3 est un radical aryle, alkyle, acyle ou aralkyle et, RI et R 2 sont indépendanunent l'un de l'autre choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène et le radical acyle (y compris les radicaux acyles du type: o st -C-Rll dans lequel: R 11 peut entre autres être un radical alkyle substitué par un groupe amnonium quaternaire, tel que:
-C-CH 2)
décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 226 870; 5. des composés de formule: OR 3
SCH 2 CH 2 NR 1 R
O' COOH
dans laquelle: R 3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou un radical hydrocarboné monovalent éventuellement substitué; R 1 est un radical alkyle, alkênyle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle, éventuellement substitué; et, R 2 est un radical acyle (y compris les radicaux acyle du type: O -C-R dans lequel: R est un radical alkyle substitué par un groupe ammonium quaternaire, c'est-à-dire: 2 N) décrits dans le brevet britannique n 1 604 276 (cf également brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 235 917); _r s 6. des composés de formule: OH
SCH 2 CH 2 NR R R
> N t CO p dans laquelle:
R 5, Ra et R? indépendamment l'un de l'autre consistent en hydro-
génz: ou des radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle, éventuellement substitués, tels que décrits dans le brevet des Etats Unis d'n Amérique no
4 235 920;
7. des composés de formule:
OR 3 5
2 _- SCH 2 CH 2 N-C=NR R 2 A
R
COX dans laquelle chacun des groupes: Ri et R 2, indépendamment l'un de l'autre, est un radical du type défini pour R, un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, hydroxyle, alkoxyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de
carbone, di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-
amino ou tri(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-
amino, un anion supplémentaire étant présent dans le dernier cas; ou Ri et R 2 sont liés entre-eux de façon à former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un résidu hétérocyclyle ou hétéroaryle bicyclique ou monocyclique, eventuellement substitué, dont le noyau comporte 4 à atomes, un ou plusieurs d'entre-eux pouvant être un hétéro atome supplémentaire consistant en oxygène, soufre et azote;
_ __ 1, <
R est un groupe cyano ou un radical carbamoyle, carbo-
xyle, alkoxy comprenant 1 à 10 atomes de carbone)-
carboxyle, alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, alkényle comprenant 2 a 10 atomes de carbone, alkynyle
56 comprenant 2 à 10 atomies de carbone, cycloalkyle com-
prenant 3 à 10 atomes de carbone, cycloalkylalkyle comprenant 4 à 12 atcmes de carbone, cycloalkylalkényle comprenant 5 à 12 atomes de carbone, cycloalkényle
comprenant 3 à 10 atomes de carbone, cycloalkénylal-
kényle comprenant 5 à 12 atomes de carbone, cyclo-
alkénylalkyle comprenant 4 à 12 atomes de carbone, aryle comprenant 6 à 10 atomes de carbone, aralkyle
comprenant 7 à 16 atomes de carbone, aralkényle com-
prenant 8 à 16 atomes de carbone, aralkynyle compre-
nant 8 à 16 atomes de carbone, ou hétéroaryle, hété-
roaralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle mono-
cyclique ou bicyclique comprenant 4 à 10 atomes de carbone, l'un ou plusieurs d'entre-eux pouvant consister en un hétéro atome consistant en oxygène, soufre et azote, et dans lesquels le résidu alkyle du radical hétéroalkyle ou hétérocyclylalkyle comprend 1 à 6
atomes de carbone; ces radicaux pouvant être éventuel-
lement substitués; le ou les substituants sur les groupes R, Ri, R 2 ou sur le cycle formé en reliant RI et R 2 consistent en des atomes de chlore, de brome,
d'iode, de fluor, ou des groupes azido, alkyle compre-
nant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, sulfo, phos-
phono, cyanothio (-SCN), nitro, cyano, amino, hydra-
zine, amino ou hydrazino comportant jusqu'à trois substituants alkyle comprenant i à 6 atomes de carbone, hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkylthio comprenant 1 à 6 atomes de carbone; carboxyle,
oxo, (alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-car-
bonyle, acyloxy comprenant 2 à 10 atomes de carbone,
carbamoyle, (alkyl comprenant I à 4 atomes de carbone)-
carbamoyle ou di(alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone)-carbamoyle; R 3 est un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical du type défini pour R 4;
R est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de.
carbone; carbonylméthyle substitué; (alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone), (cycloalkoxy comprenant 3 à 6 ato- mes de carbone)-(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone); alkanoyloxyalkyle comprenant 2 à 12 atomes
de carbone; un radical alkyle comprenant 1 à 6 ato-
mes de carbone partiellement ou totalement halogéné dans lequel le ou les halogènes consistent en chlore, brome ou fluor; aminoalkyle; alkényle comprenant 2 à
atomes de carbone; alkynyle comprenant 2 à 10 ato-
mes de carbone; acyle; alkoxycarbonylalkyle compre-
nant 3 à 14 atomes de carbone; dialkylaminoacêtoxy-
alkyle comprenant 4 à 21 atomes de carbone; alkanoy-
laminoalkyle comprenant 2 à 13 atomes de carbone; aralkyle dont le radical alkyle comprend 1 à 3 atomes de carbone dans lequel le résidu aryle contient de
6 à 10 atomes de carbone; hétéroaralkyle ou hétéro-
cyclyalkyle monocyclique ou bicyclique contenant 4 à atomes dans le cycle, 1 à 3 atomes de carbone dans le résidu alkyle et i à 4 hétéro atomes consistant en
oxygène, soufre et/ou azote; des aralkyle ou hétéro-
alkyle à substitution sur le noyau dans lesquels le substituant est du chlore, du fluor, du brome, de l'iode ou un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de
carbone; aryle ou aryle à substitution sur le noyau -
contenant 6 à 10 atomes de carbone dans le noyau et dont le substituant du noyau est un hydroxy, alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, chlore, fluor ou brome; aralkoxyalkyle; alkylthioalkyle comprenant 2
à 12 atomes de carbone; cycloalkylthioalkyle compre-
nant 4 à 12 atomes de carbone; (acylthio comprenant 2 à 10 atomes de carbone)-(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone); ou phénylalkényle dont la partie alkényle comprend 2 à 6 atomes de carbone; R 5 est un radical alkyle comprenant 2 à 10 atomes de carbone, substitué ou non substitué; alkényle ou r alkynyle comprenant 2 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle à
noyau substitué ou non-substitué comprenant 3 à 6 ato-
mes de carbone dans le noyau et jusqu'à 6 atomes de carbone sur n'importe quelle chaîne latérale; aryle
comprenant 6 à 10 atomes de carbone; aralkyle com-
prenant 6 à 10 atomes de carbone dans-le noyau et 1
à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkyle; hétéro-
aryle ou hétéroalkyle monocyclique ou bicyclique con-
tenant 4 à 10 atomes dans le noyau dont l'un ou plu-
sieurs d'entre-eux consistent en oxygène, azote ou soufre et contenant I à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkylée; les substituants du noyau de la chaîne consistant en un ou plusieurs atomes de chlore, de brome, de fluor ou groupes azido, cyano, amino, alkylamino comprenant i à 6 atomes de carbone, di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-amino ou tri(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-amino, un anion supplémentaire étant présent dans le dernier
cas, hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de car-
bone, alkylthioalkyle comprenant 1 à 6 atomes de car-
bone; carboxyle; oxo, (alkoxy comprenant 1 à 6 atomes
de carbone)-carbonyle; acyloxy comprenant 2 à 10 ato-
mes-de carbone; carbamoyle; (alkylecomprenant 1 à 4
atomes de carbone)-carbamoyle; di(alkyle comprenant -
1 à 4 atomes de carbone)-carbamoyle; cyanothio (-SCN) ou nitro;
R 6 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, mer-
capto ou encore est le radical R, -OR, -SR ou NRIR 2,
dans lequel R, RI et R 2 sont tels que définis ci-
dessus; X est un groupe hydroxy, mercapto, amino, acyloxy, -OR 4, -SR 4, NHR 4, -N-4 R 4)2, -OM, -OQ ou lorsque le composé est sous forme de zwitterion, -O, dans lequel cas A est-absent; A lorsque le composé n'est pas sous forme de switterion est un ion opposé;
M est un cation acceptable du point de vue pharmaceu-
tique; et e
Q est u groupe de blocage tel que défini dans la pré-
sente tels quedécrits dans le brevet britannique n 1 604 275; et, 8. les composés de formule: p H ("o O N dans laquelle: R O lié à l'azote du groupe amino de la thienamycine représente un groupe hétérocyclique contenant de l'azote mono ou polycyclique et, R est de l'hydrogène, ou un radical substitué ou non
substitué: alkyle, aryle, alkényle, hétérocyclylal-
alkényle, aralkényle, hétérocyclylalkyle, aralkyle, -NR 2, COOR, CONR 2, OR, ou CN,
tels que décrits dans la demande de brevet européen n 210 82.
Parmi les composés décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 235 920 est décrit le composé de formule:
T O
CH 2 CH 2 N(CH 3)3 l A l N COOH O dans laquelle:
A est un anion acceptable du point de vue pharmaceutique.
Le dérivé d'amine quaternaire précité est également décrit dans la revue Recent Advances in the Chemistry of B-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, Londres, 1981, pages 240-254, o son activité bact rienne moyenne est mentionnée comme étant approximativement la moitié à 2/3 de
celle de la thienamycine.
Les demandeurs ne connaissent aucun article technique décrivant
des derives Ge carbapenem de la présente invention comportant un substi-
tuant position 2 ou type:
-S-A-S
quoique ils aient connaissance d'un certain nombre de brevets relativement récents qui, dans leur aspect le plus large, puissent généralement inclure ce tels copposes Ainsi, par exemple:
1. la udemande de brevet européen 40 408 décrit des composés de for-
miule: Rz
CH 3 SR 51
N COOH
dans laquelle: RI est un atome ou un radical méthyle ou hydroxyle; R 51 est un groupe organique monovalent comprenant entre autres un radical alkyle substitué ou un groupe de formule -CH 2 R 7
dans laquelle R 7 est un croupe hétérocyclique à 5 ou 6 mem-
bres éventuellement substitué;
2. la demande de brevet européen 38 869 décrit des composés de for-
mule: R 7 R 6
N OOH
dans laquelle: R 6, R 7 et Rs sont indépendamment l'un de l'autre choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène et les radicaux, substitués ou non substitués suivants: alkyle, alkényl, et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyl et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; aryle, tel que phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyledans laquelle la partie aryle est constituée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyleet hétérocyclylalkyle, dans
lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux préci-
tés sont choisis dans le groupe comprenant: -X halo (chlore, brome, fluor) -OH hydroxy -OR' alkoxy, aryloxy O IS -OCNRÂR 2 carbamoyloxy O i CNRIR 2 carbamoyl -NR R 2 amino NR 1 <t amidino
NRIR 2
RI
-NO 2 nitro -N(R')3 amino trisubstitué (les groupes RI pouvant être choisis indépendaimmient les uns des autres) Ri -C=NO 2 oxymino -SR' alkyl et arylthio -SO 2 NR R 2 sulfonamido -NHCNR'R 2 ureido O. R'CNR 2 amido -CO 2 H carboxy -CO 2 R' carboxylate
O
i. -CR' acyle O -OCR' acyloxy -SH mercapto
O
&I -SR' alkylc etarylesulfonyle -SR O alkyleet arylesulfonyle SR' alkyleet arylesulfonyle -CN cyano -N 3 azido
dans lesquels, pour ce qui concerne les substi-
tuants précités sur R 6, R 7 et RB, les groupes RI et R 2 sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, alkényle, et alkynyle
comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloal-
kylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone sur la chaine alkyle; aryle, tel que phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes est/sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont la partie alkyle associée à ladite partie hétérocyclique comprend 1 à 6 atomes de carbone (cf également les demandes de brevet européen 1627, 1628, 10 317, 17 992, 37 080, 37 081 et 37 082); 4. la demande de brevet européen n 34 832 décrit des composés de formule: R 1 -
N C H 02
0 2 dans laquelle: Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe OH, O 503 H ou encore un sel ou ester d'un radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone de ces composés, OR 2, SR 3, OCOR 2, O C 02 R 3 ou OCONHR 3, dans lesquels R 2 est un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzyle éventuellement substitué, R 3 est un groupe alkyle comprenant I à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle ou benzyle éventuellement substitué, tandis que, R 12 est un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone,
alkényle comprenant 2 à 6 atomes de carbone, alkynyle com-
prenant 3 à 6 atomes de carbone dont la triple liaison n'est pas présente S rie carbone adjacent à l'atome de soufre, aralkyle, alkaeoyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, aralkanoyle, aryloxyalkanoyle ou arylcarbonyle, cnacun de ces groupes R 12 étant éventuellement substitué et ces com-
posés étant décrits en outre en tant qu'agents antibacté-
riens. La demande de brevet européen 38 869 décrit ci-dessus, décrit la synthèse de dérivés de carbapenem par passage par les intermédiaires de formule générale: R 6
O:2 R 2
dans laquelle: R 6 et'R 7 sont tels que définis ci-dessus; et,
R 2 ' est un groupe protecteur carboxyle aisément amovible.
Sont également décrits en tant qu'intermédiaires des composés de for-
mule: R Ol N C 02 R 2 ' dans laquelle:
X est un groupe sécahle.
Alors, ainsi qu'il a été indiqué ci-dessus, l'état de la technique des dérivés de carbapenem présentant un substituant en position 2 du type: -SA-Ne ainsi que des dérivés comprenant un substituant en position 2 du type:
-S-A-S-R,
dans lequel: R est un atomnie d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcycloalkyle, phényle, aralkyle, aralkényle,a'alkynyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle
1 W ,:"Y:1
ou hè térocycl 1 ylalkyle.
on ne connait auctil nocuiontt dans leouel sont décrits des carbapenems comprenant un s'sbstitu 3 nt en position 2 dont le groupe alkylène A est attaché directemnent à un groupe sulfonium, c'est-à-dire un groupe du type:
-S-A-S
Malgré le grand nombre de dérivés carbapenem décrit dans la lit-
térature technique, il existe toujours un besoin de nouveaux carbapenems car les dérivés connus peuvent être améliorés en ce qui concerne leur spectre d'activité, leur puissance, leur stabilité et/ou leurs effets
secondaires toxiques.
La présente invention a pour objet une ncuvelle série de dérivés de carbapenem caractérisés par un substituant en position 2 de formule: /Rio
-S-A-S
dans laquelle: A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone; et,
R IO et R 11, indépendamment l'une de l'autre, représentent des radi-
caux aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, hétérocyclyle, hétérocyclyl-aliphatique, hétéroaryle ou hétéroaliphatique, éventuellement substitués, ou encore RIO et RI forment entre-eux avec:
*S
auquel ils sont liés un noyau hétérocyclique contenant du soufre, et éventuellement substitué, contenant de O à 2 double liaisons et de O à 2 hétéro-atomes supplémentaires consistant en 0, N et S, ce noyau étant lié à A par un atomnie de soufre de façon à former
un groupe sulfonium.
De façon plus spécifique, la présente invention a pour objet des dérivés de carbapenem de formule: R 10 R 8 R 8 Ril
R S A S \ ll-
dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène; et, RI est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, ou les
radicaux substitués ou non substitués, appartenant à la liste com-
prenant les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et i à 6 atomes de carbone dans la chaine latérale alkylée;phényle, aralkyle,
aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est un radical phé-
nyle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomnies de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées comprennent 1 à 4 atomes choisis dans le groupe de l'oxygène, de
l'azote ou du soufre et les chaînes alkyle qui sont associées au-
dit noyau hétérocyclique comprennent i à 6 atomes de carbone; dans ces radicaux, le ou les substituants sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de
carbone éventuellement substitués par des ra-
dicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo: -OR 3
O 4
-OCNR R
O
-CNR R
-NR R
NR
\NR 3 R
3 4 R R
-SO N R 4
O Yl 3 4
-NHCNR R
O 311 4
R CNR 4 _
-CO R 3
= O Wj M r O Il 3 -0 CR
_OCHR 3
-SR 3
o Il 9 -SR O -SR Il
O
-CN -N 3
-O 503 R
-OSO 2 R
3 4
-NR 502 R
-NR 3 =NR 4
R 3
-NR 3 CO 2 R 4
-NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, et les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomnies de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkylée; phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie-aryle consiste en un radical phényle et
la partie aliphatique comprend i à 6 atomes de carbone; et hétéro-
aryle, hiétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées
consistent en 1 à 4 des atomes choisis dans le groupe de l'oxygéne,de l'azo-
te oudusoufre et les chaînes alkylées qui leur sont associées com-
prennent 1 à 6 atomnies de carbone, R 3 et R 4 pouvant ensemble former avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié un noyau hétérocyclique,contenant de l'azote,à 5 ou 6 atomes, R 9 étantsemblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou dans laquelle:
R' et R 8 pris ensemble sont constitués par un groupe alkylidéne compre-
nant 2 à 10 atomes de carbone ou alkylidène comprenant 2 à 10 ato-
mes de carbone substitué par un radical hydroxy; A est un alkyle à-chaine linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone;
R 2 est un atome d'hydrogène ou unecharge anionique ou un groupe pro-
tecteur carboxylique aisément sécable, étant entendu que lorsque
R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré-
sent un contre anion, tandis que, R' et RI' indépendamment l'un de l'autre représentent les radicaux: a) alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkényle comprenant 2 à 6 atomes de carbone, alkynyle comprenant3 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone
dans la chaîne alkyle, lesdits groupes alkyle, alkényle, alky-
nyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle étant éventuellement substi-
tués par i à 3 substituants cnoisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkanoyloxy comprenant 1 à 6 atomnies de carbone,
carboxy, alkoxycarbony lecomprenant 1 à 6 atomes de carbone, ami-
no, alkylamino comprenant i à 6 atomes de carbone, di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone), alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par 1 à 3 halo, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkyle comprer nant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, carboxy(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone), amino, alkylamino comprenant 1 à 6
atomes de carbone, di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone)-
amino ou di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone)amino-
alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, halo ou oxo; b) phényleéventuellement substitué par 1 à 3 halo, ou des groupes alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomnies de carbone ou di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone)-amino; c) hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle dans lesquels la partie hétérocyclique est un noyau formé de 4 à 6 atomes comprenant 1 à I U Il 3 hétéro-atomes consistant en 0, N et S et la chaine aikyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ledit noyau hétérocyclyle ou hetérocyclylalkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3
groupes alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy com-
prenant 1 à 6 atomes de carbone; ou, d) hétéroaryle ou hétéroaralkyle dont la partie hétérocyclique est
un noyau aromatique à 5-6 atomes dont 1 à 3 hétéro-atomes con-
sistent en O, N et S et la chaine alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ledit noyau hétéroaryle ou hétéroaralkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyle comprenant
1 à 6 atomes de carbone, alkoxy comprenant I à 6 atomes-de car-
bone, carboxy, carboxy(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de car-
bone), amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone), amino(alkyle comprenant i à 6 atomes de carbone) ou di(alkylamino comprenant
1 à 6 atomes de carbone)-(alkylecomnrenant 1 à 6 atomes de car-
bone); ou encore Rio et R' ensemble avec: Se
auquel ils sont liés constituent un noyau hétérocyclique con-
tenant du soufre à 4-6 atomes contenant O à 2 double liaisons et O à 2 hétéro-atomes supplémentaires consistant en 0, N et S, ledit noyau étant lié à A par un atome de soufre, de façon à
former un groupe sulfonium, ce noyau hétérocyclique étant éven-
tuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépen-
demment l'un de l'autre parmi les radicaux: alkyle comprenant l à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par l à 3 groupes hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, halo, amino, alkylamino comprenant i à 6 atomes de carbone ou di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone); hydroxy;
alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone; alkanoyloxy compre-
nant 1 à-6 atomes de carbone; amino; alkylamino comprenant 1 à
6 atomes de carbone; di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de car-
bone)amino; alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, alkoxy-carbonylecomprenant I à 6 atomes de carbone, halo, oxo ou phényle; ou dont le noyau hétérocyclique e Rl O-S-R 1 est fusionné à un noyau carboxyclique comprenant 5 à 6 atomes
de carbone, phényle, hétérocyclique à 5-6 atomes ou hétéro-
aryle à 5-6 atomes, tous ces derniers noyaux étant éventuelle-
ment substitués par 1 à 3 des substituants cités ci-dessus pour le noyau:
R 1 O-S-R 11
ainsi que leurs sels pharmaceutiquementacceptables.
Les composés de formule I sont des agents antibactériens puissants ou
des interméediaires utiles pour la préparation de tels agents.
Entrent également dans le cadre de la présente invention des pro-
cédés de préparation des nouveaux dérivés carbapenems décrits ci-dessus ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés de carbapenem biologiquement actifs en association avec des supports ou
diluants ou autres véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.
Les nouveaux composés de formule générale I précitée contiennent le noyau carbapenem 2 ' et peuvent être par conséquent également appelés dérivés de l'acide 1-carba-2-penem-3-carboxylique Suivant une variante, les composés peuvent être également considérés conne présentant la structure basique
3
AN:2
0 1
et par conséquent être appelés dérivés de l'acide 7-oxo-1-azabicyclo-
( 3.2 0)hept-2-ene-2-carboxylique f Alors que la présente invention a pour objet des composés dans lesquels la stéréochimie relative des protons 5,6 est en position cis aussi bien qu'en position trans, les composés préférés présentent la configuration
stéreochimique 5 R,6 S trans, tout comme dans le cas de la thienamycine.
Les composés de formule I peuvent être non substitués en position 6 ou substitués par les groupes de substituants préalablement décrits pour les autres dérivés de carbapenem De facon plus spécifique, Re peut r
être de l'hydrogène et Ri peut être de l'hydrogène ou un substituant diffé-
rent de l'hydrogène tel que décrit par exemple dans la demande de brevet européen 38 869 (cf définition de R 6 Selon une variante R 8 et R 1 peuvent former ensemble un radical alkylidène comprenant 2 à 10 atomes de carbone ou un tel radical substitué par exemple par un radical hydroxy.
En fait, on peut plus précisément donner pour RI et R 8 les défini-
tions suivantes: a) les radicaux aliphatiques "alkyl", "alkenyl" et "alkynyl" peuvent consister en des chaines linéaires ramifiées comportant i à 6 et de préférence 1 à 4 atomes de carbone; lorsqu'ils font partie d'un
autre substituant tel que par exemple dans les groupes cycloalkyl-
alkyl ou heteroalkyl ou aralkenyl, ces radicaux alkyl, alkenyl et alkynyl comportent de préférence 1 à 6 et plus particulièrement 1
à 4 atomnies de carbone.
b) les radicaux "heteroaryl" peuvent consister en des groupes hete-
rocycliques aromatiques mono-, bi ou polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, azote ou soufre; sont plus particulièrement préférés les noyaux heterocycliques comportant 5 ou 6 atomes tels
que thienyl, furyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, isothia-
zolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, etc.
c) les radicaux "heterocyclyl" peuvent consister en des radicaux hete-
rocycliques non aromatiques, saturés ou non saturés, mono-, bi et polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, soufre ou az Qte; sont particulièrement préférés les noyaux heterocycliques comprenant ou 6 atomes tels que morpholinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazo-
linyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyr-
rolidinyl, etc.
d) les groupes "halo" (également utilisés pour définir RI' et R'') con-
sistent en chlore, brome, fluor ou iode et plus particulièrement
chlore ou brome.
Par l'expression "groupe protecteur carboxyl aisément sécable conven-
tionnel", on entend tout groupe ester connu qui est employé pour bloquer un-
groupe carboxyl durant les étapes de réaction chimique décrites cidessous et qui peut être éliminé si nécessaire par des méthodes qui ne conduisent pas à une destruction appréciable de la partie restante de la molécule, par exemple par hydrolyse chimique ou zymatique, traitement pa des agents de réduction chimique dans des conditions douces, irradia-i On à l'aide de lumière ultraviolette ou
hydrogénation catalytique Les exemples de tels groupes protecteurs d'es-
ters consistent en benzhydryle, p-nitrobenzyle 2-naphtylm'éthyle,benzyle, trichloroéthyle, silyle tel que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrebenzyle, 4-pyridylméthyle, et les radicaux a 3 kyle comprenant I à 6 atomes de carbone tels que méthyl, éthyle ou tbutyle Sont inclus dans de tels groupes protecteurs ceux qui sont hydrolysés dans des conditions physiologiques tels que les groupes
pivaloyloxymliéthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle et méthoxyméthyle.
Un groupe protection carboxyle tout particulièrement avantageux est le
p-nitrobenzyle qui peut être aisément séparé par hydrogénolyse catalyti-
que. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique auxquels on se réfère ci-dessus sont les sels d'addition d'acides non toxiques tels que par exemple les sels avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, hromhydrique, iodhydrique, phosphorique, sulfonique, etc. ainsi les sels avec des acides organiques tels que l Ps acides maléique,
acétique, citrique, succinique, benzo Tque, tartrique, fumarique, mande-
lique, ascorbique, lactique, gluconique et malique.
Les composés de formule I sous la forme de sels d'additions d'acides convenables peuvent être mis sous la forme:
R H
R 1 t A l X CR 2 o OO 2 R 2 étant un atome d'hydrogène ou un
groupe protecteur lorsque X 8 repré-
sente l'anion acide.
Le contre anion X peut être choisi de façon à conduire à lb'obtention de
sels acceptables du point de vue pharmaceutique destinés à l'administra-
tion thérapeutique, mais dans le cas de composés intermédiaires de for-
mule I, X peut être également un anion toxique Dans un tel cas, l'ion peut être ultérieurement éliminé ou remplacé par un anion acceptable
du point de vue pharmaceutique pour former un produit final actif conve-
nant à des fins thérapeutiques Lorsque des groupes acides ou basiques r ont présents dans le groupe R 1 ou sur les substituants RIO et/ou RI, la présente invention inc' r également des sels d'acides ou de bases de ces groupes fonctionnels teil que, par exemple, les sels d'addition d'acides dans le cas d'un groupe basique et les sels de métaux par exemple sodium, potassium, calcium et aluminium, le sel d'annonium et les sels avec des amines non toxiques, par exemnple trialkylamine, procaine,
ibenzylanine, 1-ephenantine,:-benzyl-B-phénethylamine, N,N'-dibenzyle-
thylenediamine, etc, dans le cas d',n groupe acide.
Les composés de formule I dans laquelle R 2 est de l'hydrogène,
une charge anionique ou un groupe ester hydrolysable par voie physiolo-
gique associé à leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique,
sont utilisés avec avantage en tant qu'agents antibactériens Les compo-
sés de formule I restants sont des intermédiaires intéressants suscep-
tibles d'être convertis en les composés actifs du point de vue biologi-
que précites.
Selon une forme avantageuse de la présente invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I: dans laquelle: RB est un atome d'hydrogène; et, RI est de l'hydrogène ou l'un des groupes CH 3 CH 2-,
CH CH" C-3 VH|OH
C 3.1 CH H-'JH 1
CH-, C CH CH
/ OU 3
CH 3 CH 3
Parmi cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels RI est OH
CH 3 CH-
et les composés les plus intéressants sont ceux présentant la configura-
tion absolue 5 R, 65, 8 R. La présente invention, selon une autre forme de réalisation, a également pour objet des composés de formule I: dans laquelle: R 1 et Re forment ensemble un radical alkylidène de formule:
HOCH 2
C=
CH 3 Le radical alkylène (c'est-à-dire le substituant "A") des composés
W _ -
de formule I peut présenter une chaîne linéaire ou une chaine ramifiée et contenir de 2 à 6 atomes de carbone Suivant une forme de réalisation particulière, l'invention a pour objet des composés dans lesquels A
est -(CH 2)n o N est 2, 3 ou 4, et selon un mode tout particulier de l'in-
vention, celle-ci a pour objet des composés o A égal -CH 2 CH 2-.
Le substituant en position 2 des composés selon la présente inven-
tion est caractérisé par la présence d'un groupe sulfonium lié au radical alky 11 ne A Ainsi qu'il aétéindiqué ci-dessus, Rit et RI' peuvent, tous deux, indépendanmnent l'un de l'autre, être choisis parmi les radicaux,
éventuellement substitués, suivants: radicaux aliphatique, cycloalipha-
tique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, hétérocyclyle, hétérocyclyl-
aliphatique, hétéroaryle ou hétéroaraliphatique Selon une variante, les substituants RTO et R" peuvent former, entre-eux, en association avec S$
auquel ils sont liés, un noyau hétérocyclique contenant du soufre, éven-
tuellement substitué, à 4-6 atomes, contenant de O à 2 double liaisons et O à 2 hétéro atomes supplémentaires consistanten O,Net S, ce noyau
étant lié à A par un atome de soufre de façon à former un groupe sulfo-
nium Dans ce dernier cas, lorsque RIO-S-R 1 il représente un noyau hétérocyclique, le noyau peut également être fusionné à un cycle carbocyclique comprenant 5 à 6 atomes de carbone, un cycle
phényl ou un cycle hétéroaryle à 5-6 atomes (contenant 1 à 4 atomes d'oxy-
gène, de soufre ou d'azote) et chacun de ces cycles fusionnés peuvent
également être éventuellement substitués.
Les substituants R 1 O et/ou R" aliphatiques sont de préférence
des radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkényle compre-
nant 2 à 6 atomes de carbone, alkynyle comprenant 2 à 6 atomes de car-
bone Les substituants cycloaliphatiques sont de préférence les radicaux
cycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone alors que par cycloalipha-
tique-aliphatique on entend tout particulièrement les radicaux cycloal-
kyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone, alkyle comprenant 1 à 6 atomes
de carbone Ces substituants aliphatique, cycloaliphatique et cycloalipha-
tique-aliphatique peuvent être non substitués ou substitués (auquel cas de préférence par 1 à 3 substituants) par un ou plusieurs des radicaux suivants: hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkanoyloxy comprenant I à 6 atomes de carbone, carboxy, alkoxycarbonyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone c'est-à-dire:
0 O
-C-OC 2 Hs ou -C-OC 3 H 7 amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone)-amino, alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de
carbone, phényle, phényle substitué de préférence par 1 à 3 et plus par-
ticulièrement 1 à 2 halo, alkoxy comprenant I à 6 atomes de carbone,
alkyle comprenant I à 6 atomes de carbone, carboxy, carboxy-alkyle com-
prenant 1 à 6 atomes de carbone, amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylecomprenant i à 6 atomes de carbone)-amino ou di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone)amino-(alkylecomprenant 1 à
6 atomes de carbone), halo ou oxo.
Les substituants Rio et/ou Ri peuvent également être des radicaux aryle (hydrocarbure aromatique comprenant 6 à 10 atomes de carbone) et plus particulièrement le radical phényle Le ou les groupes aryle peuvent
être non substitués ou substitués par I à 3, de préférence 1 à 2 substi-
tuants choisis parmi halo, alkoxy comprenant là 6 atomes de carbone,
alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, amino, alkylamino com-
prenant i à 6 atomes de carbone et di(alkylecomprenant i à 6 atomes de
carbone)amino.
Lorsque Rio et/ou Ri représentent un radical hétérocyclyle ou
hétérocyclyl-aliphatique, la partie hétérocyclyle est un noyau non aroma-
tique à 4-6 atomes contenant i à 3 hétéro atomes consistant en 0, N ou S. La chaine aliphatique associée au noyau hétérocyclyle aliphatique est de préférence un radical alkyle comprenant I à 6 atomes de carbone Le
noyau hétérocyclyle de tels groupes peut être non substituée ou substi-
tuée par 1 à 3, de préférence I à 2 substituants alkyle comprenant I à 6
atomes de carbone ou alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone.
Lorsque Ruo et/ou Ri consistent en un radical hétéroaryle ou hétéroaraliphatique, la partie hétérocyclique est un noyau aromatique à 6 atomes contenant 1 à 3 hétéro atomes consistant en 0, N et S et la
partie aliphatique (de préférence-alkyle) présente i à 6 atomes de car-
bone Le noyau hétéroaryle de ces substituants peut être non substitué ou substitué par I à 3, de préférence I à 2 substituants consistant en alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone alkoxy comprenant i à 6 atomes de carbone, carboxy, carboxy-(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone),
amino, (alkylecomprenant I à 6 atomes de carbone>amino, di(alkylecompre-
nant I à 6 atomes de carbone>amino, amino-(alkylecomprenant 1 à 6 atomes v As?-' d 4 carbone et di(alkylecomp',rant 1 à 6 atomes de carbone) amino<alkyle
comprenant 1 à 6 atomes de l rbone).
Les substituants R' it R'1 peuvent former ensemble avec S auquel ilssont liés un noyau hétérocyclique contenant du soufre formé de 4 à 6 a Tomes contenant O à 2 double liaisons et O à 2 hétéro atomes supplémen- ta;res consistant en O, N et S, ce noyau étant lié au groupe alkylène A par un atome de soufre de façon à former un groupe sulfonium Le cycle hétérocyclique formé par $
R 1 O-S-Rl.
peut être non substitué ou substitué par 1 à 3, de préférence i à 2 substi-
tuants consistant en: alkyle comprenant i à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 hydroxy; alkoxy comprenant i à 6 atomes de carbone, carboxy, halo' amino, alkylamino comprenant I à 6 atomes de carbone ou di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone)amino; hydroxy; alkoxy comprenant I à 6 atomes de carbone; alkanoyloxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone; amino; alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone; di(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone}amino; alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone; carboxy;
alkoxycarbonyle comprenant I à 6 atomes de carbone; -
halo; oxo; et phényle. Le cycle hétérocyclique peut également être fusionné à un noyau carbocyclique comprenant 5 à 6 atomes de carbone, un noyau phényle, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes (contenant 1 à 4 hétéro atomes consistant en 0, N et S) ou un hétéroaryle à 5-6 atomes (contenant 1 à 4 hétéro atomes consistant en 0, N et S), lesquels noyaux fusionnés peuvent être éventuellement substitués par 1 à 3, de préférence 1 à 2
des substituants précités en relation avec le noyau hétérocyclique con-
tenant du soufre défini ci-dessus.
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, celle-ci a pour oojet des com Dosés oe formule I dans laquelle soit:
a) R 10 et RI 1, indépenrailmlent l'un dle l'autre, représentent un radi-
cal alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone; ou, b) R 10 et RI', pris ensemble avec Si auquel ils sont liés, consistent en des groupes Ex -S ou -S; et
et se rapporte également à leurs sels acceptables du point de vue pharmaceu-
tique. Des exemples de substituants en position 2 utilisésde préférence dans lesquels RI et RI sont des radicaux alkyle consistent en:
CH 3
-S-CH 2 CH 2-S
CH 3 CH
-S-CH 2 CH CH 2-S
2 2 2
C 2 H 5
6 É)2 5
G C 2 H 5
S-CH 2 CH 2 CH 2 CH -S
C 2 H 5,
i i.
i-propyl ( D /c 5 H 11
-S-CH 2 CH -S
C 5 Hll
CH 3
-S-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-S
CH 3 et @ C 2 H 5
-S-CH 2 C 2 CH 2 C 2 CH 2-S
C 2 H 5
Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est -(CH 2)n avec N égal 2, 3 ou 4, et plus particulièrement selon lesquels A est -CH 2 CH 2 et o: a) R 1 et R 8 forment ensemble le radical HOCH 2 s C= CH ou b) Re est de l'hydrogène et RI est de l'hydrogène ou un groupe
CH 3-CH 2-,
CH CH 3 OH OH
C, C ou CH
*CH - C
î 3: C 3
Sont tout particulièrement préférés les composés dans lesquels R 8 est de l'hydrogène et RI est OH
CH 3 CH-,
ces composés ayant de préférence la configuration absolue 5 R, 65, 8 R.
Selon un mode tout particulièrement préféré de la présente inven-
tion, celle-ci a pour objet des composés de fonnule I dans laquelle: RîoS-R 1 l représente
et ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.
Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est -(CH 2)n avec N égal 2, 3 ou 4, et plus particulièrement selon lesquels A est -CH 2 CH 2 et ou: a) RI et R 8 foment ensemble: HOCH CH 3 j, r ou b) R 8 est de l'hydrogène et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe
CH 3 CH 2-,
CH 3 O OH
C, C ou 3 C-
CH1-1 C 21 1 CH 3 _ 0-
c 3 c 3 Sont particulièrement préférés les composés dans lesquels R 8 est de l'hydrogène et RI est:
OH
CH 3 CH-,
composés préférés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Selon un aspect tout particulièrement préféré de la présente invention, celle-ci a pour objet des composés de formule: OH
COOR 2
O
dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément sécable, classique, étant entendu que lorsque
R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré-
sent un contre-anion, ainsi que bien entendu les sels d'addition-
d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique qui en résul-
tent. Il faut remarquer que lorsque Rio et RI dans la formule I sont différents, peuvent se former aussi bien les isomères optiques R et S de ces constituants que leurs mélanges épinièmres Entrent dans le cadre
de la presente invention tous ces mélanges isomères optiques et épinières.
De même, le substituant en position 6 peut être, dans certain cas, par exemple dans le cas d'hydroxyéthyle, soit en configuration R ou S et les isomères résultants ainsi que les mélanges épinièmres qui sont obtenus sont
ainsi couverts par la présente invention.
Les dérivés de carbapenem de formule général I sont préparés à partir des matières premières présentant la formule: R 8 H R 1
COOR 2
dans laquelle: Ri et Re sont tels que définis ci-dessus, et dans laquelle: R 2 ' représente des groupes protecteurs carboxyle aisément sécables classiques. Des composés de formule III ont été décrits par exemple dans la demande de brevet européen 38 869 (composé 7) et peuvent être préparés par des
méthodes qui sont généralement décrites dans cette demande de brevet.
Le procédé de préparation des composés I à partir des matières de départ III peut être résumé par le schéma réactionnel suivant:
I =,,
2 ' III L IV h R 8 R 1 V R 1
R -A-OSO 2 CH 3
} COOR 2 '
VI
R 8 HS
R
-
2 Ag X
N COOR
II R H R 1 R 1 Déblocage RH éventuel - S-A-S p R 1
"' COOR 2
I' R 8 G Rio
2 -
Pour mettre en oeuvre le procédé précité, la matière de départ III
est amenée à réagir dans un solvant organique inerte tel que le chlorure -
de méthylène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide avec environ une quantité équimolaire de chlorophosphate de diphényle en présence d'une base consistant par exemple en diisopropylethylamine, triethylamline,
4-dimethylamiinopyridine ou similaire pour conduire à l'intermédiaire IV.
L'acylation pour former le groupe sécable diphenylphosphoryloxy en posi-
tion 2 du produit intermédiaire III est de préférence effectuée à une température comprise entre -20 et + 40 C et plus particulièrement de l'ordre de O OC L'intermédiaire IV peut être isolé le cas échéant mais est utilisé de façon convenable pour l'étape suivante sans isolation ou purification. L'intermédiaire IV est alors converti en intermédiaire V par réaction de déplacement classique Ainsi, l'intermédiaire IV peut être amené à réagir avec approximativement une quantité équimolaire d'un réactif de type mercaptan présentant la formule:
HS-A-OH
dans laquelle:
A représente un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée com-
prenant 2 à 6 atomes de carbone, dans un solvant organique inerte tel que dioxane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde ou acetonitrile et en présence d'une base telle que
diisopropylethylamine, triethylamine, carbonate acide de sodium, carbo-
nate de potassium ou 4-dimethylaminopyridine La température du déplace-
ment n'est pas critique, mais un domaine de température avantageux est celui qui est compris entre -40 C et 25 C De préférence, la réaction
est effectuée avec refroidissement par exemple, approximativement, a O C.
L'intermédiaire V est alors acylé par le chlorure de méthanesul-
fonyle ou un équivalent acylant fonctionnel de ce composé tel que l'anhy-
dride de l'acide méthanesulfonique dans un solvant organique inerte et en présence d'une base pour conduire au groupe sécable ou séparable méthanesulfonyloxy du 'produit intermédiaire VI L'acylation effectuée dans un solvantorganique inerte, tel que tétrahydrofurane, chlorure de méthylène, acétonitrile ou diméthylformamide et en présence d'une base
convenable telle que diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylami-
nopyridine, et similaire La réaction peut être effectuée sur une large
gamme de température, par exemple -40 C à + 40 C, mais de préférence con-
duite sous refroidissement par exemple -30 C à -40 C.
L'intermédiaire VI est alors soumis à une réaction de déplacement de façonàconduireàl'intermédiaire II présentant le groupe sécable ou séparable iodo Ce groupe particulier s'est révélé faciliter grandement
la préparation du produit final carbapenem de formule I Les intermé-
diaires de formule générale II constituent, par conséquent, un des pro-
duits intéressant de la présente invention.
Le déplacement du groupe sécable ou séparable méthanesulfonyloxy est effectué par réaction de l'intermédiaire VI avec une source d'ions
iodure dans un solvant organique inerte tel que l'acétone, diméthylfor-
mamide ou diméthylsulfoxyde Tout composé qui s'ionise dans le solvant employé pour conduire à la formation d'ions iodure peut être utilisé, par exemple un iodure de métal alcalin tel que Na I ou KI La température de déplacement n'est pas critique mais les températures de l'ordre de la
température ambiante ou au-dessus sont les plus avantageuses pour per-
mettre l'achèvement de la réaction en une période de temps raisonnable.
La source d'ions iodure est employée dans une quantité telle que l'on obtienne approximativement un équivalent ou un excès d'ions iode par
rapport à l'intermédiaire VI.
La préparation des dérivés de carbapenems recherchés de formule I est effectuée par un déplacement nucléophile du groupe sécable iodo de l'intermédiaire Il à l'aide du sulfure de formule générale suivante: RIO préférence un excès, du sulfure souhaité dans un solvant organique inerte
et en présence d'un ion d'argent Les solvants organiques inertes conve- nables consistent par exemple en tétrahydrofurane, dioxane, chlorure de
méthylène, diglyme, dimethoxyéthane, et similaire Tout composé à base
d'argent qui s'ionise de façon substantielle dans le solvant et qui con-
duit à la formation d'ions argent et d'un anion inerte peut être utilisé en tant que source d'ion argent, par exemple Ag C 10 En général, on préfère employer approximativement une quantité équivalente (par rapport au
composé intermédiaire II) d'ion argent pour faciliter le déplacement.
La réaction peut être effectuée sur une large gamme de température, par exemple entre environ -250 et environ 25 'C, et de préférence effectuée environ à 00 C. L'intermédiaire I' comportera un contre-anion (dérivé du self d'argent employé) qui lui est associé et peut être à ce stade substitué par un contre-anion différent, par exemple un contre-anion qui est acceptable du point de vue pharmaceutique, par des procédés classiques Suivant une variante, le contre-ion peut être éliminé ultérieurement durant l'étape
de déblocage.
L'étape de déblocage pour éliminer le groupe R 2 ' protecteur carbo-
xyle de l'intermédiaire I' s'effectue par des procédés classiques tels
que solvolyse, réduction chimique ou hydrogénation Lorsqu'un groupe pro-
tecteur tel que p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphthylméthyle susceptible d'être éliminé par hydrogénation catalytique est employé,
l'intermédiaire I' dans un solvant convenable tel qu'un mélange dioxane-
- eau-éthano, tétrahydrofurane-eau phosphate acide dipotassiqueisopropanol ou similaire, peut être traité sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que palladium sur charbon actif, hydroxyde de palladium, oxyde de platine ou similaire, à une température comprise entre O et 500 C durant 0,24 à 4 heures Lorsque R 2 ' est un groupe tel que o-nitro-benzyle, la photolyse peut également être utiliseepour déblocage Des groupes protecteurs tels que 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par une réduction douce
au zinc De même, d'autres groupes protecteurs carboxyle classiques peu-
vent être éliminés par des méthodes connus de spécialistes en la matière.
Enfin,ainsi qu'il a étémentionné ci-dessus, les composés de formule I' o R 2 ' est un ester physiologiquement hydrolysable tel que acétoxyméthyl, phthalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle,méthoxyméthyle, etc, peut être administré directement au patient sans déblocage car de tels esters
sont hydrolysés in v 4 vo dans les conditions physiologiques.
Il est bien entendu que lorsque le substituant Ri et/ou RB ou le nucléophile hétéroaromatique lié au substituant A contient un groupe fonctionnel oui peut interférer avec le déroulement prévu de la réaction, un tel groupe peut être protégé par un groupe de blocage classique puis
ultérieurement débloqué pour reconstituer le groupe fonctionnel recherché.
Des groupes de blocage convenables et des procédés pour introduire et
éliminer de tels groupes sont bien connus du spécialiste en la matière.
Tout comme dans le cas d'autres antibiotiques de e-lactam, les composés de formule générale I peuvent être convertis par des procédés connus en des sels acceptables du point de vue pharmaceutique qui, dans le cadre de la présente invention, sont substantiellement équivalents aux composés non salifiés Ainsi, par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I dans laquelle R 2 est une charge anionique dans'un
solvant inerte convenable, puis ajouter un équivalent d'un acide pharma-
ceutiquement acceptable Le sel d'addition acide recherché, peut être
récupéré par des procédés classiques, par exemple précipitation par sol-
vant, lyophilisation, etc Lorsque d'autres groupes fonctionnels acides
ou basiques sont présents dans le composé de formule I, les sels d'addi-
tion de bases pharmaceutiquement acceptables et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés de façon similaire
par des méthodes connues.
Un composé de formule I dans laquelle R 2 est de l'hydrogène ou une charge anionique ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peut être converti par les méthodes connues en le composé correspondant dans lequel R 2 est un groupe ester physiologiquement hydrolysable, ou un composé de formule I, ans laquelle R 2 est un groupe de protection carboxyle
classique,peut être converti en le composé correspondant o R 2 est de l'hy-
drogène, une charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydro-
lysable ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les nouveaux dérivés de carbapenem de formule générale I dans la-
quelle R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protec-
teur carboxyle physiologiquement hydrolysable ou leurs sels pharmaceuti-
quement acceptables, sont des antibiotiques puissants actifs vis-à-vis d'un grand nombre de bactéries gram-positives et gram-négatives et ils peuvent être utilisés par exemple en tant qu'additifs alimentaires pour, animaux, facilitant la croissance, en tant qu'agents de conservation des aliments, en tant que bactéricides dans les applications industrielles par exemple pour la production de peinture aqueuse et pour les eaux
blanches de l'industrie papetière afin d'empêcher la croissance de bacté-
ries nuisibles et en tant que désinfectants pour détruire ou inhiber la
croissance de bactéries nuisibles dans l'appareillage médical et dentaire.
Ils sont tout particulièrement utiles cependant dans le traitement de troubles infectieux des êtres humains et autres animaux provoqués par
des bactéries gram-positives ou gram-négatives.
Les composés actifs du point de vue pharmaceutique selon la pré-
sente invention, peuvent être utilisés seuls ou en association dans des compositions pharmaceutiques comprenant en plus du constituant carbapenem
actif, un support véhicule ou diluant acceptable du point de vue oharma-
ceutique Les composés peuvent être administrés par un grand ne e méthodes, celles qui sont les plus intéressantes sont les méthodes:
orale, topique ou parentérale (par injection intraveineuse ou intramus-
culaire) Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous olide, telle que capsules, comprimés, poudres, etc ou sous forme liquide telle que solutions, suspensions ou émulsions Des compositions destinées à être injectées, la voie préférée d'action, peuvent être préparées sous
forme de dose unitaire dans des ampoules ou dans des récipients multi-
doses et peuvent contenir les agents supplémentaires tels qu'agents de suspension, stabilisation et de dispersion Les compositions peuvent être sous une forme prête à l'emploi ou sous forme pulvérulente destinée à être reconstituée au moment de leur utilisation grâce à l'adjonction d'un
véhicule convenable tel que de l'eau stérile.
Le dosage à administrer dépend pour une grande part du composé particulier testé,de la composition particulière réalisée, du mode d'administration, de la nature et de l'état du patient et du site ou de l'organisme particulier à traiter La sélection des doses et de la voie utilisée est laissée au choix du thérapeute En général, cepen- dant, les composés peuvent être administrés par voie parentérale ou
orale à des mammifères en une quantité de l'ordre de 5 à 200 mg/kg/jour.
L'administration est, en général, effectuée sous forme de doses divisées,
par exemple trois à quatre fois par jour.
Afin d'illustrer le large spectre d'activité antibactérien puissant du carbapenem selon la présente invention, à la fois dans les traitements in vitro et in vivo, et leur faible toxicité, sont donnés ci-dessous des
données provenant de résultats biologiques relatifs au composé de carba-
penem proféré selon la présente invention, c'est-à-dire le 3-{ 2-( 1-
tetrahydrothiophenium)éthylthio}-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo-1-
azabicyclo{ 3,2,0}hept-2-ene-2-carboxylate préparé dans l'exemple 1.
Activité In Vitro Un échantillon du composé de carbapenem précité, après mise en solution dans l'eau et dilution dans un bouillon de culture, se révèle présenter les concentrations inhibitrices minimum (M I C) suivantes en mcg/ml par rapport aux micro-organismes indiqués, ces concentrations étant déterminees après incubation durant une nuit à 37 C par la
méthode dite de tube dilution.
A titre de comparaison, des essais ont été effectués sur la Nformimidoyle
thienamycine.
Activité antibactérienne In Vitro du dérivé de Carbapenem de l'exemple 1 Organisme MIC imcq/ml) nouveaux N-Formimidoyle iii) _____ composés Thienamycine S pneumoniae A-9585 0,002 0,004 S pyogenes A-9604 0,004 0, 001 S aureus A-9537 0,008 0,004 S aureus + 50 % sérum A-9537 0,03 0,016 S aureus (Pen-res) A-9606 0,016 0,008 S aureus (Meth-res) A 15097 2 0,5 Fr
2524888
Organi siie M IC ( cg/ml) I nouveaux f N-Formimi doyle _____ _____ ____ _____ ____composés Thi enamycine S faefc;us E col ( 10-4 dil) E coli
( 10-3)
E col
( 10-2)
E coli
( 10-4)
E coli
( 10-3)
E col
( 10-2)
K pneumoniae K. P. P. P. p S E E p p H H. H. H B B B B pneumoniae mi rabi 1 i s vulgaris morgani i rettgeri unarcescens cloacae cl oacae aeruyi nosa aerugi nosa influenzae i nfl uenzae i nfl uenzae influenzae fragil is frag ilis fragilis fragi lis
A 20688
Ai 15119
A 15119
A 15119
A 20341- 11
A 20341-1
A 20341-1
A-9664
A 20468
A 9900
A 21559
A 15153
A 22424
A 20019
A-9659
A-9656
A-9843 A
A 21213
A 9833
A 20178
A 21518
A 21522
A 22862
A 22053
A 22696
A 22863
0,5 0,03 0,06 0,06 0,03 0,03 0,06 0,06 0,13 0,13 0,03 0,06 0,25 0,06 0,13 0,13 0,25 0,06 0,06 0,25 0,06 0,5 0,016 0,03 0,06 0,03 0,03 0,13 0,13 0, 06 0,06. 0,03 0,13 0,25 0,03 0,06 -0,06 0,25- 0,016 0,06 0,13 Activité In Vivo L'efficacité thérapeutique in vivo dii composé de l'exemple 1 et de la N-fonîiimidoyle thienamycine après administration intramusculaire IL à Ii i
41 2524888
à des souris montrée dans produire une infestées par voie expérimentale par divers organismes est le tableau suivant La PD 5 o (dose en mig/kg requise pour
protection de 50 % des souris infestées) est indiquée.
Toxicité
La toxicité du composé de l'exemple 1, après administration intra-
cranienne à des souris déterminées, conduit aux résultats consignés dans
le tableau suivant.
Effe-t protecteur par traitement intramusculaire de souris infestées PD 50/traiteimeie t (,ig/kg) Organisime nomibre composes de N-Formimiiidoyle d'organismes 1 'exemple 1 Thienaminycine S aureus A-9606 1 x 109 0,19 0, 07 * E coli A 15119 6 x 106 1,6 2,2 * K pneumoniae A-9664 7 x 106 5 2,4 *
E cloacae A-9659 4 x 106 1,3 -
P imirabilis A-9900 4 x 106 7,7 3 */15 *
P vulgaris A 21559 4 x 105 3,3 -
P rettgeri A 15167 3 x 107 8,7 6,9
M morganii A 15149 7 x 105 3,3 -
S marcescens A 20335 9 x 106 5 -
P aeruginosa A-9843 a 3 x 104 0,6 0,5 * P aeruginosa A 20481 3 x 104 0,8 0,4 P aeruginosa A 20599 9 x 104 1,3 -_ * le traitement effectué est le suivant:
les souris sont traitées par voie intramusculaire par les médi-
caminents O et 2 heures après une infection (A 21559, A 15167-2,
A 9900, A 9843 a, A 20481, A 20599), ou 1 et 3,5 heures pour les au-
tres Cinq souris sont utilisées pour cet essai.
iill _ Toxicité après administration intracranienne à des souris * L Dso Dose la plus élevée Composé (mg/kgj sans signe clinique de toxicité (mn/kg) Composé de l'exemple 1 > 40 N-Formimidoyle Thienanmycine 32 * moyenne de 25 souris par composé _i i i
S art<s,-, -
_ _ Taux sanquinschez la souris après administration intramusculaire 1 après dans le Les taux sanguins et la demi-période de vie administration musclulaire do,'0 mg/kil chez
tableau ci-dessous.
du composé de l'exemple la souris sont montrés Taux san uins (uq/ml) Composé 10 20 30 45 60 90 *tl/2 **AUC ______ minutes après administration (min) (pg h/ml) Compose de l'exemple I 14,7 13,5 8,7 3,2 0,9 < 0,6 9 7,4 N-Foriiii mi doyle Thienanycine 12,6 -9,9 7,3 2,6 0,7 < 0,3 9 6 Les composés sont solubilises dans un tampon phosphate 0,1 M à p H 7 Les valeurs sont celles d'un seul essai; quatre souris sont
utilisées par composé.
*tl/2 se réfère à la demi-période de vie en minutes,
**AUC se réfère à la zone sous la courbe.
Récupération urinaire La récupération urinaire auquelle donne lieu le composé ple I après administration intramusculaire ( 20 mg/kg) chez les
montrée dans le tableau suivant.
de I 'exem-
souris est Les composés sont solubilisés dans un tampon phosphate 0,1 M à p H 7 Les valeurs sont celles d'un seul essai; quatre souris
par essai.
D'autres buts et avantages de la présente invention apparaitront
à la lecture de la description suivante donnée à titre non limitatif.
EXEMPLE 1 à
Préparation de 3-{ 2-( 1-tetrahydrothiophenium)ethylthiol-6 -{ 1-(R)hydroxy-
éthyl}-7-oxo-1-azabicyclo{ 3,2,0)hept-2-ene-2-carboxylate'
SCH 2 CH 2-S
r Récupération urinaire anrés administration intramusculaire de 20 mg/kg à des souris Pourcentage de dose récupérée Composé 0-3 13-6 1 6-24 1 0-24 ______________ heures après administration Compose de l'exemple 1 15,6 211 < 0,2 17,7 + 2,9 N-Foriiiidoyle Thienamycine 12,1 j 0,1 l < 0,1 12,2 + 3,6 A. p-nitrobenzyl 3-( 2-hydroxyethylthio)-6 a-{ 1-(R)-hydroxyethyl}-7 _ oxo-l-azabicyclo{ 3,2,0}hept-2-ene-2-carboxylate OH
Q _ _ _ _
l il
N C 02 PNB
OH 1 H "_" 1 _j CH 2 PNO I 2 1 p NB =-C 2 02
2 00 2
Une solution de 1,69 g ( 4,85 mmole) de p-nitrobenzyl 6 a-{ 1-(R)-
hydroxyethyl}-3,7-dioxo-1-azabicyclo ( 3,2,0)hept-2-ene-2-
carboxylate ( 1) dans 20 ml d'acêtonitrile, est refroidie à O C sous atmiosphére d'azote Une solution de 726 mug ( 7,18 imole) de diisopropylethylamine dans 2 ml d'acétonitrile est ajoutée après quoi on ajoute, goutte à goutte, 1,51 g ( 5,60 nmmole) de chlorophosphate de diphényle dans 12 ml d'acétonitrile sur une période de 3 minutes La solution résultante est agitée à O
durant 20 minutes, on obtient ainsi le p-nitrobenzyl 3-(diphenyl-
phosphoryloxy)-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0)
hept-2-ene-2-carboxylate A cette solution, est ajoutée une solu-
tion de 726 mg ( 7,18 niiole) de diisopropylethylamine dans 2 ml d'acétonitrile suivie d'une solution de 439 mg ( 5,63 mmlole) de
2-rdercapto-éthanol dans 2 ml d'acétonitrile La solution réaction-
nelle est agitee à O C durant 3 heures puis diluée par 200 ml
d'acetate d'éthyle et lavée avec 200 nil d'eau, 100 ml d'une solu-
tion aqueuse à 20 " d'Hj PO 4 et de saumure L'évaporation de la solution sechée (Mg 504) conduit à l'obtention d'un semi-solide ià;é, ff ___ que l'on triture en présence de chlorure de méthylène et filtre, on obtient ainsi 1,2 9 (rendement 61 %) du composé 2 en rubrique
qui se présente sous forme d'un solide amorphe blanc.
Les propriétés physiques sont les suivantes: Spectre RMN (DMSO-d 6): d: 1, 20 ( 3 H, d, J= 6 0 Hz); 2,9-3,2 ( 9 H,m); ,22 ( 1 H, d, J= 8,5 Hz) et 8, 23 ( 2 H, d, J= 8,5 Hz);
Spectre Ir (K Br): ymax: 3500; 1770 et 1700 cm-1.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule Cs H 20 N 207 S, et on obtient les valeurs suivantes:
C H N S
calculées 52,93 4,94 6,86 7,85 trouvées 52,83 4,90 6,42 8,31
B. p-nitrobenzyl 3-( 2-miiethanesulfonyloxyethylthio)-6 a-{ 1-(R)-hydroxy-
ethyl}-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2,0-)hept-2-ene-2-carboxylate OH r il C 2 H 2 CH 2 OH
*7 C 02 PNB
OH 2 $ 2 C'5 O %OCH 2 CH 2 o-2 3 -' o c 02 p"B A une solution de 4,2 g ( 10,3 mmole) du composé 2 dans 200 ml de tétrahydrofurane, on ajoute à -40 C environ 1,3 g ( 11,3 mmole) de chlorure de méthanesulfonyle après quoi on ajoute, goutte à goutte,
1,26 g ( 12,4 nilole) de triethylamine dans 5 ml de tétrahydrofurane.
Le mélange réactionnel est agité durant 5 heures à -40 C puis agité durant 2 heures à -30 C sous atmosphère d'azote puis versé dans un melange d'acétate d'éthyle ( 700 ml) et d'une solution aqueuse d'acide phosphorique à 5 % ( 1 000 ml) La couche organique est lavée à l'aide d'une saumure, séchée sur Mg SO 4, filtrée et condensée jusqu'à l'obtention d'un sirop Le produit obtenu est
2524888
purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice (élu-
tion à l'aide d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 3/1 en volume), on obtient ainsi 3,55 g (rendement 75 %) du composé
en rubrique se présentant sous forme d'un solide blanc amorphe.
Les propriétés physiques obtenues sont les suivantes: RMN (CDC 13): 6: 1, 25 ( 3 H, d, J= 6,0 Hz); 3,05 ( 3 H,s); 3,06-3,40 ( 5 H, m); 4,05-4,40 ( 4 H, m); 5,25 ( 1 H, d, J= 14,0 Hz); ,50 ( 1 H, d, J= 14,0 Hz); 7,70 ( 2 H, d, J:8,5 Hz); et 8,23 ( 2 H, d, J= 8,5 Hz);
Ir (K Br): ymax: 3400, 1770 et 1600 cm-'.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 19 g H 22 N 20952, et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 46,90 4,56 5,76 trouvées 46,52 4,32 5,91
C. p-nitrobenzyl 3-( 2-iodoethylthio)-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo-
1-azabicyclo( 3 2 O)hept-2-ene-2-carboxylate OH
@ ", SCH 2 CH 205 02 CH 3
N CO 2 PNB
3 t H v " 1 CSSCH 2 CH 2 I 3 O OCO 2 p NB Une solution de 350 mg ( 0,72 mmole) du composé intermédiaire 3 et 216 mg ( 1,4 mimole) d'iodure de sodium dans 20 ml d'acétone est chauffée à la température du reflux durant 4 heures L'évaporation de l'acétone conduit à l'obtention d'un solide amorphe blanc que l'on met en suspension dans un mélange éther ( 10 ml)-eau ( 10 ml) I la filtration du solide blanc et le séchage sous vide conduit à i'obtention de 300 iig (rendement c,0 %) du composé 4 en rubrique
sous forme d'une poudre blanche amorphe.
RMN (Di MSO-d 6): 6: 1,13 ( 3 hi, d, J= 6,0 Hz); 3,20-3,60 ( 7 H, in); 3, 80-4,25 ( 2 H, ni); 5,10 ( 1 H, d, J= 5,5 Hz'; ,25 ( 1 H, d, J= 12,0 Hz); 5,45 ( 1 H, d, J 412,0 Hz); 7,70 (?H, d, J= 8,5 Hz); et 8,27 ( 2 H, d, J'= 8,5 Hz);
Ir (K 13 r): -yiiax: 3500, 1768 et 1700 ciiîr 1.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule Cle H 19 N 206 I, et on obtient les valeurs suivantes:
C H N I
calculées 41,71 3,J O 5,41 24,48 trouvées 42,10 3,75 5,97 23,20
O 3-( 2-( 1-tetrahydr-othiopheniuin)éthylthio}-6 at-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-
7-oxo-1-azabicyclo( 3,2,0)iept-2-ene-2-carboxylate < 11 a OH o o do o co 4 CO 2 p NB
A une solution de p-nitrobenzyl 3-( 2-iodopthylthio)-6 ct-{ 1-(R)-
hiydroxyéthiyll-7-oxn-1-azabicyclo( 3,2,0)hept-2-ene-2-carboxylate ( 104 iiig, 0,2 niimiole) dans 5 nil de tetrahydrofurane, on ajoute 0 J 3 ml r'
( 0,35 nmole) de tétrahydrothiophene puis une solution de perchlo-
rate d'argent 60 mg ( 0,3 nmole) dans 0,5 ml de tetrahydrofurane.
Le mélange est agité à température ambiante durant 60 minutes.
Le solvant est évaporé sous vide, on obtient ainsi le composé 5 qui se présente sous forme d'une gomme jaune Cette gomme est digéréedans 100 ml de CELITE ce qui conduit à l'obtention d'un solide amorphe, dont le spectre infra-rouge est le suivant:
Ir (K Br): ymax: 3400, 1772, 1700 et 1100 cm-'.
Sans autre purification, le composé 5 est hydrogéné de la façon suivante: à une suspension du composé 5 dans 20 ml d'éther et ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de bicarbonate de potassium ( 40 mg, 0,4 mmole) et de phosphate acide dipotassique ( 35 mg; 0,2 mmole) dans 20 ml d'eau Ensuite, 120 mg de palladium ( 10 %) sur charbon debois estajouté et le mélange est hydrogéné
sous une pression de 2,8 bars, dans l'appareil vendu sous la déno-
mination commerciale de Parr Shaker, durant 60 minutes Le mélange est alors filtré puis le catalyseur est lavé avec l'aide de 2 x I ml d'eau Lesfiltrats it eaux de la vase sont combinés et 1 'ensemble subit une extraction à l'aide d'éther ( 2 x 50 ml) puis lyophilisé, on obtient ainsi une poudre jaune La matière brute est purifiée sur une colonne à phase inverse C 1 i BONDAPAK ( 79) (Waters Associa J tes), on élue à l'aide d'eau sous une pression de 0,56 bars t Chaque fraction ( 15 ml) est traitée par chromatographie liquide sous forte pression et les fractions présentant un spectre d'absorp tion ultra-violet kmax 300 nm sont recueillies et on lyophilise, ce qui conduit à l'obtention de 12 mg (rendement 18 % exprimé par rapport au composé 4) du composé en rubrique qui se présente sous forme d'un solide blanc Il présente les propriétés physiques: spectre RMN (DO 0): 6: 1,23 ( 3 H, d, J= 6,0 Hz); 2,25-2,45 ( 4 H, m); 3,0-3,70 ( 11 H, m); 3,95-4,30 ( 2 H, m);
sprectre Ir (K Br): ymax: 3400, 1760 et 1590 cm-'.
spectre UV kmax (CH 2 CH 20 H) 289 nm (c= 6200)
* w}, -
48 2524888

Claims (13)

REVENDICATIONS
1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés consistant en: R 8 H R 10
R N 1
O/ OORZ
N - 00 R 2
dans laquelle: Rs est un atome d'hydrogène; et, Ri est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, ou les
radicaux substitués ou non substitués, appartenant à la liste com-
prenant les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomnies de carbone dans la chaîne latérale alkylée;phényle, aralkyle,
aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est un radical phé-
nyle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomnies de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomnies des parties hétérocycliques précitees comprennent 1 à 4 atomes choisis oans le groupe de l'oxygène, de
l'azote ou du soufre et les chaînes alkyle qui sont associées au-
dit noyau héterocyclique comprennent 1 à 6 atomnies de carbone; dans ces radicaux, le ou les substituants sont indépendamnent choisis
dans le groupe comprenant-
les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de
carbone éventuellement substitués par des ra-
dicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo; -OR 3 ou Il 3 4
-OCNR R
3 4
-CNR R
-N R 3
NR 3
3 R 4
-SO 2 NR 3 R 4
l 3
-NHCNR R
o
R 3 CNR 4-
-CO 2 R 3
=a o
M 3
-oc R 3 -SR 3 -SR 9 i 9 -SR il O -CN -N 3
* -OSO 3 R 3
-O 502 R 3
-NR SO 2 R
-NR 31 =NR 4
R 3
-NR 3 CO 2 R
-NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, et les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle coniprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaine alkylee; phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle consiste en un radical phényle et
la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-
aryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitees r
2524888
consistent en 1 à 4 des atomes choisis dans le groupe de l'oxygène, de 1 'azo-
te oudusou Freetles chaînes alkylées qui leur sont associées com-
prennent 1 à 6 atomes de carbone, R 3 et R 4 pouvant ensemble former avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié un noyau hétérocyclique,contenant de l'azote,à 5 ou 6 atomes, R 9 etantsemblable R 3 ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou dans laquelle:
Ri et Re pris ensemble sont constitués par un groupe alkylidène compre-
nant 2 à 10 atomes de carbone ou alkylidêne comprenant 2 à 10 ato-
mes de carbone substitué par un radical hydroxy; A est un alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone;
R 2 est un atone d'hydrogène ou unecharge anionique ou un groupe pro-
tecteur carboxyliqué aisément sécable, étant entendu que lorsque
R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré-
sent un contre anion, tandis que, RI et RI indépendamment l'un de l'autre représentent les radicaux: a) alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkênyle comprenant 2 à 6 atomes de carbone, alkynyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone
dans la chaîne alkyle, lesdits groupes alkyle, alkényle, alky-
nyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle étant éventuellement substi-
tués par 1 a 3 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes hydroxy, alkoxy comprenant I à 6 atomes de carbone, alkanoyloxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone,
carboxy, alkoxycarbonyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, ami-
no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone), alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par i à 3
halo, alkoxy comprenant i à 6 atomes de carbone, alkyle compre-
nant i à 6 atomes de carbone, carboxy, carboxy(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone), amine, alkylamino comprenant 1 à 6
atomes de carbone, di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone)-
amnino ou di(alkylecomprenant 1-à 6 atomes de carbone)amino-
alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, halo ou oxo; b) phényl eéventuellemnent substitué par I à 3 halo, ou des groupes alkoxy comprenant i à 6 atomes de carbone, alkyle comprenant 1
51 2524888
à 6 atomes de carbone, carboxy, amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou di(alkylecomnprenant 1 à 6 atonies de carbone)-amino; c) hétérocyclyle ou hêtérocyclylalkyle dans lesquels la partie hétérocyclique est un noyau formé de 4 à 6 atomes comprenant 1 à 3 hétéro- atomes consistant en O, N et S et la chaine alkyle comporte i à 6 atomes de carbone, ledit noyau hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3
groupes alkylecomprenant -1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy coim-
prenant 1 à 6 atomes de carbone; ou, d) hétéroaryle ou hétéroaralkyle dont la partie hétérocyclique est
un noyau aromatique à 5-6 atomes dont 1 à 3 hétéro-atomes con-
sistent en 0, N et S et la chaine alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ledit noyau hétéroaryle ou hétéroaralkyle étant éventuellement substitué par i à 3 radicaux alkyle comprenant
1 & 6 atomes de carbone, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de car-
bone, carboxy, carboxy(alkylecomprenant I à 6 atomes de car-
bone), amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylamino comprenant i à 6 atomes de carbone), amino(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone) ou di(alkylamino comprenant
1 à 6 atomes de carbone)-(alkylecomnrenant 1 à 6 atomes de car-
bone); ou encore Rio et R' ensemble avec: Sm
auquel ils sont liés constituent un noyau hétérocyclique con-
tenant du soufre à 4-6 atomes contenant O à 2 double liaisons et O à 2 hétéro-atomes suppléminentaires consistant en O, N et S, ledit noyau étant lié à A par un atome de soufre, de façon à
former un groupe sulfonium, ce noyau hétérocyclique étant éven-
tuellement substitué par i à 3 substituants choisis indépen-
demment l'un de l'autre parmi les radicaux: alkyle comprenant 1 à 6 atomnies de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, halo, amino, alkylamino comprenant i à 6 atomes de carbone ou di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone); hydroxy;
alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone; alkanoyloxy compre-
nant 1 à 6 atomes de carbone; amino; alkylamino comprenant 1 a
6 atomes de carbone; di(alkylecomprenant i à 6 atomes de car-
bone)amino; alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, alkoxy-carbonylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone, r
52 2524888
halo, oxo ou philényle;ou dont le noyau hétérocyclique
R'O-S-RÂ 1
est fusionné à un noyau carboxyclique comprenant 5 à 6 atomes
de carbone, phényle, hétérocyclique à 5-6 atomes ou hétéro-
aryle à 5-6 atomes, tous ces derniers noyaux étant éventuelle-
ment substitués par 1 à 3 des substituants cites ci-dessus pour le noyau: R O-S-Rll
ainsi que leurs sels pharmaceutiquementacceptables.
2. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule
R 8 H G R'0
oS A S 1 N R Rl
N COOR 2
dans laquelle: RB est un atome d'hydrogène; et, Ri est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, ou les
radicaux substitués ou non substitués, appartenant à la liste com-
prenant les radicaux alkyle, alkênyle et alkynyle comprenant 1 à atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes
de carbone dans la chaine latérale alkylée;phényle, aralkyle,.
aralkényle et aralkynyl e dont la partie aryle est un radical phé-
nyle et la partie aliphatique'comprend 1 à 6 atomnies de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées comprennent'l à 4 atomes choisis dans le groupe de l'oxygène, de
l'azote ou du soufre et les chaines alkyle qui sont associées au-
dit noyau hétérocyclique comprennent 1 à 6 atomes de carbone; dans ces radicaux, le ou les substituants sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de
carbone éventuellement substitués par des ra-
dicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo; -OR 3
Il ON R 3 4-
-OCNR R
r _ -
53 2524888
-CNR R
-NR 3 R 4
NR 3 R 34 i
* 39 4
RSONRR
* 3 -53 o
-NR 3 02
-NR NR 4
-NR CO R 4
dans 'Ie Squel Ss Par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R'4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, et les groupes ralkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkyl Ae; phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie ar'le consiste en un radical phényle et
la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-
aryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées
cons-istent en 1 à 4 des'atomes choisis dans le groupe de l'oxygène, de 1 'azo-
te ou du soufre et leschaines alkylées qui leur sont associées com-
prennent l à 6 atomes de carbone, R 3 et R 4-pouvant ensemble former avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié un noyau hétérocyclique,contenant de l'azote,A 5 ou 6 atomes, R 9 étant semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou dans laquelle:
RI et Ra pris ensemble sont constitués par un groupe alkylidéne compre-
nant 2 à 10 atomes de carbone ou alkylidène comprenant 2 à 10 ato-
mes de carbone substitué par un radical hydroxy; A -est un alkyle à chaine linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone;
R 2 est un atome d'hydrogène ou unecharge anionique ou un groupe pro-
tecteur carboxylique aisément sécable, étant entendu que lorsque
R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré-
sent un contre anion, tandis que, RIO et RI' indépendamment l'un de l'autre représentant des radicaux alkyles comprenant 1 à 6 atomes de carbone o RI et R",ensemble avec s O auquel ils sont liéssont un groupe ais ou S sues
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
3. A titre de produits industriels nouveaux, les composes de formnnule R 8X @ Rlo R 1 J _ o OR 2 dans laquelle: R 8 est un atome d'hydrogène; et, RI est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, ou les
radicaux substitués ou non substitués, appartenant à la-liste com-
prenant les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaine latérale alkylée;phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyl e dont la partie aryle'est un radical phé nyle et la partie aliphatique'comprend 1 à 6 atomes de carbone, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées comprennent'1 à 4 atomes choisis dans le groupe de l'oxygène, de
l'azote ou du soufre et les chaînes alkyle qui sont associées au-
dit noyau hétérocyclique comprennent 1 à 6 atomes de carbone; dans ces radicaux, le ou les substituants sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de
carbone éventuellement substitués par des ra-
dicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo;
-OR 3
O 1 34
-OCNR R
-CNR R
-NR 3 R 4
N R 3 NR R J*
-SO 2 NR R
o il 3
-NHCNR 3 R 4
S R 3 R 4 _
R CNR
-CO 2 R 3
= O -0 =O -0 o L 3 -SR 3 _AR 9 o ; 119
-SIR 9
h o -CN -N 3
-O 503 R
-O 502 R
-NR 35 O 2 R
-NR 3 =NR 4
-N R 3 CO R 4
-N 02 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, et les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkyl Ae; phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle consiste en un radical phényle et
la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hêtéro-
aryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 'des atomes choisis dans le groupe de l'oxygène, de 1 'ao_
te oudusou Freetleschaines alkylées qui leur sont associées com-
prennent 1 à 6 atomes de carbone, R 3 et R 4 'pouvant ensemble former avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié un noyau hétérocyclique,contenant de l'azote,à 5 ou 6 atomes, R 9 étantsemblableà R 3 sice n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou dans laquelle:
R' et R 8 pris ensemble sont constitués par un groupe aikylidène compre-
nant 2 à 10 atomes de carbone ou alkylidène comprenant 2 à 10 ato-
mes de carbone substitué par un radical hydroxy; A est un alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone;
Ré est un atome d'hydrogène ou unecharge anionique ou un groupe pro-
tecteur carboxylique aisément sécable, étant entendu que lorsque
R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré-
sent un contre anion, tandis que, R 1 et R' ensemble avec s auquel ils sont liés consistent en
_
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
4 Composés selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés
en ce que R' consiste en un atome d'hydrogène, un radical CH 3 CH 2 ou l'un des radicaux
OH OH
CH, "'"CHN, CH C
CHHH ou CH:3 CH-
CH CH 3
5. Composés selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérises
en ce que R' et R 3 forment ensemble un radical
HOCH 2,C
C
CH 3
6. Composés selon une quelconque risés en ce que R' est OH
CH 3 CH -
7. Composés selon uen quelconque risés en ce que R' est OH.
CH 3-CH
des revendications i à 3, caracté-
des revendications 1 à 3, caracté-
et en ce que la configuration absolue est 5 R, 6 R, 8 R
8. Composés selon une quelconque
risés en ce que A est CH 2 CH 2-
des revendications 1 à 7, caracté-
9. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule OH ( R) dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisémment sécable, étant entendu que lorsque R 2 est l'atome d'hydrogène ou le groupe protecteur, est également présent un contre anion ainsi que leurs sels 'pharmaceutiquement acceptables
10. Composés selon la revendication 9, caractérisés
est le p-nitrobenzyle.
11. Composés selon la revendication 9, caractérisés
est une charge anionique.
en ce que R 2 en ce que R'
12. Procédé de préparation des composés de formule
R 8 H E) R 10
R 1 1 S-A-S -
R 4 R S A 51 i r De, <, dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène; et, RI est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, ou les
radicaux substitués ou non substitués, appartenant à la liste com-
prenant les radicaux alkyle, alkenyle et alkynyle comprenant I à atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et i à 6 atomes de carbone dans la chaine latérale alkylée;phényle, aralkyle,
aralkenyle et aralkynyle dont la partie aryle est un radical phé -
nyle et la partie aliphatique comprend I à 6 atomnies de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hetérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomnes des parties hêtérocycliques précitées comprennent I à 4 atomes choisis dans le groupe de l'oxygène, de
l'azote ou du soufre et les chaines alkyle qui sont associées au-
dit noyau hétérocyclique comprennent 1 à 6 atomes de carbone; dans ces radicaux, le ou les substituants sont indépendanmnent choisis dans le groupe comprenant: les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de
carbone éventuellement substitués par des ra-
dicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo; -OR 3 o Il 3 O
-OCNR R
? 3 4
_CNR 3 R 4
-NR 3 R 4
NR 3 NR 34
SO 2 NR R
O Il 3 4
-NHCNR R
O
311 4
R 3 CN R 4-
-Co 2 R 3 =O ré 2524888 o O > 3 -OCR
-SR 3
O Il 9 -SR o
_E ISR 9
il 9 -SR o -CN -N 3
3 3
-OSO 3 R
-OSO R 3
52 R
3 4
-NR SO 2 R
-NR 3 =NR 4
R 3
-NR 3 CO 2 R 4
-NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, et les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkylée; phényle, aralkyle, aralkényle'et aralkynyle dont la partie aryle consiste en un radical phényle et
la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hetéro-
aryle, hétéroaralkyle, héterocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hetéro atonies des parties hétérocycliques précitées
consistent en 1 à 4 des atomes choisis dans le groupe del'oxygène,del'azo-
te ou dusoufreetleschaînes alkylées qui leur sont associées conim-
prennent i à 6 atonies de carbone, R 3 et R 4 pouvant ensemble former avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié un noyau hétérocyclique,contenant de l'azote,à 5 ou 6 atomes,
-__ -
R 9 étantsemblable a R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou dans laquelle:
RI et R 8 pris ensemble sont constitués par un groupe alkylidène compre-
nant 2 à 10 atomes de carbone ou alkylidéne comprenant 2 à 10 ato-
mnies de carbone substitué par un radical hydroxy; A est un alkyle à chaine linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone;
R 2 est un atomne d'hydrogène ou unecharge anionique ou un groupe pro-
tecteur carboxylique aisément sécable, étant entendu que lorsque
R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré-
sent un contre anion, tandis que, RI et RI' indépendamment l'un de l'autre représentent les radicaux: a) alkyle comprenant i à 6 atomes de carbone, alkenyle comprenant 2 à 6 atones de carbone, alkynyle comprenant 3 à 6 atomnies de carbone, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et i à 6 atomnies de carbone
* dans la chaine alkyle, lesdits groupes alkyle, alkényle, alky-
nyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle étant éventuellement substi * tués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de | l'autre parmi les groupes hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkanoyloxy comprenant 1 à 6 atonies de carbone, j carboxy, alkoxycarbonylecomprenant i à 6 atomnies de carbone, ami t no, alkylamino comprenant i à 6 atomes de carbone, di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone), alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomnies de carbone, phényle, phényle substitué par 1 à 3 i
halo, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkyle compre-
nant 1 à 6 atonmes de carbone, carboxy, carboxy(alkyle comiprenant 1 à 6 atomes de carbone), amino, alkylamino comprenant 1 à 6
atomes de carbone, di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone)-
amino ou-di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone)amino-
alkyle comprenant 1 à 6 atomnies de carbone, halo ou oxo; b) phényleéventuellement substitué par 1 à 3 halo, ou des groupes alkoxy comprenant 1 à 6 atomnies de carbone, alkyle comprenant i à 6 atomes de carbone, carboxy, amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou di(alkylecomiprenant 1 à 6 atomes de carbone)-amino; c) hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle dans lesquels la partie hétérocyclique est un noyau formé de 4 à 6 atomes comprenant 1 à i " i r 3 nétéro-atomes consistant en O, N et S et la chaîne alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ledit noyau hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3
groupes alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy com-
prenant I à 6 atomes de carbone; ou, d) hétéroaryle ou hétéroaralkyle dont la partie hétérocyclique est
un noyau aromatique à 5-6 atomes dont 1 à 3 hétéro-atomes con-
sistent en O, N et S et la chaîne alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ledit noyau hétéroaryle ou hétéroaralkyle étant éventuellement substitué par i à 3 radicaux alkyle comprenant
1 à 6 atomes de carbone, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de car-
bone, carboxy, carboxy(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de car-
bone), amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone), amino(alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone) ou di(alkylamino comprenant
1 à 6 atomes de carbone)-(alkyl ecomprenant 1 à 6 atomes de car-
bone); ou encore Rio et Ri ensemble avec: S
auquel ils sont liés constituent un noyau hétérocyclique con-
tenant du soufre à 4-6 atomes contenant O à 2 double liaisons et O à 2 hétéro-atomes supplémentaires consistant en 0, N et S, ledit noyau étant lié à A par un atome de soufre, de façon à
former un groupe sulfonium, ce noyau hétérocyclique étant éven-
tuellement substitué par 1 à 3 substituants chloisis indépen-
demment l'un de l'autre parmi les radicaux: alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de çarbone, carboxy, halo, amino, alkylamino comprenant 1 & 6 atomes de carbone ou di(alkylamino-comprenant 1 à 6 atomes de carbone); hydroxy;
alkoxy comprenant 1 à 6 'atomes de carbone; alkanoyloxy compre-
nant 1 à 6 atomes de carbone; amino; alkylamino comprenant 1 à
6 atomes de carbone; di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de car-
bone)amino; alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, alkoxy-carbonyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, halo, oxo ou phényle; ou dont le noyau hétérocyclique R'O-S-Ril est fusionné à un noyau carboxyclique comprenant 5 à 6 atomes
de carbone, phényle, hétérocyclique à 5-6 atomes ou hétéro-
aryle à 5-6 atomes, tous ces derniers noyaux étant éventuelle-
mnient substitués par 1 à 3 des substituants cités ci-dessus pour le noyau: R Io-S-Rll ainsi que leurs sels pharmaceutiquementacceptables, ce procédé étant caractérisé en ce que on soumet un intermédiaire de formule II dans laquelle R 1, Re et A sont tels que définis ci dessus et R 2 est un groupe protecteur carboxyle aisément secable à un déplacement nucléophile dans un solvant organique inerte et en présence d'un ion argent par un réactif sulfuré de formule: Ri O S R 11 dans laquelle RT' et R 1 sont tels que définis ci dessus de façon à déplacer le groupe iodo de l'intermédiaire II par le groupe
+ R 1 O
-S R" 1 et former un composé de formule R 1
D R 10
S-A-S a Rî 1 dans laquelle X est un contre anion et RI, R 8, A, R 1 , R' sont tels que définis ci dessus, =_ __ w M Mw MM M et, le cas échéant élimination du groupe protecteur R 2 ' pour conduire au comn composé de bloqué correspondant de formule I, ainsi qu'à un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables.
13. Procédé de préparation de composés présentant la formule
R 8 H R O
S-A-Su l i R tj N OOR 2
I
dans laquelle: Rs est un atome d'hydrogène; et, RI est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, ou les
radicaux substitués ou non substitués, appartenant à la liste com-
prenant les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne latérale alkylée;phényle, aralkyle,
aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est un radical phé-
nyle et la partie aliphatique comprend i à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hôtérocycliques précitées comprennent 1 à 4 atomes choisis dans le groupe de l'oxygène, de
l'azote ou du soufre et les chaines alkyle qui sont associées au-
dit noyau hétérocyclique comprennent 1 à 6 atomes de carbone; dans ces radicaux, le ou les substituants sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de
carbone éventuellement substitués par des ra-
dicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo; -OR 3
I 13 4
-OCNR R
-NR R
-N R 3 R
k
_, _ -
a N R 3
S-S O 2 NR 3 R
O l 3 4
-NHCNR R
O
R 3 CNR 4-
-CO 2 R 3
= O
-OCR 3
-SR 3
O IR 9 o
11 I
il R o -CN -N 3
N 3 3
-OSO 3 R 3
-OSO 2 R 3
-NR SO 2 R 4
-NR 3 1 =NR
R
3 4
-NR 3 CO 2 R
-NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, et les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaine alkylée; phényle, aralkyle, aralkényle et I w I Vw 66 aralkynyle dont la partie aryle consiste en un radical phényle et
|f la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-
j; aryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 des atomes choisis dans le groupe del'oxygene,del'e Zc
J te ou du soufreet les chaînes alkylées qui leur sont associées com-
J prennent 1 à 6 atomes de carbone, R 3 et R 4 pouvant ensemble former avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié un noyau hétérocycliquecontenant de l'azote,à 5 ou 6 atomes, R 9 étant semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou dans laquelle:
R 1 et R 8 pris ensemble sont constitués par un groupe alkylidène compre-
nant 2 à 10 atomes de carbone ou alkylidène comprenant 2 à 10 ato-
mes de carbone substitué par un radical hydroxy; A est un alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone;
R 2 est un atomne d'hydrogène ou unecharge anionique ou un groupe pro- tecteur carboxylique aisément sécable, étant entendu que lorsque
R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré-
sent un contre anion, tandis que, RI et RI' indépendamment l'un de l'autre représentent les radicaux a) alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkényle comprenant 2 à 6 atomes de carbone, alkynyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone
dans la chaîne alkyle, lesdits groupes alkyle, alkényle, alky-
nyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle étant éventuellement substi-
tués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkanoyloxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone,
carboxy, alkoxycarbonyl ecomprenant I à 6 atomes de carbone, ami-
no, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone), alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomnies de carbone, phényle, phényle substitué par 1 à 3
halo, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkyle compre-
nant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, carboxy(alkyle comprenant i à 6 atomes de carbone), amino, alkylamino comprenant 1 à 6
atomes de carbone, di(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone)-
amino ou di(alkylecomprenant} à 6 atomes de carbone)amino-
alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, halo ou oxo; b) phényl eêventuelleiient substitué par 1 à 3 halo, ou des groupes alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou di(alkylecomprenant I à 6 atomes de carbone)-amino; c) hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle dans lesquels la partie hétérocyclique est un noyau formé de 4 à 6 atomes comprenant 1 à 3 hétéro-atomes consistant en O, N et S et la chaine alkyle comporte 1 & 6 atomes de carbone, ledit noyau hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle étant éventuellement substitué par 1 c 3 groupes alkylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy com prenant 1 à 6 atomes de carbone; ou, d) hétéroaryle ou hétéroaralkyle dont la partie hétérocyclique es | un noyau aromatique à 5-6 atomes dont 1 à 3 hétéro-atomes con sistent en 0, N et S et la chaîne alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ledit noyau hétéroaryle ou hétéroaralkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de car bone, carboxy, carboxy(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de car bone), amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, di(alkylamino comprenant I à 6 atomes de carbone), amino(alkyle comprenant I à 6 atomes de carbone) ou di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone)-(alkylecomprenant 1 à 6 atomes de car bone); ou encore Rio et Ri ensemble avec: Si
auquel ils sont liés constituent un noyau hétérocyclique con-
tenant du soufre à 4-6 atomes contenant O à 2 double liaisons
et O à 2 hétéro-atomes supplémentaires consistant en O, N et S,.
ledit noyau étant lié à A par un atome de soufre, de façon à former un groupe sulfonium, ce noyau hétérocyclique étant éven
tuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépen-
demment l'un de l'autre parmi les radicaux: alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, alkoxy comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, ? 5 halo, amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou di(alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone); hydroxy;
alkoxy comprenant i à 6 'atomes de carbone; alkanoyloxy compre-
nant 1 à 6 atomes de carbone; amino; alkylamino comprenant 1 à l w j
6 atomes de carbone; di(alkylecomprenant 1 à 6 atonies de car-
bone)ailinio; alkanoylamino comprenant 1 à 6 atomes de carbone, carboxy, alkoxy-carbonylecomprenant 1 à 6 atomes de carbone, halo, oxo ou phényle; ou dont le noyau hétérocyclique Rlo-S -R 1 est fusionné à un noyau carboxyclique comprenant 5 à 6 atomes
de carbone, phényle, hétérocyclique à 5-6 atomes ou hétéro-
aryle à 5-6 atomes, tous ces derniers noyaux étant éventuelle-
nient substitués par 1 à 3 des substituants cités ci-dessus pour le noyau:
RIO-S-RI
ainsi que leurs sels pharmaceutiquementacceptables, -ce procédé consistant à effectuer les étapes suivantes I) réaction d'un intermédiaire de formule RBH R
_ 2 '
XN COOR
III dans laquelle R' et R 8 sont tels que définis ci dessus et R 2 ' est un groupe protecteur carboxyle aisémmnent secable classique dans un solvant organique inerte avec du chlorophosphate de diphényle en présence d'une base pour donner un intermédiaire de formule
R 8
Ii l P(OC 6 H 5) 2 IV' dans laquelle R, R et R II) réaction de l'intermédiaire en présence d'une base avec sont tels que définis cidessus IV dans un solvant organique inerte et un riercaptan de ferrule
HS-A-OH
o H est tel que défini ci-dessus aux fins de produire l'intermédiaire de formule b. r RIÀ
_ S-A-OH
C O R 2 '
COOR 2
v dans laquelle R', R 8, A et R 2 sont tels que définis c-dessus III) réaction de l'intermédiaire V dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec le chlorure de méthanesulfonyl ou un équivalent fonctionnel acylant pour conduire à un intermédiaire de formule
R H
R 1 C-S-A-OSO 2 CH 3
N COOR
o vs dans laquelle R, R 8, A et R 2 sont tels que définis ci-dessus IV) réaction de l'intermédiaire VI dans un solvant organique inerte avec une source d'ion iode de façon à déplacer le groupe méthanesulfonyloxy à l'aide d'un groupe iodo et de former un intermédiaire de formule a 1 R R a H I II dans laquelle R, Rs, A et R 2 sont tels que définis ci-dessus puis V) soumission de l'intermédiaire II à un déplacement nucléophile dans un solvant organique inerte et en présence d'un ion à l'aide d'un sulfure de formule -S XRîM
R 11
dans laquelle R 1 et R 11 sont tels que définis ci-dessus, de façon à déplacer le groupe iodo de l'intermédiaire II à l'aide d'un groupe
S
R 11 et formés d'un composé de formule x 81
R l A S-A-S R().
N COOR 2
dans laquelle X est un contre-anion et R', R 8, A, R 10, Ré 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus puis le cas échéant éliminer le groupe carboxyl protecteur R 2pour obtenir le composé débloqué correspondant de formule I, ou un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables.
FR8305431A 1982-04-08 1983-04-01 Nouveaux antibiotiques de type carbapenem Expired FR2524888B1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36662782A 1982-04-08 1982-04-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2524888A1 true FR2524888A1 (fr) 1983-10-14
FR2524888B1 FR2524888B1 (fr) 1985-12-13

Family

ID=23443823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8305431A Expired FR2524888B1 (fr) 1982-04-08 1983-04-01 Nouveaux antibiotiques de type carbapenem

Country Status (25)

Country Link
JP (1) JPS58188887A (fr)
KR (1) KR880001055B1 (fr)
AT (1) AT383126B (fr)
AU (1) AU567092B2 (fr)
BE (1) BE896407A (fr)
CA (1) CA1198440A (fr)
CH (1) CH661927A5 (fr)
DE (1) DE3312517A1 (fr)
DK (1) DK155983A (fr)
ES (1) ES521224A0 (fr)
FI (1) FI74009C (fr)
FR (1) FR2524888B1 (fr)
GB (1) GB2118183B (fr)
GR (1) GR78822B (fr)
HU (1) HU190716B (fr)
IE (1) IE55225B1 (fr)
IL (1) IL68295A0 (fr)
IT (1) IT1168854B (fr)
LU (1) LU84739A1 (fr)
MY (1) MY8700945A (fr)
NL (1) NL8301193A (fr)
OA (1) OA07395A (fr)
PT (1) PT76518B (fr)
SE (1) SE460197B (fr)
ZA (1) ZA832411B (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2571054A1 (fr) * 1984-10-02 1986-04-04 Bristol Myers Co Antibiotiques a base de carbapenem et leur procede de preparation
FR2587704A1 (fr) * 1985-09-11 1987-03-27 Bristol Myers Co Antibiotiques a base de carbapenem

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552696A (en) * 1982-04-09 1985-11-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4536335A (en) * 1982-06-18 1985-08-20 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
AT396473B (de) * 1984-10-02 1993-09-27 Bristol Myers Squibb Co Verfahren zur herstellung von neuen carbapenemderivaten

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001628A1 (fr) * 1977-10-19 1979-05-02 Merck & Co. Inc. Acide 7-oxo-1-azabicyclo-(3.2.0.)-hept-2-ène-2-carboxylique 3,6-disubstitué, sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant
EP0038869A1 (fr) * 1980-04-30 1981-11-04 Merck & Co. Inc. Procédé de préparation de 1-carbapénèmes et intermédiaires pour leur préparation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0082133A3 (en) * 1979-04-19 1983-07-20 Merck & Co. Inc. A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
HU185493B (en) * 1981-12-30 1985-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives
US4552696A (en) * 1982-04-09 1985-11-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4536335A (en) * 1982-06-18 1985-08-20 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001628A1 (fr) * 1977-10-19 1979-05-02 Merck & Co. Inc. Acide 7-oxo-1-azabicyclo-(3.2.0.)-hept-2-ène-2-carboxylique 3,6-disubstitué, sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant
EP0038869A1 (fr) * 1980-04-30 1981-11-04 Merck & Co. Inc. Procédé de préparation de 1-carbapénèmes et intermédiaires pour leur préparation

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2571054A1 (fr) * 1984-10-02 1986-04-04 Bristol Myers Co Antibiotiques a base de carbapenem et leur procede de preparation
FR2587704A1 (fr) * 1985-09-11 1987-03-27 Bristol Myers Co Antibiotiques a base de carbapenem

Also Published As

Publication number Publication date
JPS58188887A (ja) 1983-11-04
ES8405399A1 (es) 1984-06-01
PT76518B (en) 1986-02-06
ATA125583A (de) 1986-10-15
IE55225B1 (en) 1990-07-04
SE8301928L (sv) 1983-12-02
IT1168854B (it) 1987-05-20
GB8309505D0 (en) 1983-05-11
GR78822B (fr) 1984-10-02
DE3312517C2 (fr) 1991-10-31
DK155983D0 (da) 1983-04-07
IE830800L (en) 1983-10-08
OA07395A (fr) 1984-06-30
ES521224A0 (es) 1984-06-01
SE8301928D0 (sv) 1983-04-07
FI831135L (fi) 1983-10-09
AT383126B (de) 1987-05-25
KR840004429A (ko) 1984-10-15
FI74009B (fi) 1987-08-31
LU84739A1 (fr) 1983-12-05
CA1198440A (fr) 1985-12-24
CH661927A5 (de) 1987-08-31
BE896407A (fr) 1983-10-07
KR880001055B1 (ko) 1988-06-18
DE3312517A1 (de) 1983-10-20
ZA832411B (en) 1983-12-28
FI74009C (fi) 1987-12-10
IL68295A0 (en) 1983-07-31
AU1319883A (en) 1983-10-13
FR2524888B1 (fr) 1985-12-13
AU567092B2 (en) 1987-11-12
IT8348061A0 (it) 1983-04-07
PT76518A (en) 1983-05-01
SE460197B (sv) 1989-09-18
MY8700945A (en) 1987-12-31
FI831135A0 (fi) 1983-04-05
DK155983A (da) 1983-10-09
GB2118183B (en) 1985-11-27
JPH0524156B2 (fr) 1993-04-06
GB2118183A (en) 1983-10-26
HU190716B (en) 1986-10-28
NL8301193A (nl) 1983-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2511678A1 (fr) Derives de carbapeneme, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
LU84864A1 (fr) Produits nouveaux de la classe des carbapenems et leur application en tant qu&#39;antibiotiques
FR2477547A1 (fr) Derives de l&#39;acide 2-peneme-3-carboxylique, leur preparation et leur application therapeutique
CH657854A5 (fr) Derives de carbapenem, compositions pharmaceutiques les contenant, composes pour leur preparation, et leurs procedes de production.
EP0247431B1 (fr) Antibiotiques du 6-hydroxyméthylcarbapénème substitués, leur procédé de préparation et leur application
NO802686L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin
FR2533568A1 (fr) Nouveaux antibiotiques de la classe des carbapenems, et leur application pharmaceutique
FR2524888A1 (fr) Nouveaux antibiotiques de type carbapenem
FR2542316A1 (fr) Procede de preparation de derives carbapenem, nouveaux intermediaires de synthese et procede de preparation de ces intermediaires
AT395590B (de) 2-methoxymethylpenemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3317742C2 (fr)
BE848545A (fr) Derives n-methylene substitues de thienamycine,
FR2590574A1 (fr) Carbapenems substitues en position 2 par un groupe heterothioalkylthio quaternise
DE3833693A1 (de) Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als ss-lactamasehemmer
LU86105A1 (fr) Carbapenemes antibiotiques
BE897854A (fr) Derives de carbapeneme antibiotiques
AU760249B2 (en) Novel c-2 s/o- and s/n formaldehyde acetal derivatives of carbapenem-3-carboxylic acids and their use as antibiotics and beta-lactamase inhibitors
FR2587704A1 (fr) Antibiotiques a base de carbapenem
DE2751041A1 (de) Beta-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung bakterieller infektionen
FR2552763A1 (fr) Nouveaux derives du carbapeneme, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPH05194528A (ja) 新規な１−オキサペネム−３−カルボン酸類及びそのβ−ラクタマーゼ阻害薬としての用途
AT381942B (de) Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-derivate
JPH0429675B2 (fr)
BE897086A (fr) Produits nouveaux de la classe des carbapenems et leur application en tant qu&#39;antibiotiques
BE899094A (fr) Procede de preparation de derives carbapenem, nouveaux intermediaires de synthese et procede de preparation de ces intermediaires.

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse