FI81803B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(1-hydroxietyl)-7-oxo-3-(1-metyl-4- tiatetrahydrotiopyranium)-1-azabicyklo/3.2.0/hept-2-en-2- karboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(1-hydroxietyl)-7-oxo-3-(1-metyl-4- tiatetrahydrotiopyranium)-1-azabicyklo/3.2.0/hept-2-en-2- karboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81803B FI81803B FI863609A FI863609A FI81803B FI 81803 B FI81803 B FI 81803B FI 863609 A FI863609 A FI 863609A FI 863609 A FI863609 A FI 863609A FI 81803 B FI81803 B FI 81803B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- defined above
- protecting group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 81803
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-(l-hydroksietyyli)-7-okso-3-(l-metyyli-4-tiatetrahydrotiopy-ranium)-1-atsobisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihap-pojohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 6-(1-hydroksietyy-li)-7-okso-3-(l-metyyli-4-tiatetrahydrotiopyranium)-l-at-sabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannais-10 ten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, OH b 15 s -O m co2r2 20 jossa kaavassa R2 on vety, anioninen varaus tai fysiologisesti hyväksyttävä esteriryhmä, ja B on vety tai metyyli.
Lukuisia β-laktaamijohdannaisia, joissa on karbape-neemirunko 25 6
JlQs °*4 30 on kuvattu kirjallisuudessa. Näillä karbapeemijohdannaisilla on kuvattu olevan käyttöä bakteerien vastaisina aineina ja/tai β-laktamaasin inhibiittoreina.
Alkuperäiset karbapeneemiyhdisteet olivat luonnon-35 tuotteita, kuten tienamysiini, jolla on kaava 2 81803
OH H
J·*- η-__- SCH9CH9NH9
I I
5 }— N -- COOH
o ja jota saadaan fermentoimalla Streptomyces cattleyaa (US-patentti 3 950 357). Tienamysiini on poikkeuksellisen te-10 hokas laajaspektrinen antibiootti, jolla on huomattava vaikutus erilaisia Pseudomonas-lajeja vastaan, jotka ovat tunnetusti olleet resistenttejä β-laktaami-antibiooteille.
Karbapeneemijohdannaisia on kuvattu myös esim. US-patentissa 4 235 920, US-patentissa 4 235 920 (kvaternää-15 risiä amiinijohdannaisia), julkaisussa Recent Advances in Chemistry of β-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, Lontoo, 1981, sivut 240-254 (kvaternäärisiä amiini johdannaisia, keskimääräisen bakteerien vastaisen aktiivisuuden on kuvattu olevan noin 1/2-2/3 tienamysiinin ak-20 tiivisuudesta), EP-patenttihakemuksissa 21 082, 40 408 ja 38 869 myös EP-patenttihakeraukset 1 627, 1 628, 10 317, 17 991, 37 080, 37 081 ja 37 082).
New Londonissa, New Hampshiressa 2-6 elokuuta 1982 pidetyssä konferenssissa, Gordon Research Conference on 25 Medicinal Chemistry, on tuotu esille mm. karbapeneemi, jolla on kaava
OH
j[ H H A-- 30 \l®-CH3 J-N -^ θ df co2 35 Yllä kuvattu karbapeneemijohdannainen on kuvattu 3 81803 myös EP-patenttihakemuksen 38 869 sivulla 145 ja EP-patenttihakemuksen 17 992 sivulla 252.
Lisäksi karbapeneemijohdannaisia on kuvattu US-pa-tentissa 4 309 346, EP-patenttihakemuksessa 10 317 (katso 5 myös US-patentti 4 232 036), GB-patenttihakemuksissa 2 119 371A, 2 122 196A, 2 128 187A ja 2 118 183A.
Viimeksi mainitun GB-patenttihakemuksen 2 118 183A esimerkissä 1 kuvataan karbapeneemiantibiootti, jolla on kaava 10
OH
1 H * ®/^|
|/\ SCH?CH?-S I
15 oi—"-^so2® 20 joka eroaa esillä olevan hakemuksen mukaisista yhdisteistä siinä, että 2-substituentin heterosyklinen ryhmä on liittynyt etyleeniryhmään sulfoniuniryhmän kautta.
Vaikka kirjallisuudessa on kuvattu suuri määrä karbapeneemi johdannaisia, silti tarvitaan uusia karbapeneeme-25 jä, koska tunnettuja, johdannaisia voidaan parantaa niiden aktiivisuuden, tehon stabiilisuuden ja/tai sivuvaikutusten suhteen.
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita bakteerien vastaisia aineita, joilla on epätavallisen voima-30 kas bakteerien vastaisia aineita, joilla on epätavallisen voimakas gram-negatiivinen vaikutus, erityisesti Pseudo-monas-lajeihin.
Yllä kuvatuissa kaavan (I) mukaisissa uusissa yhdisteissä on karbapeneemirunko 35 4 81803 .tri 5 0 4 ja ne voidaan täten nimetä l-karba-2-penem-3-karboksyyli-happojohdannaisiksi. Vaihtoehtoisesti yhdisteiden perus-10 rakenteen voidaan katsoa olevan seuraava « JL- H _ϋ2 jolloin ne voidaan nimetä 7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-20 2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisiksi. Vaikka esillä olevan keksintö käsittää yhdisteet, joiden 5,6-protonien suhteellinen stereokemia on sekä cis että trans, edullisilla yhdisteillä on 5R,6S(trans)-stereokemia samoin kuin tienamysiinillä.
25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla substi- tuoimattomia 1-asemassa (B-vety) tai substituoituja metyy-liryhmällä (B=metyyli). Metyylisubstituentti voi olla joko a- tai β-konfiguraatiossa, ja esillä olevan keksinnön on tarkoitus pitää sisällään yksittäiset o- ja β-isomeerit 30 samoin kuin niiden seokset. Edullisimpia 1-substituoituja yhdisteitä ovat ne, joissa on β-konfiguraatio.
Hydroksietyylisubstituentilla karbapeneemirungon 6-asemassa on edullisimmin absoluuttinen konfiguraatio 5R, 6S, 8R.
35 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä muo dossa s 81803
0H X
s 'ρτ'ιΓ ’ λΖ/"·™’ J— N-l e ^coo0 10 tai muodossa
OH B
—s —^ \8-ch3 ^-N -L χθ
O ^COOH
20 tai muodossa OH B _ : - VVS O*'CH3 r\S N - . -I q O ^COOR2 Χθ 30 joissa B on yllä määritelty, R2 ’ on fysiologisesti hydrolysoituva esteriryhmä ja X? on vastaioni. Vastaioni biologisesti aktiivisissa lopputuotteissa valitaan niin, että saadaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja terapeuttista annostelua varten.
35 Termillä "tavanomainen helposti poistettava karbok- syylin suojaryhmä" tarkoitetaan tunnettuja esteriryhmiä.
6 81 803 joita käytetään suojaamaan karboksyyliryhmää alla kuvattujen kemiallisten reaktiovaiheiden aikana, joka voidaan haluttaessa poistaa tavoilla, jotka eivät vaikuta molekyylin jäljelle jäävään osaan, esim. kemiallisella tai entsy-5 maatisella hydrolyysillä, käsittelemällä kemiallisilla pelkistävillä aineilla miedoissa olosuhteissa, säteilyt-tämällä ultraviolettivalolla tai katalyyttisellä hydroge-noinnilla. Esimerkkejä tällaisista esterisuojaryhmistä ovat bentshydryyli, allyyli, p-nitrobentsyyli, 2-naftyyli-10 metyyli, bentsyyli, trikloorietyyli, silyyli kuten trime-tyylisilyyli, fenasyyli, p-metoksibentsyyli, asetonyyli, o-nitrobentsyyli, 4-pyridyylimetyyli ja Cx-C6-alkyyli kuten metyyli, etyyli tai t-butyyli. Näihin suojaryhmiin kuuluvat sellaiset, jotka hydrolysoituvat fysiologisissa 15 olosuhteissa, kuten pivaloyylioksimetyyli, stalidyyli, indanyyli ja metoksimetyyli. Erityisen edullisia karbok-syylin suojaryhmiä ovat p-nitro-bentsyyli, joka voidaan poistaa helposti katalyyttisellä hydrogenolyysillä, ja allyyli, joka voidaan poistaa katalyytillä, joka sisältää 20 palladiumyhdisteen ja trifenyylifosfiinin seoksen aproot-tisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, dietyyli-eetterissä, metyleenikloridissä, etyyliasetaatissa tai asetonitriilissä.
Yllä mainitut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat 25 ovat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, esim. mineraalihap-pojen kuten kloorivety- bromivety-, jodivety-, fosfori-, rikkihapon ja vastaavien suoloja, ja orgaanisten happojen kuten maleiini-, etikka-, sitruuna-, sukkiini-, bentsoe-, viini-, fumaari-, manteli-, askorbiini-, maito-, glukoni-30 ja maliinihappojen suoloja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on vety, anionien varaus tai fysiologisesti hydrolysoituvissa oleva esteri, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia bakteerien vastaisina aineina.
35 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin nön mukaisesti siten, että 7 81803
(a) (1) annetaan kaavan (III) mukaisen välituotteen OH B
5 'V'f'V
N ^COOR2' 10 jossa B on yllä määritelty ja R2' on tavanomainen helposti poistettavissa oleva karboksyylin suojaryhmä, kuten p-nit-robentsyyli, reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa reagenssin kanssa, joka pystyy tuomaan välituotteen (III) 2-asemaan tavanomaisen poistuvan ryhmän L, kuten difenok- 15 sifosfinyylioksin, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen välituote
OH B
Λ—/vL
20 \ | (IV, cr N ^COOR2' 25 jossa B ja R2’ ovat yllä määriteltyjä ja L on edellä määritelty tavanomainen poistuva ryhmä; (2) annetaan kaavan (IV) mukaisen välituotteen reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa ja emäksen läsnäollessa seuraavan kaavan mukaisen tiolin kanssa 30
hKD
35 jolloin saadaan kaavan (II) mukainen välituote e 81803
OH B
'Vt'V'-O
5 cr^—N-2' u XOOR^ jossa B ja R2' ovat yllä määriteltyjä; 10 (3) annetaan kaavan (II) mukaisen välituotteen rea goida inertissä orgaanisessa liuottimessa seuraavan kaavan mukaisen alkylointiaineen kanssa H3 C-X' 15 jossa X' on tavanomainen poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai sulfonaattiesteri, jolloin muodostuu kaavan (I') mukainen kvaternoitu yhdiste, 20
OH B
^ x:oorz 25 jossa B ja R2' ovat yllä määriteltyjä, ja haluttaessa poistetaan karboksyylin suojaryhmä R2' , jolloin saadaan halut-30 tu suojaamaton kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai fysiologisesti hydrolysoituva esteri, tai kvaternointivaihe suoritetaan haluttaessa karboksyylisuojaryhmän R2' poiston jälkeen, tai (b) annetaan kaavan (IV) mukaisen välituotteen 35
OH B
9 81803 2.
5 ~ ^COOR^ jossa B ja L ovat yllä määriteltyjä ja R2' on tavanomainen helposti poistettavissa oleva karboksyylisuojaryhmä, rea-10 goida inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa seu-raavan kaavan mukaisen tiolin kanssa HS—Ns0-CH3 jolloin saadaan kaavan (1') mukainen yhdiste
20 OH B
Λ—rVO- a'’
Cr~~ N ”^COOR2' 25 jossa B ja R2' ovat yllä määriteltyjä, ja haluttaessa poistetaan karboksyylin suojaryhmä R2' , jolloin saadaan haluttu suojaamaton kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai fysiologisesti 30 hydrolysoituva esteri.
Edullinen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan (III) mukaisista lähtöaineista on edellä kuvattu menetelmävaihtoehto (b).
Menetelmävaihtoehdossa (a) lähtöaineen III annetaan 35 reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten mety-leenikloridissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidis- ΙΟ 81803 sa noin ekvimolaarisen määrän kanssa ainetta R°-L, kuten p-tolueenisulfonihappoanhydridiä, p-nitrobentseenisulfoni-happoanhydridiä, 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonihap-poanhydridiä, metaanisulfonihappoanhydridiä, trifluorime-5 taanisulfonihappoanhydridiä, difenyylikloorifosfaattia, tolueenisulfonyylikloridia, p-bromibentseenisulfonyyli-kloridia, tai vastaavaa, jossa L on vastaava poistuva ryhmä kuten tolueenisulfonyylioksi, p-nitrobentseenisulfonyy-lioksi, difenoksifosfinyylioksi, tai muu poistuva ryhmä, 10 joka on tavanomainen ja hyvin tunnettu alalla. Reaktio, jossa poistuva ryhmä saadaan kaavan III mukaisen välituotteen 2-asemaan, suoritetaan edullisesti emäksen, kuten di-isopropyylietyyliamiinin, trietyyliamiinin, 4-dimetyyli-aminopyridiinin tai vastaavan läsnä ollessa, lämpötilassa 15 suunnilleen välillä -20 - +40°C, edullisimmin noin 0°C:ssa. Kaavan IV mukaisen välituotteen poistuva ryhmä L voi olla myös halogeeni, jolloin tällainen ryhmä muodostetaan antamalla kaavan III mukaisen välituotteen reagoida halogenoivan aineen kuten Φ3 PC12:n, 03 PBr2:n, 20 (0O)3PB2:n, oksalyylikloridin tai vastaavan kanssa emäk sen, kuten di-isopropyylietyyliamiinin, trietyyliamiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin tai vastaavan läsnä ollessa. Kaavan IV mukainen välituote voidaan eristää haluttaessa, mutta kätevämmin se käytetään seuraavassa vaiheessa ilman 25 eristystä tai puhdistusta.
Kaavan IV mukainen välituote muutetaan sitten kaavan II mukaiseksi välituotteeksi tavanomaisella korvaus-reaktiolla. Niinpä kaavan IV mukaisen välituotteen annetaan reagoida suunnilleen ekvimolaarisen määrän kanssa 30 tiolia, jolla on kaava hs-0 35 U 81803 inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai aseto-nitriilissä ja emäksen, kuten di-isopropyylietyyliamiinin, trietyyliamiinin, natriumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaa-5 tin tai 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa. Lämpötila korvausreaktiossa ei ole kriittinen, mutta edullinen lämpötila-alue on noin -40 - 25°C. Mukavimmin reaktio suoritetaan jäähdyttäen, esim. noin 0-10°C:ssa.
Renkaan rikin kvaternointi välituotteen II hetero-10 syklisessä 2-substituentissa suoritetaan antamalla välituotteen (II) reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa ainakin ekvivalentin (enintään 50 % mooliylimäärän) kanssa seuraavan kaavan mukaista alkyloivaa ainetta 15 R - X' jossa R on yllä määritelty ja X' on tavanomainen poistuva ryhmä kuten halogeeni (kloori, bromi tai jodi, edullisimmin jodi) tai sulfonaattiesteriryhmä kuten mesylaatti, 20 tosylaatti tai triflaatti. Esimerkkejä sopivista ei-reak-tiivisista orgaanisista liuottimista ovät kloroformi, me-tyleenikloridi, tetrahydrofuraani, dioksaani, asetoni, dimetyylisulfoksidi ja dimetyyliformamidi. Lämpötila al-kylointireaktiossa ei ole kriittinen, ja lämpötilat välil-25 lä noin 0-40°C ovat edullisia. Mukavimmin reaktiovaihe suoritetaan huoneen lämpötilassa.
Välituotteeseen 1' liittyy vastaioni X' (esim. saatu käytetystä alkylolntiaineesta), joka tässä tai myöhemmässä vaiheessa, esimerkiksi seuraavassa suojauksen pois-30 tossa, voidaan korvata toisella vastaionilla, esim. paremmin farmaseuttisesti hyväksyttävällä, tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Vaihtoehtoisesti vastaioni voidaan poistaa seuraavan suojauksen poiston yhteydessä.
Suojauksen poisto, jossa välituotteesta 1' poiste-35 taan karboksyylin suojaryhmä R2' , suoritetaan tavanomai- i2 81 803 silla menetelmillä kuten solvolyysillä, kemiallisella pelkistyksellä tai hydrogenoinnilla. Kun käytetään sellaista suojaryhmää, joka voidaan poistaa katalyyttisellä hydrogenoinnilla, kuten p-nitrobentsyyli, bentsyyli, bentshydryy-5 li tai 2-naftyylimetyyli, välituotetta 1' sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaani-vesi-etanolissa, tet-rahydrofuraani-vesipitoinen dikaliumvetyfosfaatti-isopro-panolissa tai vastaavassa käsitellään 1-4 ilmakehän vety-paineessa hydrogenointikatalyytin kuten palladiumhiilen, 10 palladiumhydroksidin, platinaoksidin tai vastaavan läsnä ollessa lämpötilassa välillä 0-50°C noin 0,24 4 tuntia.
Kun R2 on esimerkiksi o-nitrobentsyyli, voidaan suojauksen poistossa käyttää myös fotolyysiä. Sellaiset suojaryh-mät kuten 2,2,2-trikloorietyyli voidaan poistaa miedolla 15 sinkkipelkistyksellä. Suojaryhmä allyyli voidaan poistaa katalyytillä, joka sisältää palladiumyhdisteen ja trife-nyylifosfiinin seoksen aproottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä tai metyleeni-kloridissa. Samalla tavalla muut tavanomaiset karboksyylin 20 suojaryhmät voidaan poistaa alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä. Lopuksi, kuten aiemmin mainittiin, kaavan 1' mukaisia yhdisteitä, joissa R2' on fysiologisesti hydrolysoituva esteri kuten asetoksimetyyli, ftalidyyli, in-danyyli, pivaloyylioksimetyyli, metoksimetyyli, jne., voi-25 daan antaa suoraan potilaalle ilman suojauksenpoistoa, koska tällaiset esterit hydrolysoituvat in vivo fysiologisissa olosuhteissa.
Edellä kuvatun menetelmän variaationa karboksyylin suojaryhmä voidaan välituotteesta II poistaa ennen kvater-30 nointivaihetta. Niinpä karboksyylin suojaryhmä poistetaan yllä kuvatulla tavalla, jolloin saadaan vastaava vapaa karboksyylihappo, jonka jälkeen vapaa happo kvaternoidaan alkyloivalla aineella R-X', jolloin saadaan haluttu kva-ternoitu kaavan I mukainen tuote. Kun suojaamaton välituo-35 te kvaternoidaan, liuottimen täytyy olla vesi tai ei-reak- i3 81 803 tiivinen orgaaninen liuotin tai näiden seos. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat vesi, orgaaniset liuottimet kuten kloroformi, metyleenikloridi, tetrahydrofuraani, di-oksaani, asetoni, dimetyylisulfoksidi ja dimetyyliforma-5 midi ja veden ja orgaanisen liuottimen seokset kuten vesi-asetoni ja vesi-dimetyyliformamidi. Lämpötila kvaternoin-tireaktiossa ei ole kriittinen, ja tavallisesti käytetään lämpötiloja noin -40°C:sta noin huoneen lämpötilaan. Edullisimmin reaktio suoritetaan noin 0°C:ssa.
10 Yllä kuvatussa edullisessa menetelmässä (b) seuraa- van kaavan mukaisen välituotteen
OH B
jossa B, L ja R2' ovat yllä määriteltyjä, annetaan reagoi-20 da seuraavan kaavan mukaisen tioliyhdisteen kanssa : 25 χθ jossa xP ovat yllä määritelty, inertlssä liuottimessa ja 30 emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan 1' mukainen karbapeneemituote ja haluttaessa karboksyylin suojaryhmä R2' poistetaan, jolloin saadaan vastaava suojaamaton kaavan I mukainen yhdiste, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
35 Tässä menetelmässä käytetään seuraavan kaavan mu kaista välituotetta
OH B
i4 81 803 5 2.
SCOOR2 10 joka on kuvattu esimerkiksi EP-patenttihakemuksissa 38 869 ja 54 917 ja jota voidaan valmistaa näissä kuvattujen yleisten menetelmien mukaisesti. L on tavanomainen poistuva ryhmä (määritelty "X":nä, EP-patenttihakemuksessa 38 869) kuten kloori, bromi, jodi, bentseenisulfonyyliok- 15 si, p-tolueenisulfonyylioksi, p-nitrobentseenisulfonyyli-oksi, metaanisulfonyylioksi, trifluorimetaanisulfonyyli-oksi, difenoksifosfinyylioksi tai di(trikloorietoksi)fos-finyylioksi. Edullinen poistuva ryhmä on difenoksifosfinyylioksi .
20 Kaavan IV mukaiset välituotteet valmistetaan taval lisesti in situ antamalla seuraavan kaavan mukaisen välituotteen
25 0H B
• (III) (f N ^COOR2' 30 reagoida sopivan asyloivan aineen R°-L kanssa. Edullinen välituote IV, jossa L on difenoksifosfinyylioksi, voidaan valmistaa antamalla kaavan lii mukaisen ketoesterin rea- 35 goida inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten metyleeni- 15 81 803 kloridissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa suunnilleen ekvimolaarisen määrän kanssa difenyylikloori-fosfaattia emäksen kuten di-isopropyylietyyliamiinin, trietyyliamiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin tai vastaa-5 van läsnä ollessa lämpötilassa välillä noin -20° - +40°C, edullisimmin noin 0°C:ssa. Välituote IV voidaan haluttaessa eristää, mutta kätevimmin se käytetään lähtöaineena tässä menetelmässä eristämättä tai puhdistamatta.
Kaavan IV mukaisen karbapeneemivälituotteen anne-10 taan reagoida seuraavan kaavan mukaisen tioliyhdisteen kanssa HS-/ \®-CH, 15 \_y θ χθ jossa X® on vastaioni. Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa kuten asetonitriilissä, asetonitriilidimetyy-20 liformamidissa, tettahydrofuraanissa, tetrahydrofuraani-H20:ssa, asetonitriili-H20:ssa, dimetyyliasetamidissa, dimetyyliasetamidi-H2O:ssa tai asetonissa emäksen läsnä ollessa. Emäksen luonne ei ole kriittinen. Sopivia emäksiä ovat natriumhydroksidi, di-isopropyylietyyliamiini, 1,8-25 diatsobisyklo[5.4.0]undek-7-eeni, 1,5-diatsabisyklo- [4.3.0]non-5-eeni ja tri(Cj-C4 )-alkyyliamiinit kuten tri-etyyliamiini, tribityyliamiini ja tripropyyliamiini. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, esim. -15°C:sta huoneen lämpötilaan, mutta se suoritetaan edul-30 lisesti lämpötilassa välillä noin -15° - +15°C, edullisimmin noin 0°C:ssa.
Karbapeneemituotteessa, joka on valmistettu tiolin ja kaavan IV mukaisen välituotteen reaktiolla, on vasta-ioni liittyneenä [esimerkiksi (C6H50)2P02', Cl* tai kva-35 ternääriseen tioliin liittynyt anioni], joka voidaan tässä 81803 vaiheessa substituoida toisella vastaionilla, esim. paremmin farmaseuttisesti hyväksyttävällä, tavanomaisilla menetelmillä. Vaihtoehtoisesti vastaioni voidaan poistaa seu-raavassa suojauksen poiston yhteydessä. Milloin kvaternoi-5 tu karbapeneemiyhdiste ja vastaioni muodostavat liukenemattoman tuotteen, tuote kiteytyy muodostuessaan ja voidaan ottaa talteen suodattamalla.
Halutun karbapeneemituotteen muodostamisen jälkeen yhdisteessä 1' oleva karboksyylin suojaryhmä R2' voidaan 10 haluttaessa poistaa tavanomaisilla menetelmillä kuten sol-volyysillä, kemiallisella pelkistyksellä tai hydrogenoin-nilla. Kun suojaryhmänä käytetään p-nitrobentsyyliä, bent-syyliä, bentshydryyliä tai 2-naftyylimetyyliä, jotka voidaan poistaa katalyyttisellä hydrogenaatiolla, välituotet-15 ta 1' sopivassa liuottimessa kuten dioksaani-vesietanolis-sa, tetrahydrofuraani-dietyylieetteri-puskurissa, tetra-hydrofuraani-vesipitoinen dikaliumvetyfosfaatti-isopropa-nolissa tai vastaavassa käsitellään 1-4 ilmakehän vetypai-neessa hydrogenointikatalyytin kuten palladiumhiilen, pal-20 ladiumhydroksidin, platinaoksidin tai vastaavan läsnä ollessa lämpötilassa välillä 0-50°C noin 0,24-4 tuntia. Kun R2 ’ on esimerkiksi o-nitrobentsyyli, suojauksen poistoon voidaan käyttää myös fotolyysiä. Suojaryhmä 2,2,2-trikloo-rietyyli voidaan poistaa miedolla sinkillä pelkistyksellä. 25 Suojaryhmä allyyli voidaan poistaa käyttäen katalyyttiä, joka sisältää palladiumyhdisteen ja trifenyylifosfiinin seoksen sopivassa aproottisessa liuottimessa kuten tetra-hydrofuraanissa, metyleenikloridissa tai dietyylieetteris-sä. Samalla tavalla muut tavanomaiset karboksyylin suoja-30 ryhmät voidaan poistaa alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä. Lopuksi, kuten yllä on mainittu, kaavan I* mukaisia yhdisteitä, joissa R2' , on fysiologisesti hydrolysoituva esteri kuten asetoksimetyyli, ftalidyyli, inda-nyyli, pivaloyylioksimetyyli, metoksimetyyli jne. voidaan 35 antaa suoraan potilaalle ilman suojauksen poistoa, koska l7 81 803 nämä esterit hydrolysoituvat in vivo fysiologisissa olosuhteissa .
Kvaternäärisiä tiolivälituotteita voidaan valmistaa antamalla seuraavan kaavan mukaisen tiolin 5
“•O
jossa P on tavanomainen tiolin suojaryhmä, reagoida iner-15 tissä orgaanisessa liuottimessa kuten dietyylieetterissä, dikloorimetaanissa, metyleenikloridissa, dioksaanissa, bentseenissä, ksyleenissä, tolueenissa tai näiden seoksessa sopivan alkyloivan aineen kanssa, jolla on kaava 20 R - X’ jossa R on yllä määritelty ja X' on tavanomainen poistuva ryhmä kuten halogeeni (kloori, bromi tai jodi, edullisimmin jodi) tai sulfonaattiesteriryhmä kuten mesylaatti, 25 tosylaatti tai triflaatti. Lämpötila alkylointireaktiossa ei ole kriittinen, ja lämpötilat välillä noin 0-40°C ovat suositeltavia.
Suojaryhmä P on tavanomainen tiolin suojaryhmä, joita on kuvattu kappaleessa 6, Protective Groups in Or-30 ganic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981, s. 193-217. Esimerkkejä sopivista tiolin suojaryhmistä ovat tioeetterit, kuten bentsyyli, 4-metyy-libentsyyli, 3,4-dimetyylibentseeni, p-metoksibentsyyli, o-hydroksibentsyyli, p-hydroksibentsyyli, asetoksibentsyy-35 li, p-nitrobentsyyli ja difenyylimetyyli, ja tioesterit, 18 81 803 kuten asetyyli, bentsoyyli ja tiobentsoyyli. Edullinen suojaryhmä on asetyyli, joka voidaan poistaa käsittelemällä vesipitoisella emäksellä ennen reaktiota välituotteen IV kanssa.
5 Samoin kuin muutkin β-laktaamiantibiootit, yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa tunnettujen, menetelmien mukaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, jotka esillä olevan keksinnön tarkoituksessa ovat oleellieesti ekvivalentteja verrattuna yhdistei-10 siin, jotka eivät ole suolamuodossa. Niinpä esimerkiksi kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on anioninen varaus, voidaan liuottaa inerttiin liuottimeen ja sitten lisätä ekvivalenttinen määrä farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Haluttu happoadditiosuola otetaan talteen tavanomai-15 silla menetelmillä, esim. seostamalla liuottimena, lyofi-lisoimalla jne.
On huomattava, että tietyt kaavaan I sisältyvät tuotteet voivat muodostaa optisia isomeerejä samoin kuin epimeerisiä seoksia. On tarkoitus, että esillä olevan kek-20 sinnön piiriin sisältyvät kaikki tällaiset optiset isomeerit ja epimeeriset seokset. Esimerkiksi kun 6-subtituentti on hydroksietyyli, se voi olla joko R- tai S-konfiguraa-tiossa, ja saadut isomeerit samoin kuin niiden epimeeriset seokset sisältyvät esillä olevaan keksintöön.
25 Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety tai anioninen varaus, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan myös muuttaa tavanomaisilla menetelmillä vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R2 on tavanomainen karbok-syylin suojaryhmä, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 30 on tavanomainen karboksyylin suojaryhmä, voidaan muuttaa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R2 on vety, anioninen varaus tai fysiologisesti hydrolysoituva esteriryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Uudet kaavan 1 mukaiset karbapeneemijohdannaiset, 35 joissa R2 on vety, anioninen varaus tai fysiologisesti i9 81 803 hydrolysoituva karboksyylin suojaryhmä, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tehokkaita antibioottisia aineita erilaisia gram-positilvisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan ja niitä voidaan käyttää 5 esimerkiksi eläinten rehussa lisäaineena edistämään kasvua, säilöntäaineina ruuassa, bakterisidina teollisissa sovellutuksissa, esimerkiksi vesipohjaisissa maaleissa ja paperitehtaiden valkoisissa vesissä estämään vahingollisten bakteerien kasvua ja deinfektioaineina estämään va-10 hingollisten bakteerienkasvua lääketieteellisissä ja eläinlääketieteellisissä välineinnä. Erityisen käyttökelpoisia ne kuitenkin ovat hoidettaessa infektiosairauksia ihmisillä ja muilla eläimillä, sairauksien ollessa gram-positiivisten tai gram-negatiivisten bakteerien ai-15 heuttamia.
Tämän keksinnön mukaisia farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää yksin tai formuloituna farmaseuttisiksi valmisteiksi, jotka sisältävät aktiivisen karbapeneemin lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttävää kan-20 tajaa tai laimenninta. Yhdisteitä voidaan antaa monilla eri tavoilla: pääasiassa kiinnostavia ovat; oraalinen, paikallinen tai parenteraalinen (esim. suonensisäinen tai lihaksensisäinen injektio). Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa kuten kapseleina, tablettei-25 na, jauheina, jne. tai nestemäisessä muodossa kuten liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Injektoitavia valmisteita, joka on edullinen antotapa, voidaan valmistaa yk-sikköannosmuotoon ampulleihin tai useamman annoksen sisältäviin säiliöihin, ja ne voivat sisältää formulointiainei-30 ta kuten suspendointi-, stabilointia- ja dispergointlaineita. Valmisteet voivat olla muodossa, joka on käyttövalmis, tai jauhemuodossa, joka saatetaan käyttövalmiiksi annosteluhetkellä sopivan väliaineen kuten steriilien veden avulla.
35 Annettava annos riippuu suuresti käytettävästä yh- 20 81 803 disteestä, valmistemuodosta, antotavasta, potilaan tilan luonteesta ja käsiteltävästä organismista ja sen sijainnista. Edullisen annoksen ja antotavan valinta jää siten hoitavan lääkärin ratkaistavaksi. Yleensä kuitenkin yhdis-5 teitä voidaan antaa parenteraalisesti tai suun kautta ih-mispotilaalle määränä noin 5-200 mg/kg/päivä. Annostelu suoritetaan yleensä jaettuina annoksina, esim. kolme tai neljä kertaa päivässä.
Osoittamaan esillä olevan keksinnön mukaisten kar-10 bapeneemien voimakkaan laajaspektrisen bakteerien vastaisen vaikutuksen esitetään biologisia tietoja edullisesta esillä olevan keksinnön mukaisesta karbapeneemiyhdistees-tä.
Aktiivinen in vitro 15 Esimerkissä 1 valmistetulla karbapeneemiyhdisteel- lä, liuotettuna veteen ja laimennettuna ravinnehaliemellä, havaittiin olevan seuraavat minimi-inhibitiokonsentraatiot (M.I.C.), mcg/ml, esitettyjen mikro-organismien suhteen määritettynä inkuboituna yön yli 37°C:ssa koeputkessa lai-20 mennettuna.
21 81803
Esimerkin mukaisen karbapeneemijohdannaisen bakteerien vastainen vaikutus in vitro_ --- MIC (mcg/ml) 5 --T - BKT-25039 _ Erä# 1794-20 Er^ / 1794-27 S. pneumoniae A-9585 0/001 | 0,002.
S. pyogenes A-9604 0,004 0,004 S. faecalis A20688 0,5 0,5 10 S. aureus A-9537 0,008 0,008 S. aureus, 50% serum Δ-9537 0,016 0,016' S. aureus (Penisilliinille .öfiQA 0,016 0,03 resistentti) ? r 1 S. aureus (MetisilliinilleA15097 — resistentti) ? -· coli A15119 0, 008 0,016 15 E. coli A20341-1 0, 016 0,03 K. pneumoniae A-9664 0,0 3 0,06 K. pneumoniae A20468 0,06 0,25 E. cloacae A-9659 0,06 0,25 E. cloacae A-9656 0,06 0,25 20 P· mirabilis A-9900 0,016 0,016 P. vulgaris A21559 0,016 0,016 K. morganii A15153 0,06 0,06 P. rettgeri A22424 0,13 0,13 S. marcescens A20019 0,03 0,03 P. aeruginosa A-9843A 2 2 25 p. aeruginosa Uarbeni^^u 0,25 0,25 resistentti) 81803
Pitoisuudet veressä
Veressä olevien pitoisuuksien määrittämistä varten käytettiin kahta ryhmää hiiriä. Kummassakin ryhmässä oli neljä 20 g painavaa hiirtä. Ennen annostelua (5-10 min) toinen ryhmistä sai i.p. injektiona dipeptidaasin inhibiittoria (BCH-1) annoksen 10 mg/kg. 10, 20, 30, 40, 45, 60 ja 90 minuutin kuluttua siitä, kun lihaksensisäisesti oli annettu esimerkin 1 mukaista yhdistettä, otettiin kultakin hiireltä verinäytteet, ja tutkittiin biologinen aktiivisuus käyttäen herkkiä testilevyjä, jotka sisälsivät B. subtilis ATCC 6633.
BCH-1 H,C NHCO 7— \/ c- /\
H COOH
Yhdiste BCH-1 C max Puoliintu- Tmax AUC
(10 mg/kg) j^g/ml) misaika (min) Jt^g.hr) i.p. (min) (min) _ ml
Esim.1 - 15,4 9 10 6,8 + 16,1 10 20 10,9 23 81 803
Pitoisuudet veressä ^ug/ml) ·
Yhdiste BCH-1 Minuuttia annostelun 20 m/kg i.m.
i.p. jälkeen
Esim.1 10 20 30 45 60 90 15,4 11,4 7,2 2,9 0,7 0,3 + 15,4 16,1 12,6 7,4 3,0 0,3 10 Talteenotto virtsasta
Kahta ryhmää hiiriä käytettiin arvioitaessa talteenottoa virtsasta. Kussakin ryhmässä oli neljä 20 g painavaa hiirtä. Ennen annostelua (5-10 min) toinen ryhmistä sai i.p. injektiona dipeptidaasin inhibiittoria (BCH-1) 15 annoksena 10 mg/kg. Annostelun jälkeen eläimet laitettiin yksittäisiin aineenvaihduntahäkkeihin, ja virtsa otettiin talteen jäiden päälle aikaväleillä 0-3 ja 3-6 tuntia. Eläinten annettiin paastota yön yli, ja dekstroosi-amino-happoliuosta oli vapaasti saatavissa alkaen tunti ennen 20 lääkkeen annostelua ja jatkuen koko kuuden tunnin ajan, jonka virtsaa kerättiin. Virtsanäytteistä tutkittiin biologinen aktiivisuus käyttäen herkkiä testilevyjä, jotka sisälsivät B. subtilis ATCC 6633.
25 Yhdiste BCH-1 Talteenottoprosentti 10 mg/kg) i.p. 0-3 hr. 3-6 hr. 0-6 hr.
Esim. 1 - 44 0,2 44,2 + 67 0,1 67,1 30 81803
Aktiivisuus in vivo
Infektiointivalmisteen valmistus: BHI-lihaliemeen (9,0 ml) siirrostettiin silmukallinen sulanutta P. aeruginosa A9843a-suspensiota ja sitä inkuboitiin 18 tuntia 37°C:ssa. 5 Tästä 18 tunnin viljelmästä lisättiin 0,5 ml 20 mliaan BHI-lihalientä, ja inkuboitiin 3 tuntia jatkuvasti ravistaen 37°C:ssa. Ravistetusta viljelmästä valmistettiin laimennos 1/10 000 0,4 % karjun mahamusiiniin. Hiiret infektoitiin intraperitoneaalisesti 0,5 ml:11a tätä bak- 4 10 teerisuspensiota (vastaa 6,0 x 10 elävää solua hiirtä kohti).
50 %:s i suojaavan annoksen (PD,.q) määritys: Infektoituja hiiriä käsiteltiin lihaksensisäisesti erilaisilla annoksilla esimerkin 1 mukaista yhdistettä välittömästi infek-15 tion jälkeen ja jälleen 2 tuntia infektoinnin jälkeen.
Kukin hiiri sai 0,2 ml lihaksensisäisesti. Kuolemantapaukset rekisteröitiin viiden päivän aikana infektoinnista, jolloin yhdisteelle määritettiin ΡΟ,.^ arvioimalla 0 %:n päätepiste käyttäen luotettavuusanalyysikäyrää.
20 PD50 i·111·0^ 0»71 mg/kg.
Havainnollistavia esimerkkejä esillä olevan keksin-• nön mukaisten yhdisteiden valmistuksesta esitetään seuraa- vassa. Nämä esimerkit on annettu vai havainnollistamaan, ei rajoittamaan esillä olevaa keksintöä.
25 Esimerkki 1
OH
—O" (5R,6S)-6-(1R-hydroksietyyli)-7-okso-3-(1-metyyli-4-tia-tetrahydrotiopyranium)-1-atsobisykloZ3.2.o7~hept-2-eeni-35 2-karboksylaatti
II
25 81 803 A. 4-Merkapto-1-metyyli-tetrahydrotiopyraniumtriflaatti »«-/’’"Vh. - ) h 5 \_^ τίβ \_/
Kylmää (jäähaude) vesipitoista liuosta (4 ml), joka sisälsi 4-asetyylitio-1-metyyli-tetrahydrotiopyra-★ 10 niumtriflaattia (500 mg, 1,47 mmoolia), käsiteltiin 1M NaOH-liuoksella (2 ml, 2 mmoolia). Seosta sekoitettiin noin 1 tunti kunnes kaikki lähtöaine oli kadonnut TLC:llä (käänteisfaasin silikageeli). Voimakkaasti emäksisen liuoksen pH alennettiin 7,5:een 10-% HCltllä. Tätä tiolia käy-15 tettiin sellaisenaan seuraavassa kytkentäreaktiossa eno- lifosfaatin kanssa.
* 4-asetyylitio-tetrahydrotiopyraani (1,1 g, 6,25 mmoolia) kvaternoitiin metyylitriflaatilla (1,1 ml) metylee-nikloridissa 0°C:ssa, jolloin saatiin vastaava kvaternoitu 20 johdannainen (2,16 g, 6,34 mmoolia, 98,6 %) .
B. p-nitrobentsyyli(5R,6S)-6-(1-R-hydroksietyyli)-7-okso- 3-(1-metyyli-4-tia-tetrahydrotiopyranium-difenyylifos-: faatti)-1-atsabisyklo/3.2.07hept-2-eeni-2-karboksylaatti
25 OH
(P0)2PC1 -o —n· 0J—(iPrJ^Nrt """ ^
COjPHB
30 0M _
35 C02PHB
26 81 803
Enolifosfaatin liuosta/ joka oli valmistettu p-nitrobentsyyli (5R-hydroksietyyli) - 3,7-diokso-1-atsabisyklo-/3.2.07hep-2-eeni-3-karboksylaatista (174 mg, 0,500 mmoo-lia), di-isopropyylietyyliamiinista (105yUl, 0,603 mmoolia) 5 ja difenyylikloorifosfaatista (124^ul, 0,598 mmoolia) asetonitriilissä (4 ml) 0°C:ssa (1 h), käsiteltiin kylmällä 4-merkapto-1-metyyli-tetrahydrotiopyraniumtriflaa-tilla (500 mg:sta vastaavaa 4-asetyylitiojohdannaista).
Kylmää asetonitriiliä (noin 20 ml) lisättiin, kunnes saa-10 tiin faasiseos. Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 2 tuntia, pidettiin -78°C:ssa 18 tuntia ja sekoitettiin jälleen 4 tuntia 0°C:ssa; pH pidettiin 7,8:ssa lisäämällä vesipitoista NaHCO^. Asetonitriili haihdutettiin alhaisessa lämpötilassa <15°C, jolloin saatiin vesipitoinen kerros ja 15 saostunut kumi. Vesipitoinen kerros kaadettiin silikagee- li-käänteisfaasipylvääseen (2,5 x 8 cm int.). Eluentin polaarisuutta nostettiin C^CNilla. Jäännöskumi liuotettiin lopuksi i^10 % CH-jCN/^O) :een ja johdettiin pylvään läpi. Otsikkoyhdiste eluoitiin seoksella 15 % + 30 % CH^CN 20 H20:ssa. Asetonitriili poistettiin voimakkaassa vakuumis- sa noin 0-5°C;ssa tunnin aikana. Lyofilisoimalla vesipitoista kerrosta saatiin keltaista jauhetta (240 ns, 672);ir (mijoli)v : 1772 (s, β-laktaanLoo) ja .
MX
1595 ca"1 (s, CO, “ ); >K NM*80 MHz, DO) 6: 8,28, 8,17, 7,68, 7,57 (4H, *25 2 .
m,aromaatt. H), 7,57-7,11 (10H, aromaattinen H); 5,39 (2H, b.s., 0-CH2-), 4,45-4,10 (2H, a, H-l» ja H-5); 3,95-3,00 (7H. a, CH2-4, CK^S+CHj. S-CH); 2f88, 2,87 (3H, 2s, >S+-CHj), 2,75-1,75 <4H, a, CH2CH-CH3) 3a 1,25 ppa (3H, d. J-6,4, CH3) 27 81 803
Esimerkki 2 OH CH3 o I n co2u A. 4-asetyylitio-T-metyylitetrahydrotiopyranium-trifluori-metaanisulfonaatin valmistus 10 f-\ o CfjSOft s/U^CH3 -► CVS\ / "^^*3 ®0Tf 15 Jäähdytettyyn liuokseen (5°C), joka sisälsi 4-asetyylimerkaptotetrahydrotiopyraania (1,91 g, 10,9 mmoo-lia) dikloorimetaanissa (20 ml), lisättiin metyylitrifluo-rimetaanisulfonaattia (1,3 ml, 11,5 mmoolia) tipoittain 20 30 minuutin aikana. Liuotin poistettiin vakuumissa, jol- . loin saatiin 3,85 g (>100 %) otsikkoyhdistettä öljynä, jo ka käytettiin sellaisenaan; ΊΗ NMR (d2°) <$: 2,14-3,79 (m, rengasprotonit), 2,39 (s, 3H, COCH3), 2,93 (s, 3H, SCH3) ja 5,46 ppm (s, 1H, CHS).
25 B. 4-merkapto-1-metyyll-tetrahydrotiopyranium-trifluorl- metaanisulfonaatin valmistus «3®Q-sAh3 -asa_^ 30 Λ O '' , °0Tf ®0Tf Jäähdytettyyn liuokseen (5°C), joka sisälsi 4-ase-tyylitio-1-metyylitetrahydrotiopyranium-trifluorimetaani-35 sulfonaattia (3,35 g, 9,83 mmoolia) deoksigenoidussa . vedessä (32 ml), lisättiin 1 M NaOH-liuosta (10,8 ml, 28 81 803 10,8 mmoolia) tipoittain. Sekoitusta jatkettiin 1 tunti 0°C:ssa,jonka jälkeen pH säädettiin 7,5:een 1N HCl:lla. Liuos lyofilisoitiin, jolloin saatiin haluttua tiolia sekä suolojen seos. Tuote käytettiin sellaisenaan ilman 5 lisäpuhdistusta: NMR (D20) 6:2,0-4,0 (m, 11H), 2,90 (s, 3H, SCH3) ja 1,9 ppm (s, 3H, CH-jCO") .
C. (5R,6S)-p-nitrobentsyyli-6-(1'R-hydroksietyyli)-4R-metyyli-3-(1-metyyli-4-tiatetrahydrotiopyranium)-7-okso- 1-atsabisyklo/3.2.07hept-2-eeni-2-karboksyyli-difenyyli-10 fosfaatin valmistus OH CH, X,—r\ S /—\ 1S rX>~0Pt0Ph}2 * Κ$Λ_ν5- CH3 —2-"
C02pNB
OH CH3 0oI(OPh)2 20 \^yCH3
0 to2pNB
Jäähdytettyyn liuokseen (5°C), joka sisälsi juuri 25 valmistettua (5R,6S)-p-nitrobentsyyli-3-difenyylifosfaat-ti-4R-metyyli-7-okso-1-atsabisyklo^3.2.o7hept-2-eeni-2-karboksylaattia a (3,27 g, 5,5 mmoolia) N,N-dimetyylifor-mamidissa (20 ml) ^-ilmakehässä, lisättiin suspensio, joka siaälai 1-metyyli-4-merkaptotetrahydrotiopyranium-30 trifluorimetaanisulfonaattia (2,7 g, 9,0 mmoolia) N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml), jonka jälkeen lisättiin ; N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (1,57 ml, 9,0 mmoolia).
Seosta sekoitettiin 1 tunti 5°C:ssa, jonka jälkeen sitä trituroitiin eetterin ja petrolieetterin seoksessa (1:1, 35 210 ml), ja öljymäinen kerros laimennettiin veden ja 29 8 1 8 0 3 asetonitriilin seoksella (8:1, 210 ml). Liuos pestiin eetterillä (2 x 100 ml), ja vesipitoinen kerros siirrettiin käänteisfaasikolonniin (sisälsi 200 g^uBondapak C18 silikageeliä), ja eluoitiin ensin vedellä (500 ml), sit-5 ten asetonitriilin ja veden seoksella (10 %, 20 %, 30 *, 500 ml kutakin). Kylmäkuivauksen jälkeen saatiin 2,4 g (58,6 %) otsikkoyhdistettä: IR (nujoli)v : 1765 (CO 8- — 1 1 ΙΠαΧ laktaami). 1705 cm (CO esteri); H NMR (asetoni-dg): 1,2 (d, 6H, CH3CHOH ja CH3_4), 2,12-3,32 (m, 4H), 3,10 10 (s, 3H, SCH3), 3,37-4,55 (m, 9H), 5,42 (q, J-14 Hz, C^Ar) , 6,89-8,34 ppm (m, ArH) .
aTämä yhdiste valmistettiin tavallisella tavalla lähtien (5R,6S)p-nitrobentsyyli-6-(1 R-hydroksietyyli)-3,7-diok-so-4R-metyyli-1-atsabisyklo£3.2.07heptaani-2-karboksylaa-15 tista, kuitenkin enolifosfaatti eristettiin väkevöimällä reaktioseos vakuumissa, laimentamalla etyyliasetaatti-eetterillä (1:1) ja pesemällä vedellä. Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla, käsittelemällä hiilellä ja poistamalla liuotin vakuumissa saatiin puhdasta yhdistettä kvantita-20 tiivisesti.
D. 5R,6S)-6-(11R-hydroksietyyli)-4R-metyyli-3-(1-metyyli- 4-tiatetrahydrotiopyranium)-7-okso-1-atsobisyklo/3.2.0?-hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus
25 O
0P0(0Ph), OH c„3 '2 OH CHj O· w ^·05·· 30 “V"8 ίθ© Jäähdytettiin liuokseen (5°C), joka sisälsi • 1 (5R,6S)-p-nitrobentsyyli-6-(1 R-hydroksietyyli)-4R-metyyli- 3-(1-metyyli-4-tiatetrahydrotiopyranium)-7-okso-1-fctsabi- syklo/3.2.07gept-2-eeni-2-karboksyyli-difenyylifosfaattia ; 35 (2,40 g, 3,23 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (240 ml) ja 0,05 M fosfaattipuskuria (pH 7,0) (240 ml), lisättiin 30 81 803 eetteriä ja 10 % Pd(C (2,4 g). Seosta hydrattiin Paarin laitteessa 45 psi:n I^-paineessa 15°C:ssa 1 tunti.
Sitten liuos suodatettiin lasikuitupaperin läpi ja katalyytti pestiin vedellä (25 ml). Suodoksen vesipitoista 5 kerrosta pestiin eetterillä (2 x 100 ml) ja pidettiin vakuumissa mahdollistaa orgaanisen liuottimen jäänteiden poistamiseksi. Tuote puhdistettiin käänteisfaasikromatog-radialla^uBondapak C-18-silikageelillä (100 g) käyttäen eluenttina aseto nitriilin ja veden seoksia ( ICH^CN-I^O, 10 määrä ml; 0 %, 500 ml; 2 %, 500 ml; 4 %, 500 ml; 10 %, 250 ml), jolloin saatiin 1,08 g epäpuhdasta tuotetta.
Lyofilisoinnin jälkeen tämä tuote ja 0,020 g:n näyte toisesta kokeesta (lähtien 0,067 mmoolista esteriä) puhdistettiin HPLC:lla (HPLC-tiedot: C ^uBondapak, 5 % CHjCN-15 H20, ^ inl/min, Rl-detektori) , jolloin saatiin 328 mg.
Tuote puhdistettiin uudelleen käänteisfaasi-kromatogra-fiällä silikageelillä (15 g, ^uBondapak C18) käyttäen eluenttina ensin vettä ja sitten 2 % asetonitriili-vettä, jolloin saatiin 225 mg (19,1 %) otsikkoyhdistettä valkoi-20 sena kiinteänä aineena lyofilisoinnin jälkeen:
UV (Ho0)λ : 298 nm (9581): IR (nujoli) v : 1750 (CO
“ ITlclX ^ mäx $-laktaami), 1590 cm (CO karboksylaatti); H NMR (D2O) : 1,21, (d, J=7,25 Hz, 3H, CH3-4), 1,30 (d, J=6,37 Hz, ! CH3CHOH), 1,92-2,64 (m, 4H, tiopyranyyliprotonit), 25 2,94 (s, 3H, S-CH3), 3,15-3,78 (m, 7H), 4,19-4,32 ppm (m, 2H), puoliintumisajan arvioitiin olevan 30 h 37°C:ssa pH:ssa 7,4 biologisessa puskurissa.
«
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-3-(1-metyy-5 li-4-tiatetrahydrotiopyranium)-l-atsabisyklo[3.2.0]hept- 2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
10 OH B C02R2 15 jossa kaavassa R2 on vety, anioninen varaus tai fysiologisesti hyväksyttävä esteriryhmä, ja B on vety tai metyyli, tunnettu siitä, että (a) (1) annetaan kaavan (III) mukaisen välituotteen 20 OH B Λ-Λ0 L (III)
25 N ^COOR2 ’ jossa B on yllä määritelty ja R2 ’ on tavanomainen helposti poistettavissa oleva karboksyylin suojaryhmä, kuten p-nit-30 robentsyyli, reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa reagenssin kanssa, joka pystyy tuomaan välituotteen (lii) 2-asemaan tavanomaisen poistuvan ryhmän L, kuten difenok-sifosfinyylioksin, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen välituote 35 32 8 1 8 0 3 OH B — N-L 2, 5. xCOOIT jossa B ja R2' ovat yllä määriteltyjä ja L on edellä määritelty tavanomainen poistuva ryhmä; 10 (2) annetaan kaavan (IV) mukaisen välituotteen rea goida inertissä orgaanisessa liuottimessa ja emäksen läsnäollessa seuraavan kaavan mukaisen tiolin kanssa 15 jolloin saadaan kaavan (II) mukainen välituote 20 OH B Λ-τΎ'Ό J-N--L, 2· ^ x:oorz 25 jossa B ja R2 ‘ ovat yllä määriteltyjä; (3) annetaan kaavan (II) mukaisen välituotteen rea-30 goida inertissä orgaanisessa liuottimessa seuraavan kaavan mukaisen alkylointiaineen kanssa h3C-X’ 35 jossa X’ on tavanomainen poistuva ryhmä, kuten halogeeni 33 81 803 tai sulfonaattiesteri, jolloin muodostuu kaavan (I’) mukainen kvaternoitu yhdiste, OH B
5. S-/ S®-CHo I | \_/ U'> or N ^coor2 ' jossa B ja R2 ' ovat yllä määriteltyjä, 10 ja haluttaessa poistetaan karboksyylin suojaryhmä R2', jolloin saadaan haluttu suojaamaton kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai fysiologisesti hydrolysoituva esteri, tai kvaternointivai-he suoritetaan haluttaessa karboksyylisuoj aryhmän R2' 15 poiston jälkeen, tai (b) annetaan kaavan (IV) mukaisen välituotteen OH B 20 I (IV) 0^~N-^COOR2' 25 jossa B ja L ovat yllä määriteltyjä ja R2 ' on tavanomainen helposti poistettavissa oleva karboksyylisuojaryhmä, reagoida inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa seu-raavan kaavan mukaisen tiolin kanssa 30 HS—^ ^S®-CH3 35 81 803 jolloin saadaan kaavan (I1) mukainen yhdiste OH B s Λ—r^jrs-(3*"CH3 <im -\W jossa B ja R2' ovat yllä määriteltyjä, ja haluttaessa 10 poistetaan karboksyylin suojaryhmä R2 ’ , jolloin saadaan haluttu suoj aamaton kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai fysiologisesti hydrolysoituva esteri.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan (5R,6S)-6-(1R-hydroksietyyli)-7-okso-3-(l-metyyli-4-tiatetrahydrotio-pyranium)-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-karboksylaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5R,6S)-6-(1R- 20 hydroksietyyli)-4R-metyyli-7-okso-3-(1-metyyli-4-tiatetra- hydrotiopyranium)-1-a tsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar-boksylaatti. 35 81 803
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/774,628 US4665169A (en) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | Carbapenem antibiotics |
| US77462885 | 1985-09-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863609A0 FI863609A0 (fi) | 1986-09-08 |
| FI863609A FI863609A (fi) | 1987-03-12 |
| FI81803B true FI81803B (fi) | 1990-08-31 |
| FI81803C FI81803C (fi) | 1990-12-10 |
Family
ID=25101800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863609A FI81803C (fi) | 1985-09-11 | 1986-09-08 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(1-hydroxietyl)-7-oxo-3-(1-metyl-4- tiatetrahydrotiopyranium)-1-azabicyklo/3.2.0/hept-2-en-2- karboxylsyraderivat. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4665169A (fi) |
| JP (1) | JPS6261980A (fi) |
| KR (1) | KR910006807B1 (fi) |
| CN (1) | CN1015261B (fi) |
| AR (1) | AR242577A1 (fi) |
| AT (1) | AT396472B (fi) |
| AU (1) | AU596990B2 (fi) |
| BE (1) | BE905415A (fi) |
| CH (1) | CH669381A5 (fi) |
| CS (1) | CS259892B2 (fi) |
| DD (1) | DD252605A1 (fi) |
| DE (1) | DE3630857C2 (fi) |
| DK (1) | DK433586A (fi) |
| ES (1) | ES2002303A6 (fi) |
| FI (1) | FI81803C (fi) |
| FR (1) | FR2587704B1 (fi) |
| GB (1) | GB2180238B (fi) |
| GR (1) | GR862313B (fi) |
| HU (1) | HU198491B (fi) |
| IL (1) | IL79969A0 (fi) |
| IT (1) | IT1207578B (fi) |
| LU (1) | LU86575A1 (fi) |
| MY (1) | MY102957A (fi) |
| NL (1) | NL8602282A (fi) |
| NZ (1) | NZ217519A (fi) |
| PT (1) | PT83361B (fi) |
| SE (1) | SE469630B (fi) |
| SU (1) | SU1480764A3 (fi) |
| YU (1) | YU45800B (fi) |
| ZA (1) | ZA866638B (fi) |
| ZW (1) | ZW16186A1 (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX20084A (es) * | 1989-03-28 | 1993-03-01 | Pfizer | Derivados de 2 -carbapenem antibacterianos |
| US5321020A (en) * | 1989-03-28 | 1994-06-14 | Pfizer Inc. | Antibacterial 2-carbapenem derivatives |
| US5602118A (en) * | 1993-03-16 | 1997-02-11 | American Cyanamid Company | 2-thiosubstituted carbapenems |
| RU2714730C1 (ru) | 2019-04-11 | 2020-02-19 | Общество с ограниченной ответственностью "КС-ТЕХНОЛОГИИ" | Конусная инерционная дробилка с опорным подшипником скольжения |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3950357A (en) * | 1974-11-25 | 1976-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotics |
| US4235920A (en) * | 1975-11-21 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-Alkylated derivatives of thienamycin |
| AU531084B2 (en) * | 1977-10-19 | 1983-08-11 | Merck & Co., Inc. | Azetidine derivatives |
| AU4061378A (en) * | 1977-10-19 | 1980-04-17 | Merck & Co., Inc. | 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes |
| US4232036A (en) * | 1978-10-24 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| DE2966497D1 (en) * | 1978-10-24 | 1984-01-26 | Merck & Co Inc | 6-, 1- and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical composition comprising such compounds |
| DK165280A (da) * | 1979-04-19 | 1980-10-20 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af 2- og 6-substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer og mellemprodukter til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden |
| US4376774A (en) * | 1979-05-29 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin |
| EP0037082B1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-03-20 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| US4309346A (en) * | 1980-03-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates |
| IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
| EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
| JPS56161393A (en) * | 1980-05-16 | 1981-12-11 | Sanraku Inc | Beta-lactam compound |
| CA1198440A (en) * | 1982-04-08 | 1985-12-24 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
| US4552696A (en) * | 1982-04-09 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| FI832619A (fi) * | 1982-07-26 | 1984-01-27 | Sandoz Ag | Fluoralkylerade karbapenemderivat |
| CA1269978A (en) * | 1982-09-28 | 1990-06-05 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
| AR241016A1 (es) * | 1983-03-08 | 1991-04-30 | Bristol Myeres Squibb Company | "derivados de aminotiol cuaternario, procedimiento para prepararlos y procedimiento para preparar compuestos de carbapenem a partir de dichos derivados". |
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
-
1985
- 1985-09-11 US US06/774,628 patent/US4665169A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-08-08 ZW ZW161/86A patent/ZW16186A1/xx unknown
- 1986-08-29 AR AR86305095A patent/AR242577A1/es active
- 1986-09-02 ZA ZA866638A patent/ZA866638B/xx unknown
- 1986-09-04 AU AU62348/86A patent/AU596990B2/en not_active Ceased
- 1986-09-08 FI FI863609A patent/FI81803C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 FR FR868612540A patent/FR2587704B1/fr not_active Expired
- 1986-09-08 IL IL79969A patent/IL79969A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-09 NZ NZ217519A patent/NZ217519A/xx unknown
- 1986-09-09 CN CN86105933A patent/CN1015261B/zh not_active Expired
- 1986-09-09 DD DD86294267A patent/DD252605A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 SE SE8603798A patent/SE469630B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 DE DE3630857A patent/DE3630857C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-10 JP JP61213707A patent/JPS6261980A/ja active Pending
- 1986-09-10 IT IT8621666A patent/IT1207578B/it active
- 1986-09-10 NL NL8602282A patent/NL8602282A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-09-10 GR GR862313A patent/GR862313B/el unknown
- 1986-09-10 CH CH3640/86A patent/CH669381A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 DK DK433586A patent/DK433586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-09-10 BE BE0/217150A patent/BE905415A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 ES ES8601760A patent/ES2002303A6/es not_active Expired
- 1986-09-10 LU LU86575A patent/LU86575A1/fr unknown
- 1986-09-10 KR KR1019860007583A patent/KR910006807B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 SU SU864028122A patent/SU1480764A3/ru active
- 1986-09-10 GB GB8621759A patent/GB2180238B/en not_active Expired
- 1986-09-11 YU YU158586A patent/YU45800B/sh unknown
- 1986-09-11 PT PT83361A patent/PT83361B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 AT AT0245286A patent/AT396472B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 HU HU863916A patent/HU198491B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 CS CS866567A patent/CS259892B2/cs unknown
-
1987
- 1987-10-01 MY MYPI87002710A patent/MY102957A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890001426B1 (ko) | 카르바페넴 화합물의 제조방법 | |
| FI86729B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva (1r,5s,6s)-2- -substituerade tio-6-/(r)-1-hydroxietyl/-1-metyl-karbapenem-3 -karboxylsyraderivat. | |
| IE53047B1 (en) | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, a process for preparing and an antibiotic composition comprising the same | |
| KR19990064201A (ko) | 세팔로스포린 항생제 | |
| KR880001069B1 (ko) | 카르바페넴 유도체및 그의 제조방법 | |
| KR890002228B1 (ko) | 카르바페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
| FI81803B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(1-hydroxietyl)-7-oxo-3-(1-metyl-4- tiatetrahydrotiopyranium)-1-azabicyklo/3.2.0/hept-2-en-2- karboxylsyraderivat. | |
| JPS60233077A (ja) | １‐テヘロ‐６‐〔１‐ヒドロキシエチル〕‐２‐ｓｒ↑８‐１‐カルバデチアペン‐２‐エム‐３‐カルボン酸 | |
| IE860918L (en) | Penem compounds | |
| EP0273747B1 (en) | Penem derivatives, production and use thereof | |
| EP0166972B1 (en) | Penem derivatives, methods of producing them, their use and pharmaceutical compositions | |
| EP0235823B1 (en) | Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4076826A (en) | 3-(.beta.-Hydroxyethylidene)-6-(α-Hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptene-2-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| US4078067A (en) | 3-(.beta.-Aminoethylidene)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| US4880922A (en) | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 | |
| IL101164A (en) | Trotocyclic compounds of carbapenem, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4840946A (en) | Benzazolythio-carbapenem antibiotics | |
| KR880001055B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| US4629726A (en) | Penem carboxylic acids | |
| EP0430037A2 (en) | Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives | |
| KR910009270B1 (ko) | 카바펜엠 항생제의 제조방법 | |
| EP0544307A1 (en) | Alkylaminoakylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives | |
| WO1995014692A1 (en) | Cabapenem derivatives and processes for preparing the same | |
| US4078068A (en) | 3-(β-Aminoethylidene)-6-(α-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.]heptane-2-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| US4837215A (en) | Penem derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |