CS259892B2 - Method of 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabiclo/3,2,o/hept-en-2-carboxyl acid's derivatives production - Google Patents
Method of 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabiclo/3,2,o/hept-en-2-carboxyl acid's derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS259892B2 CS259892B2 CS866567A CS656786A CS259892B2 CS 259892 B2 CS259892 B2 CS 259892B2 CS 866567 A CS866567 A CS 866567A CS 656786 A CS656786 A CS 656786A CS 259892 B2 CS259892 B2 CS 259892B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- ester
- carbon atoms
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- -1 propragyl Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- SDUUPTGMMHGKRG-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class C1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 SDUUPTGMMHGKRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XUERKRUERHBPBL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-hydroxy-10,10-dimethyl-7-phenylpyrido[1,2-a]indole-6,8-dione Chemical compound O=C1N2C3=CC=C(Cl)C=C3C(C)(C)C2=CC(=O)C1(O)C1=CC=CC=C1 XUERKRUERHBPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150054451 Rtel1 gene Proteins 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 5
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KTVFSXNCJOPILP-UHFFFAOYSA-N 1-methylthian-1-ium-4-thiol;trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[S+]1CCC(S)CC1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F KTVFSXNCJOPILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940090955 Dipeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- SZUSGXLMEPIXDL-UHFFFAOYSA-M s-(1-methylthian-1-ium-4-yl) ethanethioate;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C[S+]1CCC(SC(C)=O)CC1 SZUSGXLMEPIXDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- BGHLBGPVGMRYJR-UHFFFAOYSA-N s-(thian-4-yl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SC1CCSCC1 BGHLBGPVGMRYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- KGZIOZNPZUSXFD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-dithian-1-ium Chemical compound C[S+]1CCSCC1 KGZIOZNPZUSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSUKKOMNQGNSGP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylidenehexanoic acid Chemical compound CCCCC(=CC)C(O)=O BSUKKOMNQGNSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCC2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241001517197 Cattleya Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 125000000520 N-substituted aminocarbonyl group Chemical group [*]NC(=O)* 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000079899 Pedipes mirabilis Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZICNJAMKJQMZ-UHFFFAOYSA-N [2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]sulfonyl 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C=C1C(C)C UEZICNJAMKJQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000006177 biological buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- MZJUGRUTVANEDW-UHFFFAOYSA-N bromine fluoride Chemical compound BrF MZJUGRUTVANEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká nových karbapenemových antibiotik, v nichž substituentem v poloze 2 je zbytek vzorce
ve kterém n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, m má hodnotu 1 nebo 2, o má hodnotu 1 nebo· 2 a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, kyanmethylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový nebo pěti- až šestičlenný heteroarylový zbytek obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž shora zmíněný hetenócyklický kruh, který obsahuje sulfonylovou skupinu, je popřípadě substituován na atomu nebo ato mech uhlíku v kruhu jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku.
V literatuře je již popsána řada β-laktamových derivátů obsahujících karbapenemové Jádro vzorce
O těchto karbapenemových derivátech je uváděno, že jsou užitečné jako antibakteriální činidla nebo/a inhibitory β-laktamasy.
Původními karbapenemovými sloučeninami byly přírodní produkty, jako thienamycin vzorce
získaný fermentací organismu Streptomyces ve kterém cattleya (americký patentový spis číslo
950 357). Thienamycin je mimořádně účin- zbytek né šlrokospektré antibiotikum vykazující výraznou účinnost proti různým druhům Pseudomonas, což jsou organismy notoricky reslstentní na /S-laktamová antibiotika.
V americkém patentovém spisu č. 4 235’ 920 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce
R
ve kterém
R5, R6 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou, alklnylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylalkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou skupinu.
Mezi sloučeniny popsané ve shora citovaném americkém patentovém spisu číslo 4 235 920 spadá látka obecného vzorce navázaný na aminový dusík thienamycinu představuje mono- nebo polycyklický dusík, obsahující heterocyklický kruh a
R znamená popřípadě substituovanou alkylovou, arylovou, alkenylovou, heterocyklylalkenylovou, aralkenylovou, heterocyklylalkylovou či aralkylovou skupinu nebo zbytek —NR2, COOR, CONR2, —OR nebo CN.
Ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 40 408 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce
e
COOřJ ve kterém
A představuje farmaceuticky upotřebitelný aniont.
Shora zmíněný kvartérní aminový derivát je rovněž popsán v Recent Advances in Chemlstry of /?-Lactam Antiblotics, Royal Society of Chemistry, Londýn, 1981, str. 240 až 2'54, kde je pro něj uváděna antibakťeriální účinnost odpovídající v průměru 1/2 až 2/3 účinnosti thienamycinu.
Ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 21 082 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
R1 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu a
R5i znamená jednovaznou organickou skupinu zahrnující mimo jiné heterocyklylalkylové skupinu.
Ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 38 869 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce
....... .
RB, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a popřípadě substituované alkylové, alkenylové a alklnylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylové, cykloalkylalkylové a alkylcykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, arylové skupiny, jako skupinu fenylovou, aralkylové, aralkenylové a aralkinylové sku-
259992 plny, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylové, heteroaralkylové, heterocyklylové a heterocyklylalkyksvé skupiny, přičemž substituent nebo substituenty shora uvedených zbytků jsou vybrány ze skupipny zahrnující atomy halogenů, —X (chlor, brom, fluor) hydroxylovou skupinu, —OH a-lkoxyskupiny a aryloxyskupiny, —OR1 karbamoyloxyskupiny,
O
O— CNRXR2 karbamoylové skupiny,
O —CNRXR2 · aminoskupiny, —NRXR2 amídinoskupiny,
NMR 'f 2.
4NR R zbytky R1 nitroskupinu, —N02 trisubstituované aminoskupiny,
Φ 4 — N ( R kde zbytky Rx mohou být stejné nebo rozdílné oximinoskupiny, —C=N0R2 alkylthioskupiny a arylthioskupiny, —SR1 sulfonamidoskupiny, —SO2NR‘R2 ureidoskupiny, —NHCNRXR2
II o
amidoskupiny, RXGNR2
II o
karboxylovou skupinu, —C02H karboxylátové zbytky, —CO2R1 acylové zbytky, —CR1
II acyloxyskupiny, O —OCR1 merkaptoskupinu, —SH alkylsulfinylové a arylsulfinylové skupiny, O alkylsulfonylové a arylsulfonylové skupiny, O
kyanoskupinu, —CN azidoskupinu,
-N3 přičemž v těchto substituentech zbytků RB, R7 a R&, Rx a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou nebo alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, jako skupinu fenylovou, aralkylovou, aralkenylovou nebo aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, přičemž heteroatom nebo heteroatomy výše zmíněných heterocyklických zbytků jsou vybrány ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku a síry, a alkylové části navázané na tyto heterocyklické zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku (viz rovněž zveřejněné evropské přihlášky vynálezu č. 1827, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 a 37082).
Na konferenci „Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry“, konané v New London (New Hampshire) ve dnech 4. až 6. srpna 1982, byla rozšířena práce, v níž byla popsána řada různých karbapenemových antibiotik. Mezi sloučeniny uvedené na straně 9 této, práce náleží karbapenemový derivát vzorce
Shora zmíněný karbapenemový derivát je rovněž popsán na straně 145 zveřejněné evropské přihlášky vynálezu č. 388869 a na straně 252 zveřejněné evropské přihlášky vynálezu č. 17992.
V .americkém patentovém spisu č. 4 309 346 jsou popsány karbapenemové deriváty obsahující v poloze 2 substituenty odpovídající vzorci —SR8 ve kterém
R8 znamená mimo jiné heteroaralkylovou skupinu, v níž heteroatom nebo heteroatomy mohou být vybrány ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku a síry.
V tomto patentovém spisu nejsou popsány žádné sulfonlové skupiny, které jsou charakteristické pro sloučeniny podle vynálezu.
Ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 10317 (viz rovněž americký patentový spis č. 4 232 036) jsou popsány karbapenemové deriváty obecného vzorce
ve kterém
R° znamená atom vodíku nebo zbytek —SR8 a
R1, R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku (R1 neznamená atom vodíku) a popřípadě substituované alkylové., alkenylové a alkinylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloivé, cykloalkylalkylové a alkylcykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinu, aralkylové, aralkenylové a arkinylové skupiny, v nichž arylovou částí je fenylový zbytek a alkylový řetězec obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroaralkylové skupiny, heterocyklylové skupiny a heterocyklylalkylové skupiny, přičemž substituent nebo substituenty výše zmíněných zbytků jsou vybrány ze skupiny zahrnu jící amlnoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupiny, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny, merkaptoskupínu, alkylthioskupiny, fenylthioskupinu, sulfamoylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, nitroskupinu, atomy chloru, bromu a fluoru, kyanoskupinu a karboxylovou skupinu, kde heteroatom nebo heteroatomy výše jmenovaných heterocyklických zbytků jsou vybrány ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku a síry a kde alkylové části výše zmíněných substítuentů obsahují 1 až 6 atomů uhlíku.
Ve zveřejněné britské přihlášce vynálezu číslo 2 119 371A jsou popsána karbapenemová antibiotika charakaterizována přítomností substituentu v poloze 2, odpovídajícího vzorci ©Z—4
-S-Λ-Ν )
V J ve kterém
A představuje cyklopentylenovou skupinu, cyklohexylenovou skupinu nebo alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a zbytek
představuje aromatický heterocyklus obsahující kvartérnizovaný dusík.
V britské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 2 122 196A jsou popsána karbapenemová antibiotika charakterizovaná přítomností substituentu v poloze 2, odpovídajícího obecnému vzorci
ve kterém
A představuje cyklopentylenovou skupinu, cyklohexylenovou skupinu nebo alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,
R5 představuje buď popřípadě substituovanou alifatickou, cykloalifatickou, cyklo259892 alifatickoalifatickou, arylovou, aralifatickou, lieteroarytovou, heteroaralífatickou, heterocyklylovou nebo heterccyklyl-aluatickou skupinu, nebo představuje dvojvaznou fenylenovou skupinu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku navázanou na kruh
-1)
ve kterém
A představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a
Rw a Ru buď nezávisle na sobě znamenají vždy popřípadě substituovanou alifatickou, cykloalifatickou, cykloalifatickoialifatickou, arylovou, heterocyklylovou, heterocyklyl-alifatickou, heteroarylovou nebo heteroalifatickou skupinu, nebo R10 a R11 společně s kationtem za vzniku přemostěné polycyklické skupiny a ®нЭ
znamená nearomatický heterocyklický zbytek obsahující kvartérnizovaný dusík.
Ve zveřejněné britské přihlášce vynálezu číslo 2 128 187 A jsou popsána karbapenemová antibiotika charakterizovaná přítomností substituentu v poloze 2, odpovídajícího obecnému vzorci na který jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh obsahující síru. .
V příkladu 1 zveřejněné britské přihlášky vynálezu č. 2 118 183A je popsáno karbapenemové antibiotikum vzorce
ve kterém
A znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R5 představuje popřípadě substituovaný alifatický, ckyloalifatický, cykloalifatickoalifatický, arylový, araJifatický, heteroary'lový, heteroaralifatický, heterccykíylový nebo heterocyklylalifatický zbytek a
znamená dusík obsahující aromatický heterocyklus navázaný na alkylenovou skupinu A, prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu a kvartérnizovaný substituentem R5.
V britské přihlášce vynálezu č. 2 118 183A jsou popsána karbapenemová antibiotika charakterizovaná přítomností substituentu v poloze 2, odpovídajícího obecnému vzorci
které se liší od sloučenin podle vynálezu tím, že heterocyklická skupina v subtituentu v poloze 2 je navázána na ethylenovou skupinu prostřednictvím sulfoniové skupiny.
I když je v literatuře popsána široká paleta karbapenemových derivátů, existuje stálá potřeba nových karbapenemů, protože na známých derivátech je stále co zlepšovat, pokud jde o spektrum jejich účinnosti, výši účinnosti, stabilitu nebo/a toxické vedlejší účinky.
Vynález popisuje novou skupinu karbapenemových derivátů charakterizovaných přítomností substituentu v poloze 2, odpovídajícího obecnému vzorci
ve kterém n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, m má hodnotu 1 nebo 2, .
o má hodnotu 1 nebo 2 a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, karboxymethylovou sku- pinu, kyanmethylo-vou skupinu nebo aralkylovou skupinu, kde arylovou částí j-e fenylový nebo- pěti- až šestičlenný heteroiarylový zbytek obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík a alyklovou částí je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž shora uvedený heterocyklický kruh obsahující sulíOniovou skupinu je popřípadě substituován na uhlíkovém nebo uhlíkových atomech v kruhu jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku.
Konkrétněji řečeno popisuje vynález deriváty 6- (1-hydr oxyethyl) -7-oxo-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny (dále pro zjednodušení „karbapenemové deriváty“) obecného vzorce I
OH 9 ! i . s: c,4,,)n_/ s-í?
' Ϊ ; íT ’> ·;. ' '
j.........
Q''
- (J) ve kterém
R2 představuje atom vodíku nebo běžnou snadno odštěpitelnou esterovou chránící skupinu karboxylové funkce obsahující do 20 atomů uhlíku,
В znamená atom vodíku nebo- methylovou skupinu, u má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3.
m má hodnotu 1 nebo· 2, o má hodnotu 1 nebo 2 a
R představuje alkylevou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylovou skupinu, propargylov-ou skupinu, karboxymethylovou skupinu, kyanmethylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek nebo pěti- až šestičlenný heteroarylový zbytek obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík a alkylovou částí je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, .
přičemž shora uvedený heterocyklický kruh obsahující sulfoniovou skupinu je popřípadě substituován na uhlíkovém nebo uhlíkových atomech v kruhu jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli nebo fyziologicky hydrolyzovatelné estery vybrané ze skupiny zahrnující pivaloyloxymethylester, acetoxymethylester, ftalidylester, indanylester a methoxymethylester.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými antibakteriálními činidly vyznačujícími se neobvykle vysokou účinností proti gramnegativním organismům, zejména proti druhům Pseudomonas, nebo je lze použí vat jako meziprodukty pro přípravu takovýchto činidel.
Předmětem vynálezu je způsob výroby shora popsaných nových karbapenemových derivátů. Dále vynález popisuje farmaceutické prostředky obsahující výše zmíněné biologicky aktivní karbapenemové deriváty v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnými ředidly nebo nosiči.
Nové sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I obsahují karbapenemové jádro vzorce
a lze je tedy označovat jako deriváty 1-karba-2-penem-3-karboxylové kyseliny. Alternativně je možno tyto- sloučeniny považovat za látky se základní strukturou vzorce
a označovat je jako deriváty 7-oxo-l-azabicyklo[ 3,2,0]hept-2-en-2-karbo-xylové kyseliny.
I když vynález zahruje sloučeniny s relativu ím stereochemickým uspořádáním protonů v polohách 5 a 6 jak cis, tak trans, jsou výhodnými sloučeninami látky se strukturou 5R,6S (trans), stejně jako je tomu v případě thienamycinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být v poloze 1 buď nesubstituované (B = vodík), nebo substituované methylovou skupinou. Tento methylový substituent může být buď v α-, nebo ^-konfiguraci a vynález zahrnuje jak individuální a- a β- isomery, tak i jejich směsi. Nejvýhodnějšími látkami substituovanými v poloze 1 jsou sloučeniny s β-konfigurací.
Hyroxyethylový substituent v poloze 6 karbapenemového jádra má nejvýhodněji absolutní konfiguraci 5R,5S,8R.
Substituent v poloze 2 sloučenin podle vynálezu je charakterizován přítomností čtyřaž šestičlenného heterocyklického kruhu obsahujícího sulfoniovou funkční skupinu, kterýžto kruh je navázán prostřednictvím uhlíkového atomu buď na alkylenovou skupinu, nebo přímo na atom síry navázaný na karbapenemové jádro, a je popřípadě substituován shora uvedeným způsobem.
Výhodnými substituovanými kruhy jsou kruhy obecného vzorce
Substituentem R na heterocyklickém kruhu obsahujícím síru může být přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodněji pak alkylová skupina s 1 nebo 2atomy uhlíku, allylová skupina, propargylová skupina, karboxymethylová skupina, kyanmethylová skupina nebo shora definovaná aralkylová skupina. Jako příklady vhodných heteroarylových skupin tvořících popřípadě součást shora zmíněných aralkylových skupin je možno uvést skupinu thienyiovou a furylovou.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě odpovídající obecnému vzorci
ve formě odpovídající obecnému vzorci
В
On
* S-R
ČOOH nebo ve formě odpovídající obecnému vzorci
v nichž
B, n, m, o a R mají shora uvedený význam,
R2‘ představuje běžnou snadno odštěpíte!-, nou esterovou chránící skupinu karboxylové funkce obsahující do 20 atomů uhlíku a
X© znamená iont vyrovnávající náboj.
Iont vyrovnávající náboj se v případě biologicky aktivních výsledných látek volí tak, aby se získaly farmaceuticky upotřebitelné soli pro terapeutické použití. V případě sloučenin obecného vzorce I, které se používají jako meziprodukty, může X© znamenat rovněž toxický iont. V tomto případě lze pak zmíněný iont dodatečně odstranit nebo nahradit farmaceuticky upotřebitelným iontem a získat tak aktivní finální produkt vhodný pro terapeutické použití.
Výrazem „běžná snadno odštěpitelná esterová chránící skupina karboxylo-vé funkce obsahující do 20 atomů uhlíku“ se označuje známá esterová skupina, kterou je možno používat к chránění karboxylové funkce během níže , popsaných chemických reakcí, a kterou je popřípadě možno- odstranit metodami, při jejichž použití nedochází ve vý25989?
znamnější míre к destrukci zbývající části molekuly, například chemickou či enzymatickou hydrolýzou, působením chemických redukčních činidel za mírných podmínek, ozařováním ultrafialovým zářením nebo katalytickou hydrogenací. Jako příklady takovýchto esterových chráničích skupin lze uvést:
benzhydroylovou skupinu, allylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, silýlovou skupinu, jako: trimethylsilylovou skupinu, fenacylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, acetonylovou skupinu, o-nitrobenzylovou skupinu, 4-pyridylmethylovou skupinu a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako skupinu methylovou, ethylovou nebo terc.butylovou.
Do rozsahu těchto chránících skupin rovněž spadají skupiny odštěpitelné hydrolýzou za fyziologických podmínek, jako je skupina pivaloyloxymethylová, acetoxymethylová, ftalidylová, indanylová a methoxymethylová. Zvlášť výhodnými chránicími skupinami karboxylové funkce jsou p-nitrobenzylová skupina, kterou lze snadno odstranit katalytickou hydrogenolýzou, a allylová skupina, kterou je možno odštěpit za použití katalyzátoru tvořeného směsí paládiové sloučeniny a trifenylfosfinu v apro-tickém rozpouštědle, jako je terahydrofuran, diethylether, methylenchlorid, ethylacetát nebo acetonitril.
Mezi shora zmíněné farmaceuticky upotřebitelné soli náležejí netoxické adiční soli s kyselinami, například soli s minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, fosforečnou, sírovou apod., a soli s organickými kyselinami, jako s kyselinou maleinovou, octovou, citrónovou, jantarovou, benzoovou, vinnou, fumarovou, mandlovou, askorbovou, mléčnou, glukonovou a jablečnou.
Jako antibakteriální činidla jsou upotřebitelné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, anionický náboj nebo zbytek fyziologicky hydrolyzovatelného esteru, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Zbývající sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými meziprodukty; které je možno převést na shora uvedené biologicky aktivní sloučeniny.
V souladu s výhodným provedením způsobu podle vynálezu se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce
| o‘·; ! | ||
| λ | ., r· / | |
| t.....Π | ||
| i | J Г | |
| л... |
ve kterém
B, R a R2 mají shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli nebo shora definované fyziologicky hydrolyzovatelné estery.
Výhodnými substituenty R v této skupině sloučenin jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména skupina methylová.
V souladu s nejvýhodnějším provedením způsobu podle vynálezu se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
В znamená atom vodíku nebo· /3-methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a shora definované estery.
Karbapenemové deriváty obecného* vzorce I se připravují z výchozích látek obecného vzorce III
(lil) ve kterém
В a R2‘ mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce III byly již popsány, například ve zveřejněných evrop ských přihláškách vynálezu č. 28869 n 54917, a lze je připravit obecnými metodami uvedenými v těchto přihláškách.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce l z výchozích látek obecného vzorce III je možno popsat následujícím reakčním schématem:
| OH | в | |
| . · , ...·,0 | ||
| 1 | | Ji......w.í 9 >----> | |
| о<; | ||
| fr\ 1? ? | (!) ( i | |
| X | j r | (O-ι,) |
| Ϊ | ........Z' | X X Λ .......\ |
| J- 0^ | ______W---g * co op* | . i \ ‘ YcHgZ c |
| /t \ ---- | 1 X | |
| (IV) | ----——-— —— |
ОН в
(С
I
Při práci ve smyslu tohoto schématu se výchozí látka obecného vzorce TU nechá v inertním organickém rozpouštědle, íčko v methylenchloridu, acetonitrHu nebo dimethylformamidu, reagovat s cca e^vimoiárním množstvím činidla odpovídajícího obočnému vzorci R°—L, v němž L představme odštěpitélnou skupinu, jako toluensnltonvloxvsV.upinu, p-nitrobenzensulfonyloxvskupinm difenoxyfosfinyloxyskuplnu a. nné odštěpitclné skupiny známé v daném obong například s anhydridem p-toluensulfonové kyseliny, anhydridem p-nitmbeuzensulfonové kyseliny, anhydridem 2,4,6-triísopropylbenzensulfonové kyseliny, anhydridem methan sifonové kyseliny, anhydridem tri fluormethansulfonové kyseliny, dlfenyl-chlorfosfátom, thluensulfonylchloridom p-brombenzensuk fonylchloridem a pod.. Reakce sloužící к zavedení odštěpitelné skupiny do polohy 2 meziproduktu obecného vzorce III se s výhodou provádí v přítomnosti báze, jako diisopro pylethylaminu, triethylaminu, 4-dimethylaminopyridinu apod., při teplotě zhruba od — 20 °C do 4-40 °'C, nejvýhodněji při teplotě okolo 0°C. Odštěpíte]no<u skupinou L v meziproduktu obecného vzorce IV může být rovněž atom halogenu, přičemž tato odštěpítelná skupina se zavádí reakcí meziproduktu obecného vzorce III s hal.ogenačním činidlem,, jako* je trifenylfosfin dichlorid, trifenylfosfindibromid, trifenoxyfo-sfindibrom, 0-xa'lylchlorid .apod·, v rozpouštědle, jako je dichlormethan. acetonitril, tetrahydrofuran apod., v, přítomnosti báze, jako diisopropylethylaminu, triethylaminu, 4-dimethylaminopyridinu apod. Meziprodukt obecného vzorce IV lze popřípadě izolovat, účelně se však používá v· následujícím reakčním stupni bez izolace nebo čištění.
Intermediární karbapenemový derivát obecného vzorce IV se pak nechá reagovat s thiolem obecného vzorce
HS~(C
ve kterém n, m, o a R mají shora uvedený význam a ΧΘ představuje vyrovnávací iont.
Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako v acetonitrilu, ve směsi acetonitrilu a dimethylformamidu, v tetrahydrofuranu, ve vodném tetrahydrof uranu, vodném acetonitrilu, dimethylacetamidu, vodném dimethylacetamidu nebo· acetonu, v přítomnosti báze, charakter báze nehraje rozhodující úlohu. Mezi vhodné báze náležejí hydroxid sodný, diisopropylethylamin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]unde-7-en, l,5-diazabicyklo[ 4,3,01non-5-en a trialkylaminy obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako· triethylamin, tributylamin nebo tripropylamin. Reakci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, například od —15 °C do teploty místnosti, s výhodou se však provádějí při teplotě zhruba od —15 °C do +15 °C, nejvýhodněji pak při teplotě oko'lo 0 °C.
Výsledný karbapenemový derivát získaný reakcí thiolu s meziproduktem obecného vzorce IV obsahuje vyrovnávací iont [například (СбН'5О)2РО2-, Cl, nebo aniont obsažený v kvartérním thiolu 1, který je možno v tomto stupni substituovat běžným způsobem jiným vyrovnávacím aniontem, například takovým, který je z farmaceutického hlediska přijatelnější. Alternativně je možno vyrovnávací iont odštěpit během následujícího odstraňování chránících skupin. Pokud kvartérnizovaný karbapenemový derivát a vyrovnávací iont tvoří nerozpustný produkt, vykrystaluje tento produkt při svém vzniku a lze jej izolovat filtrací v čisté formě.
Po přípravě žádaného karbapenemového produktu je možno chránící skupinu karboxvlové funkce ve významu symbolu R2‘ ve sloučenině obecného vzorce Г. popřípadě běžnými postupy, jako solvolýzou, chemickou redukcí nebo hvdrogenací, odštěpit. Pokud se používá chránící skupina odštěpitelná katalvtickou hvdrogenací. jako skupina p-nitrobenzylová, benzvlová, benzhvdrylová nebo 2-naftylmethylová, je možno postupovat tak, že se meziprodukt obecného vzorce I‘ ve vhodném rozpouštědle, jako ve směsi dioxanu, vody a ethanolu. ve směsi tetrahvdrofuranu, diethyletheru a pufru. ve směsi tetrahydrofu.ranu, vodného roztoku monohydrogenfosforečnanu draselného a isopropanolu apod.. hvdrogenuje vodíkem za tlaku 0,1 až 0.4 MPa v přítomnosti hydroaenačního katalyzátoru, jako· paládia na uhlí, hydroxidu paladnatého, oxidu platičitého apod., při teplotě od 0 do 50 °C po dobu zhruba 0,24 až 4 hodiny. Pokud R2Í znamená například o-nitrobenzylovou skupinu, je možno к odštěpení takovéto chránící skupiny použít fotolýzy. Chrániči skupiny jako 2,2,2-trichlorethylovou skupinu je možno odstraňovat mírnou redukcí zinkem. Allylovou chránící skupinu je možno odštěpit působením katalyzátoru tvořeného směsí paládiové sloučeniny a trifenylfosfinu, v aprotickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo methylenchlo-ridu. Obdobně je možno i jiné běžné chránící skupiny karboxylové funkce odštěpovat metodami známými v daném oboru.
Ty sloučeniny obecného vzorce f, v nichž R2i představuje fyziologicky hydrolyzovatelnou esterovou skupinu, jako skupinu acetoxymethylovou, ftalidylovou, indanylovou, pivaloyloxymethylovou, rnethoxymethylovou a podobně, je možno aplikovat pacientovi přímo bez odštěpování chránící skupiny, protože takovéto· estery se hydrolyzují in vivo za fyziologických podmínek·
Kvartérní intermediární thioly je možno připravit reakcí chráněného thiolu obecného vzorce
ve kterém
P představuje běžnou chránící skupinu thiclové funkce, v inertním organickém rozpouštědle, jako v diethyletheru, dichlormethanu, methylencliloridu, dioxanu, benzenu, xylenu, toluenu nebo v jejich směsi, s vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce
R—X‘ ve kterém
R má shora uvedený význam a
X‘ představuje obvyklou chrániči skupinu, jako atom halogenu (chloru, bromu nebo jodu, nejvýhodněji jodu) nebo zbytek esteru sulfonové kyseliny, jako zbvtek mesylátový, tosylátový nebo trifluormethansulfonátový.
Teplota při této alkylační reakci nehraje rozhodující roli. S výhodou se pracuje při teplotě v rozmezí zhruba cd 0 °C do 40 °C.
Chránící skupinou ve významu symbolu P je běžná chránící skupina thiolové funkce, jako některá ze skupin popsaných v kapitole 6 knihy Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, john. Wiley a Sons, New York, 1981, str. 193 až 217. Jako příklady vhodných chránících skupin thio21 love funkce je možno uvést thioeíherové zbytky, jako zbytek benzylový, 4-inethylbenzylový, 3,4-dimethylbenzylový, p-methoxybenzýlový, o-hydroxybenzylový, p-hydrcxybenzylový, acetoxy benzylový, p-nitrobenzylový nebo- diřenylmethykwý a thioesterové zbytky, jako zbytek acetylový, benzoylový nebo thiobenzoylový. Výhodnou chránící skupinou je skupina acetylová, kterou je možno odštěpit působením vodné báze před reakcí s meziproduktem obecného vzorce IV.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného, vzorce I, při němž se vychází z karbapenemových derivátů obecného vzorce IV, které se reakcí s výše zmíněnými thioly převedou na sloučeniny obecného vzorce Γ, z nichž se pak popřípadě odštěpí chránící skupina ve významu symbolu R2‘.
Alternativně lze sloučeniny obecného, vzorce I připravit i tak, že se do> sloučeniny obecnélio vzorce IV nejprve zavede postranní řetězec, v němž atom síry v kruhu ještě není kvarternizován a pak se teprve provede kvarternizace za vzniku sloučeniny obecného vzorce Γ. Tento alternativní postup ilustruje následující reakční schéma:
Ob
L·
.....s' >
(IV)
OH
Λ (II) z
'COOR2 x'e
ď) ргь p&d, qc od.virauei:
í.
i f
5 Я 8 п
Meziprodukt obecného vzorce IV se převádí na meziprodukt obecného vzorce II běžnou substituční reakcí. Tak je možno- meziprodukt obecného vzorce IV podrobit reakci s cca ekvimolárním množstvím thiolu obecného vzorce ( C* )rp X ( s X/X ve kterém n, m, a o mají shora uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle, jako v diox-anu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo acetonitrilu a v přítomnosti báze, jako diisopropylethylaminu, triethylaminu, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo 4-dimethylaminopyridinu. Teplota při této substituční reakci nehraje rozhodující roli, s výhodou se však pohybuje v rozmezí zhrubo od —40 °C do 20 °C. Nejúčelněji se reakce provádí za chlazení, například při teplotě pohybující se zhruba od 0°C do —10 °C.
Kvarternizace atomy síry v heterocyklickém kruhu substituentu v poloze 3 meziproduktu obecného vzorce II se provádí reakcí meziproduktu obecného- vzorce II v inertním organickém rozpouštědle s nejméně ekvivalentním množstvím (až do zhruba 50% molárního nadbytku) alkylačního činidla obecného vzorce
R—X‘ ve kterém
R má shora uvedený význam a
X4 představuje běžnou odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu (chloru, bromu nebo jodu, nejvýhodněji jodu) nebo- sulfonátový zbytek, jako zbytek mesylátový, tosylátový nebo trifluormethansulfonátový.
Jako příklady vhodných nereaktivních organických rozpouštědel lze uvést chloroform, methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, aceton, dimethylsulfoxid a dimethylformamid. Teplota při aplikační reakci nehraje rozhodující roli, s výhodou se však pracuje při teplotě pohybující se zhruba od 0 stupňů Celsia do 40 °C. Nejúčelněji se tento reakční stupeň provádí při teplotě místnosti·
Stejně jako v případě jiných β-laktamových antibiotik je možno i sloučeniny obočného vzorce I převést známými postupy na farmaceuticky upotřebitelné soli, které jsou pokud jde o účely podle tohoto vynálezu v podstatě ekvivalentní odpovídajícím volným sloučeninám. Je možno postupovat například tak? že se sloučenina obecného vzorce
У, ve kterém R2 znamená anionický náboj, rozpustí vc vhodném inertním rozpouštědle а к roztoku se přidá ekvivalentní množství farmaceuticky upotřebitelně kyseliny. Žádanou adiční sůl s kvselinou je možno izolovat běžným způsobem, například vysrážením rozpouštědlem, lycfilizací apod.
Určité produkty obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě optických isomerů nebo jako směsi epimeru. Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje všechny takovéto optické Isomerv -a směsi epimerů. Tak například hydroxyethylový substituent v poloze 6 může být bud' v R- nebo S-konfiguraci a vynález zahrnuje jak příslušné isomery, tak i jejich směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku nebo anionický náboj, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl lze rovněž známým způsobem převést na odpovídající sloučeninu, v níž R2 představuje běžnou chránící skupinu karboxylové funkce, nebo sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená běžnou Chrániči skupinu karboxylové funkce, je možno převést na odpovídající sloučeninu, v níž R2 představuje atom vodíku, anionický náboj nebo zbytek fyziologicky hydrolyzovatelného esteru, nebo na její farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Nové karbapenemové deriváty obecného vzorce I, v němž R2 znamená atom vodíku, anionický náboj nebo fyziologicky hydrolyzovatelnou chránící skupinu karboxylové funkce, nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli jsou účinnými antibiotiky vykazujícími aktivitu proti různým grampozitivním a gramnegativním bakteriím. Tyto látky je možno- použít například jako přísady do krmiv pro zvířata к stimulaci růstu, jako ochranné látky do potravin, jako b-aktericidy pro průmyslové aplikace, například jako přísady na nátěrových hmot na bázi vody a do bílých vod z papírenských mlýnů к inhibici růstu škodlivých bakterií, a jako desinfekční prostředky pro potlačení nebo inhibici růstu škodlivých bakterií na lékařském a zubolékařském zařízení. Popisované sloučeniny jsou však zvláště výhodné pro aplikace к léčbě infekčních chorob lidí a zvířat, způsobených grampozitivními nebo gramnegativními bakteriemi.
Farmaceuticky účinné sloučeniny podle vynálezu je možno používat jako takové nebo- je lze upravovat na farmaceutické prostředky obsahující kromě účinné karbapenemové složky ještě farmaceuticky upotřebitelný nosič nebo ředidlo. Popisované sloučeniny je možno aplikovat řadou způsobů, z nichž nejdůležitější jsou aplikace orální, místili nebo· parenterální (například intravenózní nebo intramuskulární injekce). Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, jako je tomu v případě kapslí, tablet, prášků apod·, nebo- kapalnou formu, jako je tomu u roztoků, suspenzí nebo emulzí. Pro středky pro injekční podání, což je výhodný způsob aplikace, je možno připravovat v jednotkových dávkovačích formách (například v ampulích) nebo mohou být adjustovány v zásobnících obsahujících několik dávek. Tyto prostředky mohou obsahovat obvyklá pomocná činidla, jako suspendační činidla, stabilizátory a dispergátory. Zmíněné prostředky mohou být v okamžitě použitelné formě nebo v práškové formě určené v době aplikace к rekonstituci za použití vhodného· nosného prostředí, jako sterilní vody.
Aplikované dávky závisejí ve značné míře na použité sloučenině, na používaném prostředku, na způsobu podání a druhu a stavu pacienta, na infekčním organismu a na závažnosti choroby. Výběr výhodného dávkování a aplikační cesty je věcí ošetřujícího lékaře, obecně však je možno popisované sloučeniny aplikovat parenterálně nebo orálně savcům v denní dávce pohybující se zhruba od 5 do 200 mg/kg, přičemž aplikace se obecně provádí v dílčích dávkách, které se podávají například třikrát až čtyřikrát denně.
К ilustraci silné a širokospektré antibakteriální aktivity karbapenemových derivátů podle vynálezu slouží níže uvedené biologické údaje, které byly získány při testech s karbapenemovou sloučeninou podle vynálezu, která se v současné době jeví jako výhodná.
Účinnost in vitro
Karbapenemový derivát připravený v příkladu 1 (BMY-25039) se rozpustí ve vodě, roztok se zředí živnou půdou a různě zředěné vzorky naočkované níže uvedenými mikroorganismy se přes noc inkubují při teplotě 37 °C к stanovení minimálních inhibičních koncentrací (MIC) v /tg/ml proti těmto· organismům. Zjištěné hodnoty jsou uvedeny v následujícím přehledu.
Antibakteriální účinnost karbapenemového derivátu z příkladu 1 in vitro organismus MIC (,ug/ml) BMY-25039 série série
1794 — 20 1794 — 27
| S. pneumoniae | A-9585 | 0,001 | 0,002 |
| S. pyogenes | A-9604 | 0,004 | 0,004 |
| S. faecalis | Л20688 | 0,5 | 0,5 |
| S. aureus | A-9537 | 0.008 | 0,008 |
| S. aureus, 50% sérum | A-9537 | 0,016 | 0,016 |
| S. aureus (rezistentní na | |||
| penicilín) | A-9606 | 0,016 | 0,03 |
| S. aureus (rezistentní na | |||
| methicilin) | A15097 | — | — |
| E. coli | A15119 | 0,008 | 0,016 |
| E. coli | A20341-1 | 0,016 | 0,03 |
| K· pneumoniae | A-9664 | 0,03 | 0,06 |
| K. pneumoniae | A20468 | 0,06 | 0,25 |
| E. cloacae | A-9659 | 0,06 | 0,25 |
| E. cloacae | A-9656 | 0,06 | 0,25 |
| P. mirabilis | A-9900 | 0,016 | 0,016 |
| P. vúlgaris | A-21559 | 0,016 | 0,016 |
| M. morganii | AÍ5153 | 0,06 | 0,06 |
| P. rettegeri | A22424 | 0,13 . | 0,13 |
| S. marcescens | A20019 | 0,03 | 0,03 |
| P. aeruginosa | A-9843A | 2 | 2 |
| P. aeruginosa (rezistentní na | |||
| carbenicilin) | A21213 | 0,25 | 0,25 |
Hladina v krvi
К stanovení hladiny účinné látky v krvi se používají dvě skupiny myší, z nichž každá je tvořena čtyřmi myšmi o hmotnosti 20 gramů. 5 až 10 minut před podáním testované látky se jedné skupině myší intraperitoneální injekcí podá 10 mg/kg inhibitoru dipeptidasy (BCH-1). V intervalech 10, 20, 30, 40, 45, 60 a 90 minut po· intramuskulární aplikaci sloučeniny z příkladu 1 se všem myším odeberou vzorky krve к zjištění biologické aktivity za použití citlivých testovacích desek obsahujícíh B. subtilis ATCC 6633.
Inhibitor dipeptidasy (BCH-1) odpovídá vzorci ,
H$C. NHCO c
H XCOOM
Jednotlivé zjištěné hodnoty jsou shrnuty do následujících přehledů.
| sloučenina | BCH-1 | Стах | poločas | T -1 ina< | AUC |
| (10 mg/kg) | (i^g/m'1) | (min) | (min) | (jug.h) | |
| i. p. | (min) | ml |
| z příkladu 1 | (— | 15,4 | 9 | 10 | 6,8 | |
| + | 16,1 | 10 | 20 | 10,9 | ||
| sloučenina | BCH-1 | hladiny v krvi (/zg/ml) po podání | testované | látky v dávce 20 | ||
| mg/kg (intramuskulárně v níže | uvedených | časových odstu- | ||||
| pech (min) | ||||||
| 10 | 20 | 30 | 45 | 60 90 | ||
| z příkladu 1 | — | 151,4 | 11,4 | 7,2 | 2,9 | 0,7 0,3 |
| + | 15,4 | 16,1 | 12,6 | 7,4 | 3,0 |
Vylučování močí
К stanovení vylučování testované látky močí se používají dvě skupiny myší, z nichž každá je tvořena 4 myšmi o hmotnosti 20 g· 5 až 10 minut před aplikací testované látky se jedné skupině zvířat intraperitoneální injekcí podá 10 mg/kg inhibitoru dipeptidasy (BCH-1). Po aplikaci testované látky se zvířata přemístí do individuálních metabolických klícek a v intervalech 0 až 3 a 3 až 6 hodin se shromažďuje jejich moč, která se chladí ledem. Pokusná zvířata se nechají přes noc hladovět, načež se jim počínaje 1 hodinu před aplikací testované látky v průběhu celého šestihodinového odebírání moči podává bez omezení roztok dextrosy a aminokyseliny. Biologická aktivita vzorků moči se zkoumá za použití citlivých testovacích desek obsahujících B. subtilis ATCC 6633.
Dosažené výsledky jsou shrnuty do následujícího přehledu.
sloučenina BCH-1 (10 mg/kg) _______________________________________________________i· p. z příkladu 1 — +
Účinnost in vivo
Příprava preparátu к inflkaci
9,0 ml živné půdy s nálevem z mozku a srdce (BHI) se inokuluje rozmraženou zásobní suspenzí P. aeruginosa A9843a a 18 hodin se inkubuje při teplotě 37 °C. 0,5 ml této osmnáctihódinové kultury se vnese do 20 ml půdy BHI a za neustálého třepání se 3 hodiny inkubuje při teplotě 37 °C. Tato třepací kultura se pak zředí 0,4% muslnem ze žaludku prasete v poměru 1:10 000. Myši se infikují intraperitoneálním podáním 0,5 ml této bakteriální suspenze, což odpovídá 6,0 krát 104 životaschopných buněk/myš.
% testované látky vyloučené močí za — 3 hodiny 3 — 6 hodin 0 — 6 hodin
0,2 44,2
0,1 67,1
Stanovení 50% protektivní dávky (PDso)
Infikovaným myším se bezprostředně po infikaci a pak znovu za 2 hodiny po inflkaci intramuskulárně podají různě vysoké dávky sloučeniny z příkladu 1, přičemž každá myš dostane intramuskulární cestou objem 0,2 ml preparátu. V období 5 dnů po inflkaci se zaznamenává počet úmrtí, načež se pomocí probitové analýzy z grafu zjistí hodnota PDso.
Zjištěná hodnota PDso při intramuskulárním podání činí 0,71 mg/kg.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Va vzorcích uvedených v těchto příkladech se používají následující obvyklé zkratky:
Me — methyl
Et — ethyl iPr — isopropyl
Ph nebo· 0 — fenyl
PNB — p-nitro'benzyl
TfO — trifluorethansulfonyloxyskupina
Příklad 1
(5R,6S )-6-( lR-hydroxyethyl) -7-oxo-3- (l-methyl-4-thiatetrahydrothiopyranium) -1-azabicyklo [ 3,2,0 ] -hept-2-en-2-karboxy'Iát
A.
4-merkapto-l-methyl-tetrahydrothiopyraniumtrifluormethansulfonát
Ac S
© no
Me—*
К vodnému roztoku (4 ml] obsahujícímu 500 mg (1,47 mmol) 4-acetylthio-l-methyl-tetrahydrothiopyraniumtrifluormethansulfonátu [2,16 g (98,6/ 6,34 mmol) tohoto kvarternizóvaného derivátu se získá kvarternizací 1,1 g (6,25 mmol) 4-acetylthio-tetrahydrothiopyranu 1,1 ml methyl-trifluormethansulfonátu v methylenchloridu při teplotě 0 stupňů Celsia] se za chlazení 'ledem přidají 2 ml (2 mmol) 1M roztoku hydroxidu sodného· Směs se zhruba 1 hodinu míchá až do vymizení všeho výchozího materiálu (podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu s reversní fází). 10% kyselinou chlorovodíkovou se hodnota pH silně zásaditého roztoku upraví na 7,5 a takto získaný thlol se v tomto stavu používá k následující kondenzační reakci s eno-fosfátem.
B.
p-nitrobenzyl- (5R,6S) -6- (lR-hydroxyethyl) -7-ОХО-3- (l-methyl-4-thia-tetrahydrothiopyranium-difenylfosfát)-l-azabicyklo[ 3,2,0 ] hept-2-en-2-karboxylát
OH
К roztoku enol-fosfátu připravenému ze 174 mg (0,500 mmol) p-nitrobenzyl-(5R-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-l-azabicyklo [ 3,2,0 ]hept-2-en-3-karboxylátu, 10'5 μ], (0,603 mmol] diisopropylethylaminu a 124 μΐ (0,598 mmol] difenylchlorfosfátu ve 4 ml acetonitrilu při 0°C (1 hodina) se za studená přidá 4-merkapto-l-methyl-tetrahydrothiopyraniumtrifluormethansulfonát připravený z 500 mg odpovídajícího 4-acetylthioderivátu. Po přidání cca 20 ml studeného acetonitrilu se výsledný roztok 2 hodiny míchá při teplotě QC, pak se 18 hodin chladí na —78 °C, načež se znovu 4 hodiny míchá při teplotě 0 stupňů Celsia, přičemž se jeho pH přidáváním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného udržuje na hodnotě 7,8. Acetonitrll se odpaří při teplotě pod 15 °C, čímž se získá vodná frakce a vysrážený pryskyřičnatý materiál. Vodná frakce se nanese na sloupec silikagelu s reversní fází (2,5 x 8 cm) a polarita elučního činidla se zvyšuje přidáváním acetonitrilu. Získaný pryskyřičnatý materiál se popřípadě rozpustí v 10% vodném acetonitrilu a rovněž se prolisuje shora uvedeným sloupce. Sloučenina uvedená v názvu se vymyje 15% až 30 % vodným acetonitrilem. Z éluátu se ve vysokém vakuu 1 hodinu odpařuje acetonitril při teplotě 0 až 5°C a zbylá vodná frakce se lyofilizu'je. Získá se 240 mg (67 %) žlutého práškového produktu.
Ič (nUjOl] Vmax*
1772 (silný pás, /З-laktamový karbonyl) a 1595 cm-1 (silný pás, CO2) 1H-NMR (80 MHz, deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):
8,28, 8,17, 7,68, 7,57 (4H, multiplet aromatické protony),
7,57 až 7,11 (10H, multiplet, aromatické protony),
5,39 (2H, široký singlet, О—CH2—), 4,45 až 4,10 (2H, multiplet, H-l* a H-5), 3,95 až 3,00 (7H, multiplet, CH2—4, CH2— —S+CH2, S—CH),
2,88, 2,87 (3H, dva singlety, \
S+—-C1H3), /
2,75 až 1,75 (4H, multiplet, CH2CH—СНз) a 1,25 (3H, dublet, J = 6,4, СНз).
Příklad 2
(5R,6S) -6- (lR-hydroxyethyl) -4R-methyl-3- (l-methyl-4-thiatetrahydrothiopyranium)-7-oxo-l-azabicyklo[ 3,2,0 ] hept-2-en-2-karboxylát
A.
Příprava 4-acetylthio-l-methyltetrahydrothiopyranium-trifluormethansulfonátu
Z
..У
К roztoku 1,91 g (10,9 mmolu) 4-acetylmerkaptotetrahydrothiopyranu ve 20 ml dichlormethanu, chlazenému na 5 °C, se během 30 minut přikape 1,3 ml (11,5 mmolu) methyl-triíluormethansulfonátu. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 3,85 g (více než 100 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje, který se používá jako takový.
>
1H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v. ppm):
2,14 až 3,79 (multiplet, 8H, protony kruhu),
2,39 (singlet, 3H, СОСНз),
2,93 (singlet, 3H, SCH3) a
5,46 (singlet, 1H, CHS).
B.
Příprava 4-merkapto-l-methyl-tetrahydrothiopyranium trifluormethansulfonátu за
О
Н3С $OTf
Ы&.ОН ----->
е ОТF
К roztoku 3,35 g (9,83 mmolu) 4-acetylthio-l-methyltetrahydrothiopyranium-trifluormethansulfonátu ve 32 ml vody zbavené kyslíku, chlazenému na 5 °C se přikape 10,8 ml (10,8 mmolu) 1M hydroxidu sodného. Po hodinovém míchání při teplotě 0°C se hodnota pH 1N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 7,5 a reakční roztok se lyofilizuje, čímž se získá žádaný thiol a směs solí. Získaný produkt se používá bez dalšího čištění.
2,90 (singlet, 3H, SCH3) a
1,9 (singlet, 3H, СНзСО).
C.
Příprava difenylfosfátu (5R,6S)-p-nitrobenzyl-6-l1R-hydroxyethyl) -4R-methy 1-3- (l-methyl-4-thiatetrahy dr othiopyranium)-7-oxo-l-azabicyklo[ 3,2,0 ] hept-2-en-2-kaťboxylátu 1H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):
2,0 až 4,0 (multlplet, 11H),
К chlazenému (5°C) roztoku 3,27 g (5,5 mmolu) čerstvě připraveného (5R,6S)-p-nitrobenzyl-3-difenylfosfát-4R-methyl-7-oxo-l-azabicyklof 3,2,0 ]hept-2-en-2-karboxylátu [tato sloučenina se připraví obvyklým způsobem za použití (5R,6S)-p-nitrobenzyl-6- (^R-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-4R-methyl-l-azabicyklo [3,2,0 ] heptan-2-karboxylátu, enol-fosfát se však izoluje zahuštěním reakční směsi ve vakuu, zředěním odparku směsí stejných dílů ethylacetátu a etheru, promytím organické fáze vodou, vysušením bez vodým síranem hořečnatým, vyčeřením aktivním uhlím a odpařením rozpouštědla ve vakuu, čímž se získá v kvantitativním výtěžku žádaná sloučenina v čistém stavu] ve 20 ml N,N-dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře přidá suspenze 2,7 g (9,0 ipilimolů) l-methyl-4-merkaptotetrahydrothiopyranium-trifluormethansulfonátu v 10 ml Ν,Ν-dlmethylformamldu a pak 1,57 ml (9,0 milimolů) Ν,Ν-diisopropylethylaminu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 5 °C, pak se trlturuje s 210 ml směsi stejných dílů ethe259892
ru a petroletheru a olejovitá vrstva se zředí 210 ml směsi vody a acetonítrilu (8:1). Výsledný roztok se promyje dvakrát vždy 100 ml etheru a vodná fáze se aplikuje na sloupec silikagelu s reversní fází (200 g juBondapak 018 silikagel). Sloupec se vymývá nejprve 500 ml vody a pak postupně vždy 500 ml 10%, 20% a 30% vodného acetonitrllu. Po lyofilizaci se získá 2,4 g (58,6 %) sloučeniny uvedené v názvu.
IC (nujol) >max:
1765 (β-laktamový karbonyl),
1705 cm-1 (esterový karbonyl·) 1H-NMŘ (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):
1,2 (dublet, 6H, СНзСНОН a CH3-4),
2,12 až 3,32 (multiplet, 4H),
3,10 (singlet, 3H, SCHs),
3,37 až 4,56 (multiplet, 9H),
5,43 (kvartet, J = 14 Hz, СН2АГ),
6,89 až 8,34 (multiplet, ArH).
D.
Příprava (5R,6S )-6- (^R-hydroxyethyl )-4R-methyl-3- (l-methyl-4-thiatetrahydrothlopyranium)-7-oxo-l-azabicyklo[ 3,20 ] hept-2-en-2-karboxylátu
.......·
К roztoku 2,40 g (3,32 mmolu) difenylfosfá'tu (5R,6S) -p-nitrobenzyl-6- (l1R-hydroxyethyl )-4R-methyl-3- (l-methyl-4-thiatetrahydropyranium) -7-oxo-l-azabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-2-karboxylátu ve 240 ml tetrahydrafuranu a 240 ml 0,05M fosfátového pufru o pH 7,0, chlazenému na 5 °C, se přidá 240 ml etheru a 2,4 g 10% paládia na uhlí. Směs se hydrogenuje v Parrově aparatuře při teplotě 15 QC za tlaku 315 kPa po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zfiltruje přes filtrační papír ze skleněných vláken a katalyzátor se promyje 25 ml vody. Vodná fáze filtrátu se promyje dvakrát vždy 100 ml etheru a odpařením ve vakuu se zbaví všech stop organického rozpouštědla. Produkt se vyčistí chromatografií na 100 g silikagelu s reversní fází (,uBondapak C-18 silikagel) za použití směsí acetonítrilu a vody jako elučního činidla (500 ml Čisté vody, 500 ml 2% vodného acetonítrilu, 500 m'l 4% vodného· acetonitrilu, 250 ml 10% vodného acetonítrilu). Získá se 1,08 g znečištěného produktu. Po lyofilizaci se tento produkt spolu s 0,020 g produktu z jiného pokusu (při němž se vycházelo z 0,067 mmolu esteru) vyčistí vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (Cle ^Bondapak, 5% vodný acetonitril, 4 ml/ /min, detektor R. I.)· Získá se 328 mg produktu, který se ještě přečistí chromatografií na 15 g silikagelu s reversní fází (μΒοηdapak C18) za použití nejprve vody a pak 2% vodného acetonítrilu jako elučních činidel. Po> lyofilizaci se získá 225 mg (19,1 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky.
UV (voda) ^•тах·
298 nm (9581)
IG (nujol) vmax:
1750 ((3-Iaktamový karbonyl),
1590 cm-1 (karboxylátový karbonyl) JH-NMR (deuteriumoxid, hodnoty S v ppm):
1,21 (dublet, J = 7,25 Hz, ЗН, СНз—4),
1,30 (dublet, J = 6,37 Hz, ЗН, CH2CHOH), 1,92 až 2,64 (multiplet, 4H, protony thiopyranylového zbytku),
2,94 (singlet, 3H, S—СНз),
3,15 až 3,78 (multiplet, 7H),
4,19 až 4,32 (multiplet, 2H).
Poločas naměřený v biologickém pufru o pH 7,4 při teplotě 37 °C činí 30 hodin. ’
Příklad 3
Obecným postupem popsaným v příkladu 1 je možno za použití příslušných výchozích látek připravit následující sloučeniny:
CH^COOH
X / chz
C.H7CH0 / ‘ > s„ сну
CH ÍCH3)2
CHpCH2
CH^CHp
CH2C=CHZ CHŽCH2 sс^сн/ ch2cooh
H2\ ф sCH2 CH2
/СН2.\ ® ~\ J“ сн^сн^
^ГСН$ сн£с“1 /пе —\ S -Cf-I^COOH ch^ch^ . <&>
/Чгс%>
\ s-ch^cn СН2СН/
CHiy-Ch^ 0
S с^сн/
05Η11
\ }-cW с^сн'
Z
<5^ ^S-CHÍCH^ CHŽC<
ClirCri.
Z
СНг \н-сн2
-/ s-c>H5 \н- сн/ / 2 сн3
см3 ХСН-СН2хФ S-CHa \н-сн/ /
сз
OK ch· /
CH3
CIL S--C/^CN CH-CHf
259692
Příklad 4
Z
Obecným postupem popsaným v příkladu je možno za použití příslušných výchozích látek získat následující sloučeniny:
S-CH2CřCH
_ZC^4 S® Cř^COOH c<
CH2CN
Z
CH0~CH // 2\® < s-cw2ch=ch2
ЛСН2^ · c% д>
-/ 'S--(C«2W/ \:н/ V~J _/ 2 CHJ.COOH \ /
CHj,
A
tí55
^'CH^S-CH(CH3)Z
CHjrCH^
253892
Z Z
| V ch$ch£ 2 Ly | CH9-CH- ~ g 's-CH(CHi)z |
| 'CH^-CH^ íJ | СНг CH2\® ,.Н>>СЦГ.СН?_ Хн£сн/ |
| ^C^y-ÍCH^^ CH^CH^ 1—! | CHrCH, Z z' Y_CH2CSCH |
| C^-CH^e -< /S-CH3 CH2-CH2 | ,снгсн^ф -Z S--CH.COOH 'OL— CH^ A & |
| ~Д S”C3H? сн2снг | сн^сн^ф N |
| xck2-c< | /СМ£СН9\ m / * A® /Г~л ~\ J \ 7 Xch2 CH2^ ~ ^==/ |
| • / s - 4 ~\h£CH2 | сн?-снх |
| / t z\® r H _/ Sc5hl ХСН^-С!^' | |
| „/ S-C6H13·’ | ~\ Λ~’€Η.2.ίΓ l) •cw9-c4< V__y X ·*- |
Μ z
rHi CHa.
CHgCOOH.
Z
СНъ / cH$' ,z'
CHj ÍHj >С^Г© ^з—(€Η^)β
Ciyc<
СНз 'СН~”'М fp ъ — »-^3
СН~С^2 /
СН3
CHo XCH-C*' \© )-c3H7 CH-CHr) z
CH3
Z
Z
| CHj \h-CH ý>s ® CH^COOH \CH-CHX / CH3 . | c\ CH С^2\Ф s·. Zh-сн/ CH3 |
| C»·^ Он-сн1х®сНгСМ ~\н-сн' z z CH3 | C'K CH-CH, ~\ s-№)6-^ CH-CH, z *· CH3 |
| < H_c>^ XCH-CÍq z CH3 ' 1 v ? , . | CW3\ . >н-с^ф ~\ S-CH£\J \h-ch' Z 2. CH3 |
| \CH-CH£ Z ' CH3 c\ CH-CH, .—. Z %®-гснг)а-7Л си- caf / z CH3 | CH3\ CH — CH, Z se-ÍCH2)aZO \h-ch' z z CH3 |
Claims (1)
- pRedmét vynalezuZpůsob výroby derivátů 6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I ve kterémR2 představuje atom vodíku nebo běžnou snadno oidštěpitelnou esterovou chránicí skupinu karboxylové funkce obsahující do 20 atomů uhlíku,В znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, m má hodnotu 1 nebe· 2, o má hodnotu 1 nebo 2 aR představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylovou skupinu, propragylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, kyanmethylovou skupinu nebo arálkylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek nebo pěti- až šestičlenný heteroarylový zbytek obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík a alkylovou částí je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž shora uvedený heterocykiický kruh obsahující sulfoniovou skupinu je popřípadě substituován na uhlíkovém nebo uhlíkových atomech v kruhu jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí nebo fyziologicky hydrolyzovatelných esterů vybraných ze skupiny zahrnující pívaloyloxymethylester, acetoxymethylester, ftalidylester, indanylester a methoxymethylester, vyznačující se tím, že se meziprodukt obecného vzorce IV ve kterémВ má shora uvedený význam,L představuje běžnou odštěpitelnou skupinu aR2‘ představuje běžnou snadnou odštěpitelnou esterovou chránicí skupinu karboxylové funkce obsahující do 20 atomů uhlíku, nechá v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze reagovat s derivátem· thiolu obecného vzorce VII‘ (Vil') ve kterém n, m, o a R mají shora uvedený význam a heterocykiický kruh obsahující sulfoniovou skupinu je popřípadě substituován na atomu nebo atomech uhlíku v kruhu jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Г (I V)253892 s(CH2VCOOR ve kterémB, R2*, n, m, o a R mají shora uvedený význam, přičemž heterocyklický kruh obsahující sulfoniovou skupinu je popřípadě substituován na atomu nebo atomech uhlíku v kruhu jed nou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, načež se popřípadě chránící skupina karboxylové funkce ve významu symbolu R2‘ odštěpí a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou sůl nebo shora definovaný fyziologicky hydrolyzovatelný ester.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/774,628 US4665169A (en) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | Carbapenem antibiotics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS656786A2 CS656786A2 (en) | 1988-03-15 |
| CS259892B2 true CS259892B2 (en) | 1988-11-15 |
Family
ID=25101800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866567A CS259892B2 (en) | 1985-09-11 | 1986-09-11 | Method of 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabiclo/3,2,o/hept-en-2-carboxyl acid's derivatives production |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4665169A (cs) |
| JP (1) | JPS6261980A (cs) |
| KR (1) | KR910006807B1 (cs) |
| CN (1) | CN1015261B (cs) |
| AR (1) | AR242577A1 (cs) |
| AT (1) | AT396472B (cs) |
| AU (1) | AU596990B2 (cs) |
| BE (1) | BE905415A (cs) |
| CH (1) | CH669381A5 (cs) |
| CS (1) | CS259892B2 (cs) |
| DD (1) | DD252605A1 (cs) |
| DE (1) | DE3630857C2 (cs) |
| DK (1) | DK433586A (cs) |
| ES (1) | ES2002303A6 (cs) |
| FI (1) | FI81803C (cs) |
| FR (1) | FR2587704B1 (cs) |
| GB (1) | GB2180238B (cs) |
| GR (1) | GR862313B (cs) |
| HU (1) | HU198491B (cs) |
| IL (1) | IL79969A0 (cs) |
| IT (1) | IT1207578B (cs) |
| LU (1) | LU86575A1 (cs) |
| MY (1) | MY102957A (cs) |
| NL (1) | NL8602282A (cs) |
| NZ (1) | NZ217519A (cs) |
| PT (1) | PT83361B (cs) |
| SE (1) | SE469630B (cs) |
| SU (1) | SU1480764A3 (cs) |
| YU (1) | YU45800B (cs) |
| ZA (1) | ZA866638B (cs) |
| ZW (1) | ZW16186A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5321020A (en) * | 1989-03-28 | 1994-06-14 | Pfizer Inc. | Antibacterial 2-carbapenem derivatives |
| MX20084A (es) * | 1989-03-28 | 1993-03-01 | Pfizer | Derivados de 2 -carbapenem antibacterianos |
| US5602118A (en) * | 1993-03-16 | 1997-02-11 | American Cyanamid Company | 2-thiosubstituted carbapenems |
| RU2714730C1 (ru) | 2019-04-11 | 2020-02-19 | Общество с ограниченной ответственностью "КС-ТЕХНОЛОГИИ" | Конусная инерционная дробилка с опорным подшипником скольжения |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3950357A (en) * | 1974-11-25 | 1976-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotics |
| US4235920A (en) * | 1975-11-21 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-Alkylated derivatives of thienamycin |
| AU531084B2 (en) * | 1977-10-19 | 1983-08-11 | Merck & Co., Inc. | Azetidine derivatives |
| AU4061378A (en) * | 1977-10-19 | 1980-04-17 | Merck & Co., Inc. | 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes |
| DK446179A (da) * | 1978-10-24 | 1980-05-29 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer |
| US4232036A (en) * | 1978-10-24 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| EP0082133A3 (en) * | 1979-04-19 | 1983-07-20 | Merck & Co. Inc. | A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4376774A (en) * | 1979-05-29 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin |
| IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
| DE3169321D1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-04-25 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| US4309346A (en) * | 1980-03-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates |
| EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
| JPS56161393A (en) * | 1980-05-16 | 1981-12-11 | Sanraku Inc | Beta-lactam compound |
| CA1198440A (en) * | 1982-04-08 | 1985-12-24 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
| US4552696A (en) * | 1982-04-09 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| FI832619A7 (fi) * | 1982-07-26 | 1984-01-27 | Sandoz Ag | Fluoralkylerade karbapenemderivat |
| NZ205626A (en) * | 1982-09-28 | 1986-12-05 | Bristol Myers Co | Carbapenem antibiotics |
| DK140584A (da) * | 1983-03-08 | 1984-09-09 | Bristol Myers Co | Fremgangsmaade til fremstilling af carbapenemderivater |
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
-
1985
- 1985-09-11 US US06/774,628 patent/US4665169A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-08-08 ZW ZW161/86A patent/ZW16186A1/xx unknown
- 1986-08-29 AR AR86305095A patent/AR242577A1/es active
- 1986-09-02 ZA ZA866638A patent/ZA866638B/xx unknown
- 1986-09-04 AU AU62348/86A patent/AU596990B2/en not_active Ceased
- 1986-09-08 FR FR868612540A patent/FR2587704B1/fr not_active Expired
- 1986-09-08 IL IL79969A patent/IL79969A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 FI FI863609A patent/FI81803C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-09 NZ NZ217519A patent/NZ217519A/xx unknown
- 1986-09-09 CN CN86105933A patent/CN1015261B/zh not_active Expired
- 1986-09-09 DD DD86294267A patent/DD252605A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 GR GR862313A patent/GR862313B/el unknown
- 1986-09-10 NL NL8602282A patent/NL8602282A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-09-10 SE SE8603798A patent/SE469630B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 BE BE0/217150A patent/BE905415A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 DK DK433586A patent/DK433586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-09-10 GB GB8621759A patent/GB2180238B/en not_active Expired
- 1986-09-10 JP JP61213707A patent/JPS6261980A/ja active Pending
- 1986-09-10 LU LU86575A patent/LU86575A1/fr unknown
- 1986-09-10 CH CH3640/86A patent/CH669381A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 DE DE3630857A patent/DE3630857C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-10 SU SU864028122A patent/SU1480764A3/ru active
- 1986-09-10 ES ES8601760A patent/ES2002303A6/es not_active Expired
- 1986-09-10 KR KR1019860007583A patent/KR910006807B1/ko not_active Expired
- 1986-09-10 IT IT8621666A patent/IT1207578B/it active
- 1986-09-11 HU HU863916A patent/HU198491B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 PT PT83361A patent/PT83361B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 YU YU158586A patent/YU45800B/sh unknown
- 1986-09-11 AT AT0245286A patent/AT396472B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 CS CS866567A patent/CS259892B2/cs unknown
-
1987
- 1987-10-01 MY MYPI87002710A patent/MY102957A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1273009A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| NZ205626A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| CS259892B2 (en) | Method of 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabiclo/3,2,o/hept-en-2-carboxyl acid's derivatives production | |
| US4078067A (en) | 3-(.beta.-Aminoethylidene)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| US4880922A (en) | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 | |
| KR880001055B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| US4640799A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| KR910009270B1 (ko) | 카바펜엠 항생제의 제조방법 | |
| EP0235823A2 (en) | Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2338776C (en) | Novel c-2 s/o- and s/n formaldehyde acetal derivatives of carbapenem-3-carboxylic acids and their use as antibiotics and .beta.-lactamase inhibitors | |
| US4665170A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| JPH0429675B2 (cs) | ||
| US4544557A (en) | 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-3-tetrazoly-1-carbadethiapen-2-em | |
| HU197904B (en) | Process for producing carbapenem antibiotics |