FR2587704A1 - Antibiotiques a base de carbapenem - Google Patents

Abstract

ON PREPARE DES NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES A BASE DE CARBAPENEM DANS LESQUELS LE SUBSTITUANT EN POSITION 2 A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: NEST EGAL A 0, 1, 2 OU 3; MEST EGAL A 1 OU 2; ET RREPRESENTE UN RADICAL ALKYLE EN C-C, ALLYLE, PROPARGYLE, CARBOXYMETHYLE, CYANOMETHYLE OU ARALKYLE DANS LEQUEL LA PARTIE ARYLE REPRESENTE LE RADICAL PHENYLE OU UN HETEROARYLE ET LA PARTIE ALKYLE REPRESENTE UN ALKYLE EN C-C, CE CYCLE HETEROCYCLIQUE CONTENANT LE GROUPE SULFONIUM EVENTUELLEMENT SUBSTITUE SUR UN OU DES ATOMES DE CARBONE DU CYCLE PAR UN OU DEUX GROUPES ALKYLES EN C, C.

Description

ANTIBOTIQUES A BASE DE CARBAPENEM

La présente invention a pour objet des antibiotiques à base de carbapénem dans lesquels le substituant en position 2 a la formule: (CH2)o (CH2) dans laquelle: n est égal à 0, 1, 2 ou 3; m est égal P 1 ou 2; o est égal A 1 ou 2; et

R représente un radical alkyle en C1-C6V allyle, propargyle, carboxy-

méthyle, cyanom6thyle ou aralkyle dans lequel le radical aryle représente un radical phfnyle ou hétéroaryle et le radical alkyle est un alkyle en C1-C6, ce cycle hétérocyclique contenant le groupe sulfonium étant éventuellement substitué sur un atome ou des atomes

de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en C1 à C6.

Un certain nombre de dérivés du 8-lactam contenant le noyau du carbapénem 6 2

4

ont été décrits dans la littérature. Il a été indiqué que ces dérivés du carbapénem possédaient une utilité comme agents antibactériens et/ou comme

inhibiteurs de la e-lactamase.

Les dérivés initiaux du carbapenem étaient des produits existants à l'état naturel, tels que par exemple la thiénamycine de formule:

N COOR

oz obtenue par fermentation du Streptomyces cattleya (brevet des EtatsUnis d'Amérique 3 950 357). La thiénamycine est un antibiotique à large spectre exceptionnellement puissant qui possède une activité notable visà-vis de diverses espèces de Pseudomonas, organismes notoirement résistants aux

antibiotiques à base de s-lactam.

Les composés de formule: CE

-- SCE22CE14R R R

dans laquelle: R5, R6 et R7 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et

des radicaux substitués ou non substitués: alkyle, alkényle, alky-

nyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle, cycloalkyl-

alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hêtéroaralkyle,

sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 235 920.

Parmi les composés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 235 920, il faut citer

CE2CE2N(;SCE 3),3

O CCXE3

dans laquelle A représente un anion pharmaceutiquement acceptable.

Le dérivé d'amine quaternaire mentionné ci-dessus est également décrit dans Recent Advances in Chemistry of -lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, pages 240-254, o l'on indique que son activité antibactérienne moyenne est approximativement la moitié ou les deux tiers

de celle de la thiénamycine.

Les composés de formule: / CE2CE2EnI - CE C

2 2

dans laquelle: R le groupe

C

attaché à l'azote du groupe amino de la thiénamycine représente un

groupe hétérocyclique contenant un atome d'azote mono ou polycy-

clique; et R représente H, ou un radical substitué ou non substitué: alkyle, aryle, alkényle, hétérocyclyalkényle, aralkényle, hétérocyclyalkyle, aralkyle, un groupe -NR2, COOR, CONR2, -OR ou CN,

sont décrits dans la demande de brevet européen 21082.

La demande de brevet européen 40408 décrits des composés de formule:

CE3 SR51

dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou hydroxyle; et R51 représente un groupe organique monovalent comprenant entre autres un

radical hétérocyclique-alkyle.

La demande de brevet européen 38869 décrit des composés de formule: I7

_

o0 dans laquelle: R6, R7 et R8 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène, des radicaux substitués et non substitués: alkyle,

alkényle, et alkynyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone; cyclo-

alkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les radicaux alkyle; aryle tel que par exemple phényle; aralkyle, aralkenyle et aralkynyle dans lesquels le radical aryle est

le phényle et la portion aliphatique renferme i à 6 atomes de car-

bone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl-

alkyle; le ou les substituants relatifs aux radicaux nommés ci-dessus étant choisis dans le groupe constitué par: -X halo (chloro, bromo, fluoro) -OH hydroxy -OR1 alkoxy, aryloxy -CNRIR2 carbamoyloxy -CNR1R2 carbamoyle -NR1R2 amino NR1 ---- amidino NR1R2 R1 -NO2 nitro -ON(R1)3 amino trisubstitué (groupe R1 choisi indépendamment) R1 -C=NOR2 oximino SR1 alkyle- et arylthio - S02NR1R2 sulfonamido - NHCNR1 R2 uréido R1CNR2amino -C02Hcarboxy -C02R1 carboxylate o -CR1 acyle o -OCR1 acyloxy -SH mercapto o Il 1 -SR' alkyle et aryle sulfinyle -SR1 alkyle et aryle sulfonyle

0

-CN cyano -N3 azido dans lesquels, par rapport aux substituants énuméres ci-dessus sur R6 R7 et R8, les groupes R1 et R2 sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle renfermant de 1 t atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les radicaux alkyle; aryle tel que par exemple phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels le radical aryle est le phényle et la portion aliphatique renferme de 1 à 6 atomes de carbone; hêtéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle le ou les hétéroatomes des radicaux hetérocycliques cités ci-dessus étant choisis dans le groupe constitué de 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les radicaux alkyles associés à ces radicaux hétérocycliques renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. (voir également les demandes de

brevet européen 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 et 37082).

A la Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, tenue à

New London, New Hampshire du 2 au 6 aoOt 1986, a été distribué un prospec-

tus dans lequel étaient décrits toute une série d'antibiotiques à base de

carbapénem. Parmi les composés décrits à la page 9 de ce prospectus figu-

rait le carbapénem de formule: OH - Le dérivé de carbapénem mentionné cidessus est également décrit A la page 145 de la demande de brevet européen 38869 et a la page 252 de la

demande de brevet européen 17992.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 309 346 décrit des dérivés de carbapénem renfermant des substituants en position 2 de formule: _SR8 dans laquelle R8 peut entre autres représenter un radical hêtéroaralkyle dans lequel le ou les hétéroatomes du radical hétéroalkyle peuvent être choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de

soufre.

Aucune description n'y est faite d'aucun groupe sulfonium tel que ceux qui

sont présents dans les composés selon la présente invention.

La demande de brevet européen 10317 (voir également brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 232 036) décrit des dérivés de carbapénem de formule générale:

7 1

R6

0

dans laquelle: R représente H ou -SR8; R1, R, R R7 et R8 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par

un atome d'hydrogène (R1 ne représente pas H), des radicaux substi-

tués et non substitués: alkyle, alkényle et alkynyle renfermant de 1

A 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcyclo-

alkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cyclo-

alkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les radicaux alkyles; phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels le radical alkyle est le phényle et la chaîne alkyle renferme de 1 à 6 atomes de

carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl-

alkyle dans lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux cités ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par les groupes amino, mono-, di- et trialkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et le ou les hétéroatomes dans des radicaux hétérocycliques cités ci-dessus étant choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les radicaux alkyles des substituants cités ci-dessus

renfermant de 1 à 6 atomes de carbone.

La demande de brevet britannique 2 119 371A décrit des antibiotiques ? base de carbapénem caractérisés par un substituant en position 2 de formule: dans laquelle: SAN A représente le cyclopentylêne, le cyclohexylène ou un radical alkylên en C2 à C6, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4; et $N représente un hétérocycle aromatique contenant un atome d'azote quaternisé. La demande de brevet britannique 2 122 196A décrit des antibiotiques à base de carbapénem caractérisés par un substituant en position 2 de formule: R5

-S-A-N

e dans laquelle: A représente le cyclopentylène, le cyclohexylène ou un radical alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4; R5 représente soit (a) un radical éventuellement substitué aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatiquealiphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétérocyclyl-aliphatique, soit (b) un radical phénylène divalent ou un groupe alkylAne en C1 à C4 joint au cycle ON de façon à former un groupe polycyc lue ponté; et ONDrepresente un hétérocycle non aromatique contenant un atome d'azote

quaternisé.

La demande de brevet britannique 2 128 187A décrit des antibiotiques base de carbapénem caractérisés par un substituant en position 2 de formule:

-S-A-ON-R5

dans laquelle: A représente un groupe alkylène e chalne droite ou ramifiée en C1 3 C6;

R5 représente un radical eventuellement substitué aliphatique, cyclo-

aliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique,

hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétérocyclyl-

aliphatique; et ONDreprésente un hétérocycle aromatique contenant un atome d'azote attaché au groupe alkylène A sur un atome du cycle carboné et

quaternisé par un substituant R5.

La demande de brevet britannique 2 118 183A décrit des antibiotiques 3 base de carbapénem caractérisés par un substituant en position 2 de formule: R10

-S-A-S 1

Rl dans laquelle: A représente un groupe alkylêne à chalne droite ou ramifiée en C2 à C6; et R10 et Ril représentent chacun éventuellement un radical éventuellement substitué aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, hétérocyclyle, hetérocyclylaliphatique, h6téroaryle ou hêtêroaliphatique; ou R10 et R11 pris ensemble, en même temps que Sse auxquels ils sont attachés, représentent un cycle hétérocyclique contenant du soufre

éventuellement substitue.

L'exemple 1 de la demande britannique 2 118 183A décrit l'antibiotique à base de carbapénem de formule: OH co. e qui diffère des composés selon la présente demande en ce que le groupe hetérocyclique du substituant en position 2 est lié au groupe éthylène par

l'intermédiaire du groupe sulfonium.

Bien qu'il y ait un grand nombre de dérivés du carbapénem décrits dans la littérature, il y a encore besoin de nouveaux carbapénems puisque les dérivés connus peuvent être améliorés en termes de spectre d'activité,

de puissance, de stabilité et/ou d'effets secondaires toxiques.

La présente invention a pour objet une nouvelle série de dérivés du carbapénem caractérisés par un substituant en position 2 de formule: (CH2) m e -S(CH2)n < >S-R (CH2)o dans laquelle: n est égal à 0, 1, 2 ou 3; m est égal a 1 ou 2; o est égal à 1 ou 2; et

R représente un radical alkyle en C1-C6, allyle, propargyle, carboxy-

méthyle, cyanométhyle ou aralkyle dans lequel le radical aryle représente un radical phényle ou hêtéroaryle et le radical alkyle représente un alkyle en C1-C6, ce cycle hétérocyclique contenant le groupe sulfonium éventuellement substitué sur un atome ou des atomes

de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en C1 a C6.

Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet des dérivés du carbapenem de formule:

(C32)

3O Z

I

dans laquelle: R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur carboxyle classique facile) éliminer; B représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; n est égal à 0, 1, 2 ou 3; m est égal A 1 ou 2; o est égal I ou 2; et

R représente un radical alkyle en C1 à C6' allyle, propargyle, carboxy-

méthyle, cyanométhyle ou aralkyle dans lequel le groupe aryle est le phényle ou un groupe hétéroaryle à 5 à 6 éléments et le radical alkyle est un radical alkyle en C1 à C6, ce cycle hétérocyclique contenant le groupe sulfonium éventuellement substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en C1 A C6;

ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou leurs esters physiologi-

quement hydrolysables.

Les composés de formule I sont de puissants agents antibactériens caracté-

risés par des activités gram-négatives inhabituellement élevées, notamment vis-a-vis de certaines espèces de Pseudomonas, ou bien ils représentent des

intermédiaires utiles dans la préparation de ces agents.

Sont Également inclus dans la présente invention des procédés de préparation des nouveaux dérivés de carbapénem décrits ci-dessus et de compositions pharmaceutiques contenant des dérivés biologiquement actifs de

carbapénem associés à des supports ou diluants phamaceutiquement accep-

tables.

Les nouveaux composés de formule gtnérale I ci-dessus contiennent le noyau du carbapénem et ils peuvent ainsi être désignés sous le nom de dérivés de l'acide 1-carba-2-pénem-3-carboxylique. Ou encore, ces composés peuvent être considérés comme ayant la structure de base

3

I

et être désigné sous le nom de dérivés de l'acide 7-oxo-1-azabicyclo(3,2, 0)-

hept-2-ène-2-carboxylique. Bien que la présente invention comprenne des dérivés dans lesquels la stéréochimie relative des protons 5,6 est cis aussi bien que trans, les composés que l'on préfère ont la configuration R,6S (trans) comme dans le cas de la thiénamycine. Les composés de formule I peuvent être non substitués en position 1 (B = hydrogène) ou substitués par un groupe méthyle. Le substituant méthyle peut avoir soit la configuration a-, soit la configuration 8-, et il est

bien entendu que la présente invention comprend les isomères individuels a-

et 8-,nsi bien que leurs mélanges. Les composés substitués en position 1

que l'on préfère surtout sont ceux qui présentent la configuration $-

Le substituant hydroxyéthyle en position 6 du noyau du carbanSnm

présente de préférence surtout la configuration absolue 5R, 6S, 8R.

Le substituant en position 2 des composés selon la présente invention

est caractérisé par un cycle hétérocyclique à quatre à six éléments conte-

nant un groupe fonctionnel sulfonium, ce cycle étant lié par un atome de carbone soit c un groupe alkylène, soit directement à l'atome de soufre

attaché au noyau du carbapénem.

Le groupe hAtérocyclique à quatre à six éléments contenant le groupe sulfonium peut éventuellement être substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en C1 à C6. Les cycles substitués que l'on préfère sont ceux qui ont la formule:

B C 2 ()

i- CE2

\S - R

óI3 CH3 et

CE'^CH3

S-R

C2- CH2

Le substituant R du cycle hétérocyclique contenant du soufre peut

être un radical alkyle en C1 à C6 à chaîne droite ou ramifiée, de préfé-

rence un radical alkyle en C1 à C4 et de préférence surtout un radical alkyle en C1-C2, allyle, propargyle, carboxyméthyle, cyanométhyle et aralkyle. Le radical aryle du groupe aralkyle peut être le phényle ou un groupe hétéroaryle à cinq ou six éléments. Le terme "hétéroaryle" tel

qu'utilisé ci-dessus se réfère à un cycle aromatique renfermant 1 à 3 hé-

téroatomes indépendamment choisis parmi 0, S et N. et le radical alkyle du groupe aralkyle représente un radical alkyle en C1 à C6 i chaîne droite ou

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ramifiée, de préférence un radical alkyle en C1 à C4, et de préférence surtout un radical alkyle en C1 ou C2. Des exemples de groupes hétéroaryles

convenables comprennent les radicaux thiényle et furyle.

Les composés de formule I peuvent exister sous la forme: sous la forme: I Q. r ou sous la forme: dans laquelle: B, n, m, o et R sont tels que définis ci-dessus; R2 représente un groupe protecteur carboxyle classique facile à éliminer; et

Xe est un contre-ion.

Le contre-ion, dans le cas de produits finaux biologiquement actifs, étant choisi de façon à procurer des sels pharmaceutiquement acceptables pour l'administration thérapeutique ou, dans le cas de composés intermédiaires de formule I, X0 peut également être un ion toxique. Dans ce cas, cet ion peut être éliminé ou substitué par la suite par un ion pharmaceutiquement

acceptable pour former un produit final actif A usage thérapeutique.

(CZ2).m 0 (CE2) ri

(CZ) e--"

2 0 Le terme "groupe protecteur carboxyle classique facile à éliminer" se réfAre à un groupe ester connu qui a été employé pour bloquer un groupe carboxyle pendant les étapes de réaction chimiques décrites ci-dessous ou que l'on peut éliminer si on le souhaite par des méthodes qui ne conduisent pas à une destruction appréciable des portions restantes de la molécule, par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, traitement avec des agents réducteurs chimiques dans des conditions modérées, irradiation à la lumière ultraviolette ou hydrogénation catalytique. Ces groupes esters protecteurs comprennent par exemple les groupes suivants benzhydryle, allyle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, benzyle, trichloroéthyle, silyle

tel que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitro-

benzyle, 4-pyridylméthyle et des groupes alkyles en C1-C6 tels que par

exemple méthyle, éthyle ou t-butyle. Sont inclus dans ces groupes protec-

teurs ceux qui sont hydrolyses dans des conditions physiologiques, tels que par exemple les radicaux pivaloyloxyméthyle, acetoxyméthyle, phtalidyle,

indanyle et méthoxyméthyle. Les groupes protecteurs carboxyliques particu-

lièrement avantageux sont le p-nitrobenzyle qui peut être facilement éliminé par hydrogénolyse catalytique et allyle que l'on peut éliminer à l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange de dérivé du palladium et de

triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que par exemple tétra-

hydrofuranne, diéthyléther, chlorure de méthylène, acétate d'éthyle et acétonitrile.

Les sels pharmaceutiquement acceptables auxquels on se réfère ci-

dessus comprennent les sels d'addition d'acides non toxiques, par exemple les sels d'acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique, sulfurique, etc. et les sels d'acides organiques tels que par exemple les acides maléique, acétique, citrique, succinique,

benzoique, tartrique, fumarique, mandélique, ascorbique, lactique, gluco-

nique et malique.

Les composés de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, un charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable en même temps que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont utiles comme agents antibactériens. Les composes restants de formule I

sont des intermédiaires valables que l'on peut transformer dans les compo-

sés biologiquement actifs mentionnes ci-dessus.

Un mode de réalisation préféré de la présente invention comprend des composés de formule: dans laquelle B et R et R2 sont tels que définis cidessus;

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou leurs esters physiologique-

ment hydrolysables. Dans ce groupe de composés, les substituants de R que

l'on préfèresont les radicaux alkyles en C1 à C6, notamment le méthyle.

Un mode de réalisation de la présente invention que l'on préfère surtout comprend les composés: 4JCG c2 Q2 dans laquelle B représente un atome d'hydrogène ou un radical 8-méthyle et

leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables.

Les dérivés de carbapénem de formule générale I se préparent à partir des matières premières de formule: 2' III dans laquelle B et R2 sont tels que définis ci-dessus. Des composés de

formule III ont été décrits par exemple dans les demandes de brevet euro-

péennes 38869 et 54917 et on peut les préparer par les méthodes générales

qui y sont décrites.

Un procédé de préparation de composés I à partir des matières premiA-

res de formule III peut se résumer par le schéma de réaction suivant: 2' III Iv L = groupe partant classique R-X '

_(C 2).

I: I (C2E2)nm X' : (CE2) n" o/-R 2.- débloecage éventuel OE2 <c m2 20 (.c2),,,@ t; 2 n'" (CH2) o '-I (CE)

lis - (CE2) n< 10>.

(CE) 2 0 Un autre procéde que l'on prfère de préparation des composés I partir des matières premières III peut se résumer par le schéma suivant:

ZIIIZZ

<cH2) E)= ES - (CS2) a< -(CE) (23 o x IV /(c=z3= 2) n- ' 'S-R

(CE2); /

I / (CE2) a; (c2., (CE 2) o/, x déblocage éventuel 2', Pour entrer dans les détails du premier schéma décrit ci-dessus, on fait réagir la matière première III dans un solvant organique inerte tel que par exemple chlorure de méthylène, acétonitrile ou diméthylformamide avec environ une quantité équimolaire d'un agent R -L tel que par exemple l'anhydride d'acide p-toluènesulfonique, l'anhydride d'acide p-nitro- benzènesulfonique, l'anhydride d'acide 2,4,6- triisopropylbenzénesulfurique,

l'anhydride d'acide méthanesulfonique, l'anhydride d'acide trifluoro-

méthanesulfonique, le chlorophosphate de diphényle, le chlorure de toluène-

sulfonyle, le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle ou analogue, dans les-

quels L est le groupe partant correspondant tel qu'un groupe toluène-

sulfonyloxy, p-nitrobenzénesulfonyloxy, p-diphénoxyphosphinyloxy, et d'autres groupes partant qui sont installés par des modes opératoires classiques et sont bien connus dans l'état de la technique. La réaction d'installation du groupe partant en position 2 de l'intermédiaire III se

met en oeuvre de façon avantageuse en présence d'une base telle que diiso-

propyléthylamine, triéthylamine, 4-diméthylaminopyridine, etc., à une

température d'environ -20 à +40 C, de préférence notamment à environ 0 C.

Le groupe partant L de l'intermédiaire IV peut également être un atome

d'hydrogène, auquel cas ce groupe est installé en faisant réagir l'inter-

médiaire III avec un agent d'halogénation tel que par exemple 03PCl29 p3PBr2, (00)3PBr2, le chlorure d'oxalyle ou analogue, dans un solvant tel que CH2Cl2, CH3CN, THF, etc., en présence diune base telle que par exemple

diisopropyléthylène, tri6thylamine9 4-diméthylaminopyridine, ou analogue.

On peut s(parer l'intermÉdiaire IV si on le souhaite mais il est convena-

blement utilisé pour l'étape suivante sans séparation, ni purification.

On transforme ensuite l'intermédiaire IV en intermédiaire II par une

réaction de déplacement classique. On peut ainsi faire réagir l'intermé-

diaire IV avec approximativement une quantité équimolaire d'un thiol de formule:

(CH2)

HS-(CH2)n A > s (CH2)o dans laquelle n, m et o sont tels que définis cidessus, dans un solvant organique inerte tel que dioxanne, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde ou acétonitrile, et en présence d'une base telle que diisopropyléthylamine, triéthylamine, carbonate acide de sodium, carbonate de potassium ou 4-diméthylaminopyridine. La température de déplacement n'est pas critique mais un intervalle de température avantageux est compris entre environ -40 C et 25 C. Plus convenablement, on met la réaction en oeuvre avec refroidissement, c'est- à-dire à une température d'environ 0 C a

-10 C.

La quaternisation du soufre du cycle en substituant en position 2 hêtérocyclique de l'intermédiaire II est mise er coeu've)Ar réaction de l'intermédiaire II dans un solvant organique inerte avec au moins un équivalent (jusqu'à environ un excès 50% molaire) d'un agent d'alkylation de formule:

R - X'

dans laquelle: R est tel que défini ci-dessus; et X' représente un groupe partant conventionnel tel que par exemple halo (chloro, bromo ou iodo, de préférence surtout iodo), ou un radical

ester sulfonate tel que par exemple mésylate, tosylate ou triflate.

Des solvants organiques non réactifs convenables sont par exemple le chloroforme, chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne, dioxanne, acétone, diméthylsulfoxyde et diméthylformamide. La température de la réaction d'alkylation n'est pas critique et l'on préfère des températures dans l'intervalle d'environ 0 à 40 C. Plus commodément, cette étape de réaction

est mise en oeuvre à la température ambiante.

L'intermédiaire I' qui renferme un contre-ion X' (par exemple prove-

nant de l'agent d'alkylation utilisé) qui lui est associé à ce stade ou à -un-stade-ul-t-rieur, --'est-u-dire à la suite de l'étape de déblocage, peut être substitué par un contre-ion différent, par exemple un ion qui soit plus acceptable pharmaceutiquement par des modes opératoires classiques. Ou encore, le contre-ion peut être ultérieurement éliminé pendant l'étape de déblocage. L'étape de déblocage pour éliminer le groupe carboxyle protecteur R2' de l'intermédiaire I' s'accomplit par des modes opératoires classiques tels

que par exemple une solvolyse, une réduction chimique ou une hydrogénation.

Lorsque l'on utilise un groupe protecteur tel que le p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle que l'on peut éliminer par une hydrogénation catalytique, l'intermédiaire I' dans un solvant convenable tel qu'un mélange dioxanne-eau-éthanol, tétrahydrofuranne, phosphate acide dipotassique aqueux-isopropanol ou analogue, peut être traité sous une pression d'hydrogène de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que par exemple du palladium sur charbon actif, de

l'hydroxyde de palladium, de l'oxyde de platine ou analogue, à une tempé-

rature de 0 à 50 C pendant environ 0,24 à 4 heures. Lorsque R2 est un groupe tel que le o-nitrobenzyle, on peut également utiliser une photolyse

pour le déblocage. Des groupes protecteurs tels que le 2,2,2-trichloro-

éthyle peuvent s'éliminer par une réduction modérée au zinc. Le groupe protecteur allyle peut s'éliminer à l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange d'un dérivé de palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que par exemple le tétrahydrofuranne, le diéthyléther ou le

chlorure de méthylène. De même, on peut éliminer d'autres groupes protec-

teurs carboxyliques par des méthodes connues des spécialistes. Finalement, comme on l'a mentionné ci-dessus, des composés de formule Il', dans lesquels R2 représente un ester physiologiquement hydrolysable tel que par exemple l'acétoxyméthyle, le phtalidyle, l'indanyle, le pivaloyloxyméthyle, le méthoxyméthyle, etc., peuvent s'administrer directement à un hôte sans déblocage puisque ces esters s'hydrolysent in vivo dans des conditions physiologiques.

Dans une variante du procédé ci-dessus, le groupe protecteur carbo-

xyle de l'intermédiaire II peut s'éliminer avant l'étape de quaternisation.

Ainsi, le groupe protecteur carboxyle est éliminé comme décrit ci-dessuspour obtenir l'acide carboxylique libre correspondant et l'acide libre est ensuite quaternise à l'aide d'un agent d'alkylation R-X' pour obtenir le

produit quaternisé recherché de formule I. Lorsque l'on quaternise l'inter-

médiaire déprotégé, le solvant peut être l'eau ou un solvant organique non réactif ou leurs mélanges. Des solvants convenables comprennent par exemple l'eau, des solvants organiques tels que le chloroforme, le chlorure de

méthylène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, le diméthyl-

sulfoxyde et le diméthylformamide et des mélanges eau-solvant organique tels que par exemple des mélanges eau-acetone ou eau-diméthylformamide. La température de la réaction de quaternisation n'est pas critique et l'on peut employer commodément des temnératures dans l'intervalle d'environ -40 C à environ la température ambiante. Plus avantageusement, on met la

réaction en oeuvre environ a 0 C.

Dans le second procédé que 'or. préfare décrit ci-dessus, on fait réagir un intermédiaire de formula: IV dans laquelle B, L et R2' sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé de thiol de formule: (CH2)m HS-(CH2)n < > S-R (CH^)o X VII dans laquelle n, m, o, R et X sont tels que définis cidessus, dans un solvant inerte en présence d'une base pour produire un dérivé de carbapénem de formule I' et, si on le souhaite, on élimine le groupe carboxyle protecteur R2 pour arriver au composé débloqué correspondant de

formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Dans ce procédé, on utilise l'intermédiaire de formule: B

O C 32'

qui, comme mentionné ci-dessus, a par exemple été décrit dans les demandes

de brevet européen 38869 et 54917 et que l'on peut préparer par les métho-

des générales qui y sont décrites. L représente un groupe partant classique (défini sous le nom de "X" dans la demande de brevet européen 38869) tel que par exemple un groupe chloro, bromo, iodo, benzenesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, méthanesulfonyloxy,

trifluorométhanesulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy ou di(trichloroéthoxy) -

phosphinyloxy. Le groupe partant que l'on préfère est le groupe diphénoxy-

phosphinyloxy. Les intermédiaires de formule IV se forment généralement in situ en faisant réagir un intermédiaire de formule: B / avec un agent d'acylation convenable R -L. L'intermédiaire préféré IV dans lequel L représente le groupe diphénoxyphosphinyloxy peut se préparer en faisant réagir un ceto ester III dans un solvant organique inerte, tel que

par exemple le chlorure de méthylène, l'acêtonitrile ou le diméthylforma-

mide, avec environ une quantité équimolaire de chlorophosphate de diphényle en présence d'une base, telle que par exemple la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine ou analogue, à une température d'environ -20 C à +40 C, de préférence surtout à environ 0 C. On peut séparer l'intermédiaire IV si on le souhaite, mais on l'utilise communément

comme matière première pour ce procédé dans séparation, ni purification.

Le carbapénem, intermédiaire de formule IV, est mis en réaction avec un dérivé de thiol de formule:

(CH2) @

HS-H (2)n TS-R (CH2)o XO dans laquelle: n, m, o et R sont tel que défini ci-dessus; et

X' représente un contre-ion.

On effectue la réaction dans un solvant inerte, tel que par exemple acéto-

* nitrile, acétonitrile-diméthylformamide, têtrahydrofuranne, têtrahydro-

furanne-H20, acétonitrile-H20, diméthylac&tamide, dimFthylacétamide-H20 ou

acétone en présence d'une base. La nature de la base n'est pas critique.

Les bases convenables comprennent: hydroxyde de sodium, diisopropyléthyl-

amine, 1,8-diazabicyclor5,4,0]undAc-7-ène, 1,5-diazabicyclo[4,3,0Onon-5éne

et des trialkylamines (en C1 à C4) telles que la triéthylamine, la tribu-

tylamine ou la tripropylamine. La réaction peut être mise en oeuvre sur un

grand intervalle de températures, par exemple de -15 C jusqu'à la tempéra-

ture ambiante, mais on la réalise de préférence à une température dans l'intervalle d'environ -15 C à +15 C, de préférence surtout aux environs de O C.

Le dérivé de carbapénem produit par la réaction du thiol avec l'in-

termédiaire IV présentera un contre-ion associé avec lui [par exemple (C6H50)2P02, Cl ou l'anion associé au thio quaternaire] qui peut, à ce stade, être substitué par un contre-anion différent, par exemple un anion qui soit plus acceptable pharmaceutiquement, par des modes opératoires classiques. Ou encore, on peut éliminer le contre-ion pendant l'étape ultérieure de déblocage. Lorsque le dérivé de carbapénem quaternisé et le contre-ion forment un produit insoluble, on peut recristalliser le produit

comme il se forme et le recueillir pur par filtration.

A la suite de la formation du dérivé de carbapénem recherché, on peut éventuellement éliminer le groupe protecteur carboxyle R2 du composé I' par des modes opératoires classiques tels que par exemple une solvolyse, une réduction chimique ou une hydrogénation. Lorsque l'on utilise un groupe protecteur tel que par exemple p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle que l'on peut éliminer par une hydrogénation catalytique, l'intermédiaire I' dans un solvant convenable tel que par exemple un mélange dioxanne-eau-éthanol, tétrahydrofurannediéthyléther-tampon, tétrahydrofuranne-phosphate acide dipotassique aqueux-isopropanol ou

analogue, peut être traité sous une pression d'hydrogène de 1 à 4 atmos-

phères, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel que par exemple du palladium sur du charbon actif, hydroxyde de palladium, oxyde de platine ou

analogue, à une température de 0 à 50 C pendant environ 0,24 à 4 heures.

Lorsque R2' est un groupe tel que le groupe o-nitrobenzyle, on peut éga-

lement utiliser pour le déblocage une photolyse.

Des groupes protecteurs tels que par exemple le 2,2,2-trichloroéthyle peuvent s'éliminer par réduction modérée au zinc. Le groupe protecteur allyle peut s'éliminer en utilisant un catalyseur comprenant un mélange d'un dérivé de palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique convenable, tel que par exemple le trétrahydrofuranne, le chlorure de

méthylène ou le diéthyl1ther. De même, d'autres groupes protecteurs carbo-

xyles classiques peuvent s'éliminer par des méthodes connues des spécia-

listes. Finalement, comme mentionné ci-dessus, des composés de formule I' dans lesquels R2' représente un ester physiologiquement hydrolysable tel que par exemple acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc. peuvent être administrés à l'hôte directement sans déblocage puisque ces esters s'hydrolysent in vivo dans des conditions physiologiques. Les intermédiaires de thiol quaternaires peuvent se préparer en faisant réagir un thiol protégé de formule:

(CH 2)

HS-(CH2)n A 5 S (CH2)o dans laquelle P représente un groupe protecteur thiol classique dans un

solvant organique inerte tel que par exemple le diéthyléther, le dichloro-

méthane, le chlorure de méthylène, le dioxanne, le benzène, le xylène, le toluène ou leurs mélanges avec un agent d'alkylation convenable de formule:

R - X'

dans laquelle: R est tel que défini ci-dessus; et X' représente un groupe partant classique tel que par exemple un groupe halo (chloro, bromo ou iodo, de préférence surtout iodo), ou un radical ester sulfonate tel que par exemple mésylate, tosylate ou

triflate.

La température de la réaction d'alkylation n'est pas critique et les températures dans l'intervalle d'environ O d 400C sont celles que l'on préfère. Le groupe protecteur P est un groupe protecteur thiol classique tel que les groupes protecteurs décrits dans le chapitre 6 de Protective Groups in Organic Zynthesis, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981, pages 193-217. Des groupes thiols protecteurs convenables comprennent

par exemple des thio-éthers tels que par exemple ceux de benzyle, 4méthyl-

benzyle, 3,4-diméthylbenzyle, p-méthoxybenzyle, o-hydroxybenzyle, phydroxybenzyle, acétoxybenzyle, p-nitrobenzyle ou diphénylméthyle et thioesters tel que ceux d'acétyle, benzoyle ou thiobenzoyle. Un groupe protecteur que l'on préfère est l'acétyle que l'on peut éliminer par

traitement avec une base aqueuse avant réaction avec l'intermédiaire IV.

Comme dans le cas des autres antibiotiques à base de 8-lactame, les

composés de formule générale I peuvent se transformer par des modes opéra-

toires connus en sels pharmaceutiquement acceptables qui, aux fins de la

présente invention, sont sensiblement équivalents aux composés non sels.

Ainsi, par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I dans lequel R2 représente une charge anionique dans un solvant inerte convenable et ensuite ajouter un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Le sel d'addition d'acide recherché peut se récupérer par des modes opératoi-

res classiques tels que par exemple précipitation dans un solvant, lyophi-

lisation, etc. On appréciera que certains produits entrant dans le cadre de la formule I peuvent être préparés sous la forme d'isomères optiques aussi bien que sous la forme de leurs mélanges épimères. Il est entendu que la présente invention englobe tous ces isomères optiques et les mélanges épimères. Par exemple, dans le cas d'un substituant hydroxyethyle en position 6, ce substituant peut avoir soit la configuration R, soit la configuration S et les isomAres qui en résultent, aussi bien que leurs

mélanges épimnres, sont compris dans le cadre de la présente invention.

Un composé de formule I dans lequel R2 représente un hydrogène ou une charge anionique ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables peut également se transformer par des modes opératoires classiques en un composé correspondant dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable, ou un composé de formule I dans lequel R2 représente un groupe protecteur carboxyle classique peut se transformer en composé correspondant dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable ou un de leurs sels pharmaceutiquement

acceptables.

Les nouveaux dérivés de carbapénem de formule générale I dans les-

quels R2 représente un atome d'hydrogène, un charge anionique ou un groupe

protecteur carboxyle physiologiquement hydrolysable, ou leurs sels pharma-

ceutiquement acceptables, sont des antibiotiques puissants actifs vis-àvis de diverses bactéries gram-positives et gram-négatives et on peut les utiliser par exemple comme additifs à l'alimentation animale pour favoriser

la croissance, comme agents de préservation des aliments, comme bactéri-

cides dans des applications industrielles, par exemple dans des peintures à base d'eau et dans l'eau de blanchiment des usines a papier pour inhiber la

croissance des bactéries nuisibles et comme désinfectants pour la destruc-

tion ou l'inhibition de la croissance des bactéries nuisibles sur l'équi-

pement médical et dentaire. Ils sont cependant spécialement utiles dans le traitement des maladies infectieuses chez les hommes et chez d'autres

animaux occasionnées par des bactéries gram-positives ou gram-négatives.

Les composés pharmaceutiquement actifs selon l'invention peuvent être

utilisés seuls ou entrer dans la formulation de compositions pharmaceu-

tiques qui, outre l'ingrédient actif à base de carbapénem comprend un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Les composés peuvent être administrés par toute une série de moyens; les plus intéressants comprennent la voie orale, topique ou parentérale (c'est-à-dire injection intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent se trouver sous une forme solide telle que par exemple cachets, pastilles, poudres, etc., ou sous une forme liquide telle que suspensions, solutions ou émulsions. Les compositions pour injection, la voie d'administration que l'on préfère, peuvent se préparer sous forme de dose unitaire en ampoules

ou en récipients multidoses et elles peuvent contenir des agents de formu-

lation tels que par exemple des agents de suspension, de stabilisation et de dispersion. Les compositions peuvent se trouver en forme prête à l'emploi ou en forme de poudre pour être reconstituées au moment de l'administration

a l'aide d'un véhicule convenable, tel que par exemple de l'eau stérile.

La dose t administrer dépend dans une large mesure du composé parti-

culier que l'on utilise, de la composition particulière formulée, de la voie d'administration, de la nature et de l'état du patient et du site particulier et de l'organisme que l'on traite. Une sélection de la dose particulière préférée et de la voie d'application est donc laissée à la discrétion du thérapeute. En général, cependant, on peut administrer le composé par voie parentérale ou orale à des hôtes mammifères en quantité d'environ 5 à 200 mg/kg/jour. L'administration se fait généralement par doses divisées, par exemple trois ou quatre fois par jouro Pour illustrer la puissance de l'activité antibactérienne à large spectre des carbapénems selon la présente invention, on procure ci-dessous des données biologiques se rapportant au composé de carbapénem que l'on

préfère actuellement selon la présente invention.

Activité in vitro Le composé de carbapénem préparé dans l'exemple 1 après mise en solution dans l'eau et dilution avec un bouillon nutritif présente les concentrations inhibitrices minimum suivantes (M.I.C.) en mg/ml contre les micro-organismes indiqués, ceci étant déterminé par une incubation pendant

la durée d'une nuit e 37 C par dilution dans un tube.

Activité antibactérienne in vitro du dérivé de carbapénem

de l'exemple

MIC (mg/ml) Organisme

BMY-25039

Lot e 1794-20 Lot X 1794-27 S. pneumoniae S. pyogenes S. faecalis S. aureus S. aureus, 50% sérum S. aureus (pénicilline résistant) S. aureus (méthicilline résistant) E. coli E. coli K. pneumoniae K. pneumoniae E. cloacae E. cloacae P. mirabilis P. vulgaris M. morganii P. rettgeri S. marcescens P. aeruginosa

P. aeruginosa (carbe-

cilline résistant)

A-9585

A-9604

A20688

A-9537

A-9537

A-9606

0,001 0,004 0,5 0,008 0,016 0,016 0,002 0,004 0,5 0,008 0,016 0,03

A15097

A15119

A20341-1

A-9664

A20468

A-9659

A-9659

A-9900

A21559

A15153

A22424

A20019

A-9843A

A21213

0,008 0,016 0,03 0,06 0,06 0,06 0,016 0,016 0,06 0,13 0,03 0,016 0,03 0, 06 0,25 0,25 0,25 0,016 0,016 0,06 0,13 0,03 0,25 0,25 Niveaux dans le sang Pour la détermination des niveaux dans le sang, on utilise deux

groupes de souris. Chaque groupe est constitué de quatre souris de 20 g.

Avant l'administration de la dose (5 à 10 minutes), l'un des groupes recoit une injection i.p. d'un inhibiteur de dipeptidase (BCH-1) au niveau de mg/kg. A intervalles de 10, 20, 30, 40, 45, 60 et 90 minutes, après introduction intramusculaire du composé de l'exemple 1, on prélève des échantillons de sang sur chaque souris et on teste leur activité biologique en utilisant des plaques d'essai sensibles contenant du B. subtilis

ATCD 6633.

BCH-1 H 3C jINHCO

H' COOH

H -I '- COOH

Composé

Exemple 1

Composé BCH-1 (10 mg/kg) i.p. + BCH-1 i.p.

Exemple 1

+ Récupération dans les On utilise deux

tion dans les urines.

C max (fig/ml) (min) I5,4 16,1 Niveaux de Minutes a[ d

,4 1

ans près 1,4 6,1

4 11

demi- T.mi période (mi, (min)

9 10

20

le sang (lig/ml) administration

45

7,2 2,9

À12,6 7,4

AUC (lg/h) ml 6,8 ,9 mg/kg 0,7 3,0 i.m. 0,3 - 0,3 urines

groupes de souris pour l'évaluation de la récupéra-

Chaque groupe est constitué de quatre souris de 20 9.

Avant l'administration (5 à 10 minutes), l'un des groupes reçoit une

injection i.p. d'un inhibiteur de dipeptidase (BCH-1) au niveau de 10 mg/kg.

A la suite de cette administration, les animaux sont placés dans des cages à métabolisme individuel et l'on recueille les urines sur de la glace à intervalle de O a 3 et 3 à 6 heures. On fait jeuner les animaux pendant la nuit et une solution de dextrose-aminoacide est disponible à volonté à partir d'une heure avant l'administration de la drogue jusqu'à six heures de collecte des urines. On teste l'activité biologique des échantillons d'urine en utilisant des plaques d'essai sensibles contenant du B. subtilis

ATCC 6633.

Composê BCH-1 (10 mg/kg) i.p.

Exemple I

+ Pour cent de récupération 0-3 heures 3-6 heures 0-6 heures

44 0,2 44,2

67 0,1 67,1

ax n) Activité in vitro Préparation d'attaque: du bouillon BHI (9,0 ml) est inoculé A l'aide d'une boucle de solution de base dégelée de P. aeruginosa A9843a et on incube pendant 18 heures A 37 C. Un volume de 0,5 ml de la culture de 18 heures est ajouté a 20 ml de bouillon BHI et on incube pendant 3 heures en se- couant constamment e 37 C. Une dilution au 10/10 000 de la culture du secoueur est préparée dans du mucus gastrique de porc A 0,4%. Les souris

sont infectées par voie intrapéritonéale avec 0,5 ml de suspension bacté-

rienne (correspondant à 6,0 x 104 cellules viables/souris).

Détermination de la dose protectrice a 50%/PD50: On traite les souris infectées par voie intramusculaire avec diverses doses du composé de l'exemple 1 immédiatement A la suite de l'infection et de nouveau deux heures après l'injection. Chaque souris recoit par voie intramusculaire un volume de 0,2 ml. On enregistre les décès sur une période de cinq jours P la suite de l'infection, moment auquel on détermine-la PD50 du composé par estimation du point final à 50% à l'aide d'un système d'analyse par pointage.

On constate que la dose PD50 i.m. est de 0,71 mg/kg.

On donne dans ce qui suit des exemples illustratifs de la préparation des composés selon la présente invention. Ces exemples sont donnés à titre

d'illustration mais non de limitation de la présente invention.

EXEMPLE 1

oK < J s e M CC2

(5R,6S)-6-(l1R-hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(1-methyl-4-thiatétrahydrothiopyra-

nium)-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate A. 4-mercapto-1-méthyltétrahydrothiopyraniumtriflate - C Naos u sM Jics IIi Me u YIL2u

TEP

Une solution aqueuse froide (au bain de glace) (4 ml) de 4-acétyl-

thio-1-méthyl-tétrahydrothiopyraniumtriflate (500 mg, 1,47 mmoles) est traitée à l'aide d'une solution de NaOH 1M (2 ml, 2 mmoles). On agite le mélange pendant environ 1 heure jusqu'à ce que toute la matière première ait disparu par TLC (gel de silice en phase inverse). Le pH de la solution fortement basique est amené à pH 7,5 à l'aide de HC1 à 10%. On utilise ce thiol tel que pour la réaction suivante de couplage avec le phosphate d'énol.

* du 4-acétylthio-tétrahydrothiopyrane (1,1 g, 6,25 mmoles) est quater-

nisé à l'aide de l'aide de méthyltriflate (1,1 ml) dans du chlorure de méthylène à 0 C, ce qui donne le dérivé quaternisé correspondant

(2,16 g, 6,34 mmoles, 98,6%).

B. p-nitrobenzyl (5R,6S)-6-(1-R-hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(1-méthyl-4-thia-

tétrahydrothiopyraniumdiphénylphosphate)-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-

carboxylate OH >4bip 0 (00 >2PC1+ o FNÀ _Vz (LPr)2}NEt

C0 2PNB

C2 PNB

01< H5..Yy:- >4, On traite une solution de phosphate d'énol préparée à partir de

p-nitrobenzyl (5R-hydroxyéthyl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3,2,O]hept-2-êne-

3-carboxylate (174 mg, 0,500 mmole), de diisopropylêthylamine (105 pl, 0, 603 mmole) et de diphfnylchlorophosphate (124 pl, 0,598 mmole) dans de

l'acétonitrile (4 ml! à 0 C (1 heure) avec du 4-mercapto-1-méthyl-tétra-

hydrothiopyraniumtriflate (à partir de 500 mg du dérivé 4-acétylthio correspondant). On ajoute de l'acétonitrile froid (environ 20 ml) jusqu'à ce que l'on obtienne un mélange de phases. On agite la solution 0O C pendant 2 heures, on la maintient e -78 C pendant 18 heures et on agite de nouveau pendant 4 heures 0O C, le pH étant maintenu à 7,8 par addition de NaHCO3 aqueux. On évapore l'acétonitrile à basse température (<15 C), ce qui donne une fraction aqueuse et une gomme qui précipite. On verse la S7704 fraction aqueuse sur une colonne de gel de silice en phase inverse

(2,5 x 8 cm int.). On augmente la polarité de l'éluant e l'aide de CH3CN.

La gomme qui en résulte est finalement dissoute dans (CH3CN ' 10%/H20) et on fait passer e travers la colonne. On élue le composé en rubrique avec un mélange de 15% + 30% de CH3CN dans H20. On évacue l'acétonitrile sous vide poussé a " à 5 C pendant 1 heure. Une lyophilisation de la fraction aqueuse donne une poudre jaune (240 mg, 67%); ir (nujol) vmax: 1772 (s, 8lactam C=O) et 1595 cm-1 (s, C02'); 1HRM (80 MHz, D20) 6: 8,28; 8,17; 7, 68; 7,57 (4H, m, H aromatique), 7,57-7,11 (1OH, m, H aromatique); 5,39 (2H, b.s., O-CH2-), 4,45-4,10 (2H, m, H-l' et H-5); 3,95-3,00 (7H, m, CH24, CH2-S CH2, S-CH); 2,88; 2,87 (2H, 2s, >S±CH3); 2,75-1,75 (4H, m, CH2CH-CH3) et 1,25 ppm

(3H, d, I = 6,4, CH3).

EXEMPLE 2

OH CH3

4S4JsMe coG

(5R,6S)-6-(lR-hydroxyéthyl)-4R-méthyl-3-(1-méthyl-4thiatétrahydrothiopyra-

nium)-7-oxo-l-azabicyclor3,2,01-hept-2-ène-2-carboxylate.

A. Préparation du 4-acéthylthio-l-méthyltétrahydrothiopyranium trifluoro-

méthanesulfonate

0 CF3SO3CH3 CH S -CH

S 3 S "Jt,*CH3-S/" H3 0OTf

A une solution refroidie à 5 C de 4-ac&tylmercaptotétrahydrothio-

pyranne (1,91 g, 10,9 mmoles) dans du dichlorométhane (20 ml), on ajoute du méthyltrifluorométhanesulfonate (1,3 ml, 11,5 mmoles) goutte à goutte en minutes. On élimine le solvant sous vide, ce qui donne 3,85 g (>100%) du composé en rubrique sous la forme d'une huile que l'on utilise telle que: 1HRM (D20O a: 2,14-3,78 (m, 8H, protons du cycle); 2,39 (s, 3H, COCH3);

2,93 (s, 3H, SCH3) et 5,46 ppm (s, 1H, CHS).

B. Préparation du 4-mercapto-1-méthyl-tétrahydrothiopyranium trifluoro-

méthanesulfonate NaOH 3CS SH

H3 SH

S\. S"H3 À3 S

OTf OTf

A une solution refroidie de 4-acêtylthio-1-méthyltétrahydrothio-

pyranium trifluorométhanesulfonate (3,35 g, 9,83 mmoles) dans de l'eau désoxygénée (32 ml), on ajoute goutte à goutte une solution de NaOH 1M (10,8 ml, 10,8 mmoles). Après agitation pendant 1 heure à O C, on ajuste le pH à 7,5 à l'aide de HC1 1N. On lyophilise la solution, ce qui donne le thiol recherché plus un mélange de sels. On utilise le produit en tant que tel sans autre purification: 1HRM (D20) a: 2,0-4,0 (m, 11H); 2,90 (s, 3H, SCH3) et 1,9 ppm (s, 3H,

CH3CO').

C. Préparation du (5R,6S) p-nitrobenzyl-6-(11R-hydroxyéthyl)-4R-méthyl-

3-(1-méthyl-4-thiatétrahydrothiopyranium)-7-oxo-l-azabicyclor3,2,0]hept-

2-ène-2-carboxyl-diphénylphosphate

OH CH3

OP(OPh)2 + HS CHS- 3 oe2pNB C2pNB A une solution refroidie (5 C) de (5R, 6S)p-nitrobenzyl 3-diphényl a phosphate-4R-méthyl-7-oxo-1-azabicyclor3,2, 0?hept-2-ène-2-carboxylate fralchement prépar6 (3,27 g, 5,5 mmoles) dans du N,N-diméthylformamide

(20 ml) sous une atmosphère de N2, on ajoute une suspension de 1-methyl-

4-mercaptotètrahydrothiopyranium trifluorométhanesulfonate (2,7 g, 9,0 mmo-

les) dans du N,N-diméthylformamide (10 ml) et ensuite de N,N-diisopropyl-

éthylamine (1,57 ml, 9,0 mmoles). Apres agitation pendant 1 heures à 5 C, on triture le mélange en présence d'un mélange éther-éther de pétrole (1/1, 210 ml) et l'on dilue la couche aqueuse avec un mélange eauacêtonitrile (8/1, 210 ml). On lave la solution à l'éther (2 x 100 ml) et l'on applique la phase aqueuse sur une colonne en phase inverse (contenant 200 g de gel de silice C18 vBondapak) en Mluant tout d'abord avec de l'eau (500 ml),

ensuite avec un mélange acétonitrile-eau (10%, 20%, 30%, 500 ml chacun).

Apres lyophilisation, on obtient 2,4 g (58,6%) du composé en rubrique.

ir (nujol) Vmax: 1765 (CO e-lactam), 1705 cm-1 (CO ester); HRM (acétoned6) 6: 1,2 (d, 6H, CH3CHOH et CH3.4); 2,12-3,32 (m, 4H); 3,10 (s, 3H, SCH3); 3,37-4,55 (m, 9H); 5,42 (q. 1-14 Hz, CH2Ar);

6,89-8,34 ppm (m, ArH).

a ce composé est préparé de façon habituelle à partir de (5R,6S)p-

nitrobenzyl-6-(11R-hydroxyéthyl)-3,7-dioxo-4R-méthyl-1-azablcyclo-

[3,2,0]heptane-2-carboxylate, cependant, on isole le phosphate d'énol en concentrant le mélange réactionnel sous vide, en diluant avec un mélange acetate d'éthyle-éther (1/1) et en lavant à l'eau. Apres séchage sur sulfate de magnésium anhydre, passage sur charbon actif et élimination du solvant sous vide, on obtient le composé pur de

façon quantitative.

D. Préparation du (5R,6S)-6-(11R-hydroxyéthyl)-4R-méthyl-3-(1-méthyl-4-

thiatétrahydrothiopyranium)-7-oxo-1-azabicyclor3,2,0]hept-2-ène-2carboxylate OPO(OPh)2 OH CH3

OH CH3 +

S S-SCH 3

x 5C3 H2, Pd/C Oe2PNB

A une solution refroidie (5 C) de (5R,6S)p-nitrobenzyl-6-(11R-hydroxy-

éthyl)-4R-méthyl-3-(1-méthyl-4-thiatétrahydrothiopyranium)-7-oxo-1-azabi-

cyclo[3,2,0Ohept-2-ène-2-carboxyl-diphénylphosphate (2,40 g, 3,23 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (240 ml) et un tampon de phosphate à pH 7,0 0, 05M (240 ml), on ajoute de l'éther (240 ml) et du Pd à 10%/C (2,4 g). On 33 hydrogène le mélange dans un appareil de Parr a 45 psi de H2 à 15 C pendant 1 heure. On filtre la solution sur un papier de fibres de verre et on lave le catalyseur avec de l'eau. On lave la phase aqueuse du filtrat a l'éther (2 x 100 ml) et on purge sous vide pour éliminer toute trace de solvant organique. On purifie le produit par chromatographie en phase inverse sur gel de silice C18 pBondapak (100 g) en utilisant comme Mluant des mélanges acétonitrile-eau ( %CH3CN-H20, quantité en ml; 0%, 500 ml; 2%, 500 ml; 4%, 500 ml; 10%, 250 ml) pour obtenir 1,08 g de produit impur. Après lyophilisation, ce produit et un échantillon de 0, 020 g provenant d'une autre expérience (à partir de 0,067 mmole de l'ester) est purifié par HPLC (donné de HPLC: uBondapak C18 en utilisant un mélange CH3CN à 5%-H20 e 4 ml/min, détecteur R.I.), ce qui donne 328 mg de produit. On repurifie ce produit par chromatographie en phase inverse sur gel de silice (15 g, liBondapak C18) en utilisant de l'eau puis un mélange acétonitrile à 2%-eau comme éluant, ce qui donne 325 mg (19,1%) du composé en rubrique sous la forme de solide blanc après lyophilisation: uv (H20) Xmax: 298 nm (9581); ir (nujol) Vmax 1750 (CO 6- lactam), 1590 cm'1 (CO carboxylate); 1HRM (D20) d: 1,21 (d, I = 7,25 Hz, 3H, CH3-4); 1,30 (d, I = 6,37 Hz, 3H, CH3CHOH); 1,92-2,65 (m, 4H, protons thiopyranyles); 2,94 (s, 3H, S-CH3); 3,15-3,78 (m, 7H); 4,19-4,32 ppm (m, 2H); demi-période

évaluée comme étant égale à 30 heures è 37 C dans un tampon biolo-

gique à pH 7,4.

EXEMPLE 3

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 1, on peut prépa-

rer les composés suivants par utilisation des matières premières appro-

priées. /ED tRD-RHDE D:-S G va HD. / \ s lzD-S \ED D ú 'z 'I 'O MU OZZ8sz z-, (Zao) Z" CE2\ (e

S-CH2C CH

CE

/ 2\ (3

2S-CE2COO

C2

CE2 \ O

g-C H2CN

CE2\ G

S-CCH2) / 6

--I C2"

e e s19 -Z 9E

C '9D- DS\ e ZEs 6e Hrs /Z CD.S X si (3 Zao-Zzao Zza \ Z aZHa

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OZZLLsSZ z-

CH2-CE2)

S-CH (C.31 2

Ci2-CH2 I vS-C H2C"-CE2 \S-CH2CaCH Ca2 CH2-C02

C2/ S-CH2CO

CE2

CH2-CE2

s-C H2CN s- 9 c' "qoLLssz C/2-cE2 e 0 \ S-c.2 ,CR2 E)

/X\ C4

2 2 E)

CE, _?-\

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< NSCX2

< CE S- E(\30

-CE e

2-H C C

S-C a22cHCs2 -CH2 /

--CIH2COOE

CE G @

A f<z-C2coos

32-CE2

cil1 G X sS-C 3 2C'q 32-cE2 CM-ZS 0- "EhIN -DS\ Qh ZRD-zE

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OZZ8SZ

EXEMPLE 4

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, on peut préparer les composés suivants par utilisation des matières premières appropriées. os. CE3 S- (CE2) n-z -coo O n- O, 1, 2, 3 Z- S-CE3

CE2 /S-C

4 S-C2B.5

zai-Baza 0-S' e e tú'RD) -s z Uz 2- e /< c2\ E

S-CE2COOS

132.. s O o r. "r>S NDtD z::_::/ e rHCD..rN e Lza-s / F

RD-$ BD

\ \;-Z

0oz8SZ z- CE2-CE2 e) X cs-c (a312 <vX\S-CS2C!-2 2 /

CH2 /E2G

CE 2-Cs2 -D CR2 e CF.D)-s / H sa / 'SrEDE - \y 7 a -Z 6S CE2-c;2 o 0 CI2 / C2 -sCHS-C511

H2-CE2

e 2 aR-sED / >y e RD [9 rOZZLaSS CRO-Za zBgD-s/ T9 zz8sz 2CE2 2 2 2\2tcgi6 2a -1

ZHD-ZHD

TT,.,/ -

(D EDD-sa (EtZao-zia: (D- j EBZ-S3 e rHD- Zao 9el ú9 n /c(c,CX322

CE2"CH2

C52-CH2

oC32-CE2 G)

X -C -C52C

C32-CE2 I

CH2-CR2 e> a /S-CE2coos

CEH2-CE2

C4 s l,-Q

CR2-CB2 \ID

CE2C12

C32-CH2

CE2-cE2u \ < zS-tCm.2)6t Ci- CE22 Ctc 73 C)-C3

C11.S, -CRI2

--- -c3e?

---l' c "-c2B.

N -C2H5

Cr- CE2 tCE H3 e

< >-C4E9

CR-- CH2

CE CH3

_CH---c52ll

CEú2C"

CH, CH3Q

c/ <. q -CH2CCCE

CE2-CE;

CH r CHE CNk35B3, b -CH2COOH c.2-.Cc2

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E

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C xi.a- s Z8Hz-E:) )H EzHD

ED -ZEZ

91, a ",> I- úz,. -Ci Im zlo -gm --;lm ZZD z:) 3 -9 S-l 0s D X oZSZ Z rim C0rI Ge. 0 -CCV)

S-C3 7

CH--CE--B2

CE3 CH3

C H -C\2 ID

\c,,---cE2

S-C2H5

/ CE-3 CE3 / CúRD / CIED 3z s iED úgaz /

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OZZS EDE-

O0RDHDS

ozHD-s

Claims (17)

REVENDICATIONS

1.- Un composé de formule: B< < ((2) n<( > S-R (C])n'(C]t2)

0 COOR2

dans laquelle: R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur carboxyle classique facile y éliminer; B représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; n est égal à O, 1, 2 ou 3; m est égal e 1 ou 2; o est égal à 1 ou 2; et

R représente un radical alkyle en C1 à C6, allyle, propargyle, carboxy-

méthyle, cyanométhyle ou aralkyle dans lequel le groupe aryle est le phényle ou un groupe hétéroaryle à 5 à 6 éléments et le radical alkyle est un radical alkyle en C1 C6, ce cycle hétérocyclique contenant le groupe sulfonium éventuellement substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en C1 à C6; ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs esters

physiologiquement hydrolysables.

2.- Un composé selon la revendication 1, dans lequel R représente un alkyle en C1-C6 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de

ses esters physiologiquement hydrolysables.

3.- Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans

lequel B représente un atome d'hydrogène, ou un de ses sels pharmaceutique-

ment acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables.

4.- Un composé selon la revendication I ou la revendication 2, dans

lequel B représente un radical méthyle, ou un de ses sels pharmaceutique-

ment acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables.

5.- Un composé de formule: B I-G -R dans laquelle: R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur carboxyle classique facile à éliminer; B représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et R représente un radical alkyle en C1-C6, allyle, propargyle, carboxy- méthyle, cyanométhyle ou aralkyle dans lequel le groupe aryle est le phényle ou un groupe hétéroaryle à 5 à 6 éléments et le radical aryle représente un alkyle en C1-C6, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters

physiologiquement hydrolysables.

6.- Un composé selon la revendication 5, dans lequel R représente un radical alkyle en C1-C6, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables

ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables.

7 - Un composé selon la revendication 5 ou la revendication 6, dans

lequel B représente un atome d'hydrogène, ou un de ses sels pharmaceutique-

ment acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables.

8.. Un composé selon la revendication 5 ou la revendication 6, dans

lequel B représente un radical méthyle, ou un de ses sels pharmaceuti-

quement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables.

9.- Un composé de formule: < { A I S-c1:E3

O C02R2

dans laquelle: R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur carboxyle classique facile à éliminer; et B représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters

physiologiquement acceptables.

10.- Un composé selon la revendication 9, dans lequel B représente un atome d'hydrogène, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un

de ses esters physiologiquement hydrolysables.

11.- Un composé selon la revendication 9, dans lequel B représente un radical méthyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de

ses esters physiologiquement hydrolysables.

12.- Un composé selon la revendication 11, dans lequel B représente un $méthyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses

esters physiologiquement hydrolysables.

13.- Le composé selon la revendication 10 qui est le (5R,6S)-6-(1R-

hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(1-méthyl-4-thiatêtrahydrothiopyranium)-1-azabi-

cyclo[3,2,0] 4-2-êne-2-carboxylate.

14.- Le composé selon la revendication 10 qui est le (5R,6S)-6-(1R-

hydroxyéthyl)-4R-méthyl-7-oxo-3-(1-méthyl-4-thiatêtrahydrothiopyranium)-

1-azabicyclo[ 2.Olhent-?-an-2-carboxylate.

15.- Un procédé de préparation d'un composé de formule: -B (CEt2)mG3 EC ( CH nK>S(R2)

0 COOR2

dans laquelle: R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur carboxyle classique facile a éliminer; B représente un atome d'hydrogFne ou un radical méthyle; n est égal à 0, 1, 2 ou 3; m est égal à 1 ou 2; o est égal à 1 ou 2; et

R représente un radical alkyle en C1 à C6, allyle, propargyle, carboxy-

méthyle, cyanométhyle ou aralkyle dans lequel le groupe aryle est le phényle ou un groupe hétéroaryle à 5 à 6 éléments et le radical alkyle est un radical alkyle en C1 à C6, ce cycle hetérocyclique contenant le groupe sulfonium éventuellement substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en C1 à C6; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables, qui comprend les étapes consistant 2:

(1) faire réagir un intermédiaire de formule: -

O 2X'

III dans laquelle: B est tel que défini ci-dessus; et R2 représente un groupe protecteur carboxyle classique facile à éliminer, dans un solvant organique inerte avec un réactif apte à introduire un groupe partant classique L en position 2 de l'intermédiaire III pour donner un intermédiaire de formule:

0 2COR

c00R2' TV dans laquelle: B et R2 sont tels que définis ci-dessus; et

L représente un groupe partant classique.

(2) e faire réagir l'intermédiaire IV dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec un thiol de formule: (CH2)m N 5-(Wli-n.. S (CH2)o dans laquelle n, m et o sont tels que définis ci-dessus, et ce groupe hétérocyclique contenant du soufre étant éventuellement substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en C1-C6 pour donner un intermédiaire de formule: N 2 n< ( î 2Xo > O COOa2' II 2' dans laquelle B, R2, n, m et o sont tels que définis ci- dessus; (3) C faire réagir l'intermédiaire II dans un solvant organique inerte avec un agent d'alkylation de formule R-X' dans laquelle: R est tel que défini ci-dessus; et X' représente un groupe partant classique, de façon à former un composé quaternisé de formule: <C2 A< (CEI2 oZ

O COOR2

2' dans laquelle B, R2, n, m, o et R sont tels que définis ci-dessus; ce cycle hétérocyclique contenant le groupe sulfonium éventuellement substitué sur un ou dés atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en C1 à C6; et, si on le souhaite, à éliminer le groupe protecteur carboxyle R2 pour obtenir le composé débloqué

souhaité de formule I, ou un de ses sels pharmaceutiquement accep-

tables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables.

16.- Un procédé selon la revendication 15, dans lequel l'étape de quaternisation est mise en oeuvre après élimination du groupe protecteur 2' carboxyle R.

17.- Un procédé de préparation d'un composé de formule: CE <(c2) (cH2 n(cH2)0.X o COOR2 dans laquelle: R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur carboxyle classique facile à éliminer; B représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; n est égal à 0, 1, 2 ou 3; m est égal à 1 ou 2; o est égal e 1 ou 2; et

R représente un radical alkyle en C1 a C6, allyle, propargyle, carboxy-

méthyle, cyanométhyle ou aralkyle dans lequel le groupe aryle est le phényle ou un groupe hétéroaryle à 5 à 6 éléments et le radical alkyle est un radical alkyle en C1 A C6, ce cycle hêtérocyclique contenant le groupe sulfonium éventuellement substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en C1 à C6; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables, qui consiste à faire réagir un intermédiaire de formule:

< ( L

O COORI"

IV dans laquelle: B et L sont tels que définis ci-dessus; et

R2' représente un groupe protecteur carboxyle classique facile à élimi-

ner, dans un solvant inerte et en présence d'une base avec un composé de thiol de formule: (CH2)m HS(CH2)n ---< > S-R (CH2)o dans laquelle n, m, o et R sont tels que définis ci-dessus, et ce cycle hétérocyclique contenant le groupe sulfonium est éventuellement substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en C1 A C6, pour préparer un compose de formule: (CE2)n \ /S-R

COOR2

I dans laquelle B, R2', n, m, o et R sont tels que définis ci-dessus, ce cycle hétérocyclique contenant le groupe sulfonium éventuellement substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles et, si on le souhaite, à éliminer le groupe protecteur R2' pour

donner le composé débloqué recherché de formule I ou un de ses sels pharma-

ceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydroly-

sables.