HU198491B - Process for producing carbapenem antibiotics - Google Patents
Process for producing carbapenem antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- HU198491B HU198491B HU863916A HU391686A HU198491B HU 198491 B HU198491 B HU 198491B HU 863916 A HU863916 A HU 863916A HU 391686 A HU391686 A HU 391686A HU 198491 B HU198491 B HU 198491B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- methyl
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új karbapeném antibiotikumok előállítására, amelyek 2-helyzetben 1-alkiltia-tetrahidro-tiopiranium-szubsztituenst tartalmaznak.
A szakirodalomban számos (VII) képletü karbapeném csoportot tartalmazó béta-laktám származékot leírtak. Ezek a karbapeném származékok antibakteriális és/vagy béta-laktamáz inhibiáló aktivitással rendelkeznek.
A kezdetben leírt karbapeném vegyületek természetes anyagok voltak, mint például a (VII) képletű tienamycin, amelyet a Streptomyces cattleya fermentációja segítségével állítottak elő (3,950,357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A tienamycin egy különlegesen hatékony és széles hatásspektrumú antibiotikum, amely számottevő aktivitást mutat különféle Pseudomonas törzsekkel szemben, amelyek általában rezistensek a béta-laktám antibiotikumokkal szemben.
A (IX) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan: alkilcsoport, alkenil-csoport, cikloalkil-csoport, cikloalkenil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport, cikloalkenil-alkil-csoport, arilcsoport, aralkil-csoport, heteroaril-csoport vagy heteroaralkil-csoport, a 4,235,920 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták.
A 4,235,920 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban más anyagok mellett leírták a (X) általános képletben. A jelentése gyógyszerészetileg elfogadható anion. A fent említett kvaterner ammónium származékot a Recent Advances in Chemnistry of béta-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981. pp 240-254 közleményben is leírták, és közölték, hogy átlagos baktériumellenes aktivitása köriil-belül a tienamycin aktivitásának fele, kétharmada.
A (XI) általános képletű vegyületet, ahol az (1) általános képletű csoport a tienamycin nitrogénatomjához kapcsolódik, és amely csoport monovagy policiklusos nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoport, arilcsoport, alkenil-csoport, heterociklo-alkenil-csoport, aralkenil-csoport, heterociklo-alkil csoport, aralkil-csoport, dialkil-amino-csoport (-NR2), észtercsoport(COOR), dialkil-csoport (CORN2), étercsoport (OR) vagy cianocsoport, a 21082 számú európai szabadalmi leírásban leírták.
A 40,408 európai szabadalmi leírásban leírták a (XII) általános képletú vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxilcsoport és R51 jelentése egyvegyértékű szerves csoport, amely lehet egyebek között heterociklil-alkil-csoport.
A 38,869 számú európai szabadalmi leírásban leírták a (XHI) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, alkenil-csoport, és alkinil-csoport; a cikloalkil gyűrűben 3-6 szénatomot az alkilláncban 1-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport és alkil-cikloalkil-csoport; aril-csoportként fenilcsoportot alifás részként 1-6 szénatomszámú csoportot tartalmazó aralkil-csoport, aralkenil-csoport, és aral2 kinil-csoport; arilcsoport mint például fenilcsoport; heteroaril-csoport, hetero-aralkil-csoport, heterociklusos-csoport és heterociklusos -alkilcsoport; ahol a szubsztituens vagy szubsztituensek az alábbi csoportok lehetnek:
halogénatom (-x°) (klóratom, brómatom, fluoratom);
hidroxilcsoport (-OH); alkoxicsoport, ariloxi-csoport (-OR1);
(2) általános képletű karbamoiloxi-csoport;
(3) általános képletű karbamoil-csoport;
(4) általános képletű aminocsoport;
(5) általános képletű amidino-csoport; nitrocsoport (-NO2);
(6) általános képletű triszubsztituált aminocsoport (ahol az R1 csoportok jelentése egymástól független);
(7) általános képletű aximino-csoport; alkil- és ariltio-csoport (-SR1);
(8) általános képletű szulfonamido-csoport;
(9) általános képletű ureido-csoport;
(10) általános képletű amido-csoport;
(11) általános képletű karboxilát-csoport; karboxilcsoport (-CO2H);
(12) általános képletű acil-csoport;
(13) általános képletű aciloxi-csoport; merkapto-csoport (SH);
(14) általános képletű alkil- és arilszulfinil-csoport;
(15) általános képletű alkil- és aril-szulfonil-csoport; cianocsoport;
azidocsoport (N3); ahol a fenti R6, R7 és R8 csoportokon található szubsztituensektől függően R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül lehet: hidrogénatom; 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, alkenil-csoport és alkinil-csoport; a cikloalkil gyűrűben 3-6 szénatomot tartalmazó, és az alkilcsoportban 1-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, és alkil-cikloalkíl-csoport; arilcsoport mint például fenil-csoport; az arilcsoportként fenilcsoportot tartalmazó az alkil csoportban 1-6 szénatomot tartalmazó aralkil-csoport, aralkenil-csoport és az aralkinil-csoport; heteroaril-csoport, hetero-aralkil-csoport, heterociklusos-csoport és heterociklil-alkil-csoport, ahol a fenti heterociklusos csoportokban a heteroatom vagy heteroatomok lehetnek 1-4 oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom, és a heterociklusokhoz kapcsolódó alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmazhat. (Lásd: az 1627, 1628, 10317, 17792, 37080, 37081 és 37082 számú európai szabadalmi leírásokat.
A Gordon Research Conference on Medicina! Chemistiy, New London, New Hapshire, 1982. augusztus 2-6 kiadványában számos karbapeném antibiotikumot írtak le. Ezek között a 9. oldalon leírták a (XIV) képletű karbapenémet. Ugyanezt a karbapeném származékot leírták 38869 számú európai szabadalmi leírás 145. oldalán és a 17992 számú európai szabadalmi leírás 252. oldalán is.
A 4,309,346 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan karbapeném származékokat írtak le, amelyek a 2-helyzetben (16) általános képletű szubsztituenst tartalmaznak, ahol R8 jelentése egyebek között lehet heteroaralkil-csoport, amelyben a heteroatom vagy heteroatomok lehetnek 1-4 oxi-21
HU 198491 Β génatom, nitrogénatom vagy kénatom. Nem írták le a szulfónium-csoportot, amely a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben található.
A 10,317 számú európai szabadalmi leírásban (Lásd: a 4,332,036 számú amerikai egyesült államok- 5 beli szabadalmi leírást is) leírták a (XV) általános képletű karbapeném vegyületeket, ahol az általános képletben R’ jelentése hidrogénatom vagy (16) általános képletű csoport; R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom (ebben az 10 esetben R1 jelentése nem hidrogénatom), szubsztituált vagy szubsztituálatlan: 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, alkenil-csoport, és alkinil-csoport; a cikloalkilcsoportban 3-6 szénatomot az alkilcsoportban 1-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, cikloalkil- 15 alkil-csoport és alkil-cikloalkil-csoport; fenilcsoport; árucsoportként fenilcsoportot és az alkilláncban 1-6 szénatomot tartalmazó aralkil-csoport, aralkenil-csoport, és aralkinil-csoport; heteroaril-csoport, heteroaralkil-csoport, heterociklusos-csoport és heterociklu- 20 sos-alkil-csoport, ahol a fenti csoportokon található szubsztituens vagy szubsztituensek lehetnek: aminocsoport, mono- di- vagy tri- alkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, alkoxi-csoport, merkapto-csoport, alkiltio-csoport, feniltio-csoport, szulfamoil-csoport, ami- 25 dino-csoport, quanidino-csoport, nitrocsoport, klóratom, brómatom, fluoratom, cianocsoport, és karboxilcsoport; és ahol a fenti heterociklusos csoportokban a heteroatom vagy heteroatomok lehetnek 1-4 oxigénatom, vagy nitrogénatom vagy kénatom; és ahol 30 a fenti szubsztituensekben található alkilcsoportok 1-6 szénatomot tartalmazhatnak.
A 2,119,371 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan karbapeném származékokat írtak le, amelyekben a 2-helyzetű szubsztituens a (17) általános 35 képletű csoport, ahol A jelentése ciklopentilén-csoport, ciklohexilén-csoport vagy 2-6 szénatomszámú alkilén-csoport, amely kívánt esetben egy vagy több W szénatomszámú alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, és a (18) általános képletű csoport kvaterner 40 nitrogénatomot tartalmazó, aromás, heterociklusos csoport.
A 2,122,196 számú nagy-brittanniai szabadalmi leírásban olyan karbapeném antibiotikumokat írtak le, amelyben 2-helyzetű szubsztituens a (19) általános 45 képletű csoport, ahol A jelentése ciklopentilén-csoport, ciUohexilén-csoport, vagy 2-6 szénatomszámú alkilén-csoport, amely kívánt esetben egy vagy több 1-4 szénatomszámú alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat; R5 jelentése vagy (a) egy kívánt szubsztituált 50 alifás-csoport, cikloalifás-csoport, cikloalifás-alifáscsoport, arilcsoport, aril-alifás-csoport, heteroaril-csoport, heteroaril-alifás-csoport, heterociklusos-csoport, vagy heterociklusos-alifás-csoport, vagy (b) kétvegyértékű fenilén-csoport vagy 1-4 szénatomszámú 55 alkilén-csoport, amely a (18) általános képletű gyűrűhöz kapcsolódik és áthidalt policiklusos-csoportot képez; és a (18) általános képletű csoport jelentése kvaterner nitrogénatomot tartalmazó nem aromás heterociklusos-csoport. 60
A 2.128187A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan karbapeném antibiotikumokat írtak le, amelyek 2-szubsztituense a (20) általános képletű csoport, ahol A jelentése 1-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-csoport; R5 jelentése 65 kívánt szubsztituált alifás-csoport, cikloalifás-csoport, cikloalifás-alifás-csoport, arilcsoport, aril-alifás-csoport, heteroaril-csoport, heteroaril-alifás-csoport, heterociklusos-csoport vagy heterociklusos-alifás-csoport, és a (18) általános képletű csoport egy kvaterner r itrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely a gyűrű szénatomjával az A általános képletű alkilén-csoporthoz és a gyűrű kvaterner nitrogénatomjával az R5 általános képletű csoporthoz kapcsolódik.
A 2,118,183A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan karbapeném antibiotikumokat írtak le, amelyek 2-helyzetű szubsztituense a (21) általános képletű csoport, ahol A jelentése 2-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-csoport, és R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül kívánt szubsztituált alifás-csoport, cikloalifás-csoport, cikloalifás-alifás-csoport, arilcsoport, heterociklusos-csoport, heterociklusos-alifás-csoport, heteroaril-csoport, vagy heteroaril-alifás-csoport, vagy R10 és R1* jelentése a szulfónium (S+) -csoporttal együtt egy kívánt szubsztituált kéntartalmú heterociklusos csoport. A 2,118,183A számú nagy-britanniai szabadalmi leíirás 1. példájában (XVI) képletű karbapeném antibiotikumot írtak le, amely a találmány szerinti eljárással előállított karbapeném származékoktól abban különbözik, hogy a 2-szubsztituens heterociklusoscsoportja az etiléncsoporthoz szulfónium csoporton keresztül kapcsolódik.
Bár a szakirodalomban igen nagyszámú karbapenám származékot leírtak, újabb karbapeném származékok előállítására van szükség, amelyek aktivitási területe, hatékonysága, stabilitása és/vagy toxieitása jobb mint a korábbi anyagoké.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű karbapeném-származékok és ikerion-sóik előállítására, ahol az általános képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy nitro-fenil-(l-4 s :énatomcs)-alkil-csoport,
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
B jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyület potenciális baktériumellenes szer, azzal jellemezve, hogy a szokásostól eltérően magas Gram-pozitiv baktériumellenes hatással rendelkezik, különösen a Pseudomonas törzshöz tartozó egyedek esetében, vagy ilyen típusú hatóanyagok előállításának alkalmas közbenső terméke.
Az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények úgy állíthatók elő, hogy biológiailag aktív karbapeném származékot és gyógyszerészetileg e fogadható hordozóanyagokat vagy higítóanyagokat összekeverünk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új vegyületek a (VH) képletű karbapeném alapvázat tartalmazzák és l-karba-2-peném-3kironbsav származékként kell elnevezni őket.
A vegyületeket tekinthetjük úgy is, hogy. a (Vüa) képletű alapvázat tartalmazzák és ebben az esetben 7 -oxo- 1-azabiciklo (3.2.0.) hept-2-én-3-karbonsav származékként kell elnevezni őket. A találmány szerinti eljárás olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek az 5,6-helyzetben akár cisz-geometriájú, akár transzgjometriájú protonokat is tartalmazhatnak, előnyösen az előállított vegyületek 5R, 6S (transz) sztereoké3
HU 198451 Β miával rendelkeznek és sztereokémiájuk megegyezik a tienamycin sztereokémiájával.
A találmány szerinti eljárással előállíitott (I) általános képletű vegyületek az 1-helyzetben lehetnek szubsztituálatlanok (B=hidrogénatom) vagy metilcsoporttal szubsztituáltak. A metilcsoport szubsztituens akár alfa- akár béta-konfigurációjú lehet, a találmány szerinti eljárás az egyes alfa- és béta-izomerekre és ezek keverékére is vonatkozik. A legelőnyösebb
1- helyzetben szubsztituáit vegyületek a béta-konfigurációjú anyagok.
A karbapeném alapváz 6-helyzetében található hidroxi-etil-csoport előnyösen 5R, 6S, 8R abszolút konfigurációval rendelkezik.
A találmány szerinti eljárássel elállított vegyületek
2- helyzetű szubsztituense egy 6 atomos, szulfóniumcsoportot tartalmazó heterociklusos-csoport, amely szénatomjával közvetlenül a karbpeném vázhoz kapcsolódó kénatomhoz kapcsolódik.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek az (la), (Ib) vagy (Ic) általános képletű formában léteznek, ahol az általános képletben B, n, m, o és R jelentése a fent megadott, R2 jelentése nitro-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport és X jelentése egy ellen ion. Az ellen ion biológiailag aktív végtermékek esetében olyan ion, amely gyógyszerészetileg elfogadható sókat képez, amelyek alkalmasak terápiás alkalmazásra vagy, amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet közbenső termékként használjuk fel, X' jelentése lehet toxikus ion. Ilyen esetben az iont a következő lépésekben eltávolítjuk, és gyógyszerészetileg elfogadható ionra cseréljük ki, így terápiás alkalmazásra alkalmas aktív vegyületet állítunk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyületek a (XVÉIa) általános képletű karbapeném-szarmazékok, ahol az általános képletben B jelentése hidrogénatom vagy -metil-csoport.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy ai) egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet, ahol B a fenti és R2’ nitro-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, L könnyen lahasadó csoportot tartalmazó reagenssel reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol R2’ és B a fenti és L könnyen lehasadó csoport, (V) általános képletű tiollal reagáltatjuk szerves oldószerben, bázis jelenlétében, ahol R a fenti, X jelentése ellen ion.
32) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R2’, B és L a fenti (V) általános képletű tiollal reagáltatunk inért oldószerben, bázis jelenlétében, ahol X jelentése ellen ion.
és kíivánt esetben a keletkezett (Ic) átalános képletű vegyületről lehasítjuk az R2’ csoportot.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületeket például a 38,869 számú és az 54,917 számú európai szabadalmi leírásban írták le, és az ott leírt általános eljárások szerint állíithatjuk elő.
A (ΙΠ) általános képletű kiindulási anyagot inért szerves oldószerben, mint például diklórmetánban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban, kb. egy ekvivalens célszerűen (XXVI) általános képletű reagenssel, mint például p-toluolszulfonsav-anhidriddel, p-nitro-benzolszulfonsav-anhidriddel, 2,4,6-triizoprpo4 pil-benzolszulfonsav-anhidriddel, metánszulfonsav-anhidriddel, triflour-metmánszulfonsav-anhidriddel, difenil-klór-foszfáttal, toluolszulfonil-kloriddal, p-brómbenzolszulfonil-kloriddal vagy hasonló reaktánsokkal, amelyekben L jelentése a megfelelő hasadócsoport, mint például toluolszulfoniloxi-csoport, p-nitro- benzol-szulfoniloxi-csoport, difenoxi-foszfiniloxi-csoport, vagy más hasadó csoport, amely szokásos módszerekkel bevezethető és a szakirodalomban ismert, reagáltatjuk. A reakciót amellyel a hasadó csoportot a (ΙΠ) általános képletű közbenső termék 2-helyzetébe bevezetjük előnyösen bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietilamin, 4-dimetil-amino-piridin vagy hasonlók, jelenlétében, körülbelül -20 ‘C —t- 40 ’C közötti, előnyösen körülbelül 0 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre. A (IV) általános képletű vegyületben található L hasadócsoport lehet halogénatom is, amelyet a (ΠΊ) általános képletű közbenső tennék és halogénezőszer, mint például trifenil-diklór-foszfin, dibróm-trifeniloxi-foszfin, oxalilklorid vagy hasonló reaktáns, oldószerben mint például diklórmetánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben, bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietilamin, 4-dimetil-amino-piridin vagy hasonlók jelenlétében végrehajtott reakciójával vezetünk be a molekulába. A (IV) általános képletű közbenső terméket kívánt esetben izolálhatjuk, de előnyösen izolálás és tisztítás nélkül visszük a következő reakciólépésbe.
A (IV) általános képletű közbenső terméket a szokásos helyettesítési reakcióval alakítjuk a (H) általános képletű közbenső termékké. A (IV) általános képletű közbenső terméket kb. egy ekvivalens mennyiségű (V) általános képletű tiollal, ahol az általános képletben n, m és o jelentése a fent megadott, inért szerves oldószerben, mint például dioxánban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, vagy acetonitrilben, bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietilamin, nátriumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk. A helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, de előnyösen (-40 ’C) - (+25 ’C) közötti hőmérsékleten végezzük. Legelőnyösebben a reakciót hűtés közben kb -10 ’C - 0 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A kénatom kvatemerezését a (Π) általános képletű vegyület és legalább egy ekvivalens (illetve 50 % moláris feleslegben alkalmazott reaktáns) (XX) általános képletű alkilezőszer, ahol az általános képletben R jelentése a fent megadott és X’ jelentése alkalmas hasadócsoport, mint például halogénatom (klóratom, brómatom, vagy jódatom, legelőnyösebben jódatom), vagy szulfátészter-csoport, mint például mezilát-csoport, tozilát csoport, vagy triflát-csoport, inért szerves oldószerben végrehajtott reakciójával végezzük. Ilyen alkalmazható nem reaktív szerves oldószerek például a klorofonn, a diklórmetán, a tetrahidrofurán, a dioxán, az aceton, a dimetilszulfoxid, és a dimetilformamid. Az alkilezési reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és előnyösen körülbelül 0 ’C - 4 ’C közötti hőrmérsékleten végezzük. Legelőnyösebben a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A kapott (Ic) általános képletű közbenső termék X’ általános képletű elleniont (például az alkalmazott alkilezőszerből származó elleniont) tartalmaz, amelyet
HU 198491 Β a szintézis ezen pontján vagy későbbi lépésében, azaz a védőcsoport eltávolítási lépés után, más gyógyszerészetileg elfogadhatóbb ellenionra cserélhetünk, a szokásosan alkalmazott eljárások segítségével. Más eljárás szerint az elleniont a védőcsoport eltávolítási lépés után eltávolíthatjuk.
Az (Ic) általános képletű közbenső termék R2, képletű karboxil védőcsoportjának eltávolítását a szokásosan alkalmazott módszerekkel, mint például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel végezzük. Amennyiben például p-nitro-benzil-csoport, benzilcsoport, benzhidril-csoport vagy 2-naftiI-metiIcsoport védőcsoportot alkalmazunk, amelyek katalitikus hidrogénezéssel eltávolíthatók, az (Ic) általános képletű közbenső terméket alkalmas oldószerben, mint például dioxán-víz-etanol elegyben, tetrahidrofuránvizes dikáliumhidrogénfoszfát-izopropanol elegyben vagy hasonlókban, hidrogénatmoszférában, hidrogénező katalizátor, mint például aktív szénre felvitt palládium, palládiumoxid, platinaoxid vagy hasonlók alkalmazásával, körülbelül 0-50 ’C közötti hőmérsékleten 0.24-4 órai időtartamig hidrogénezzük. Amennyiben az R2’ csoport nitro-benzil-csoport, a védőcsoport eltávolítására fotolízis is alkalmazható.
Az a2 eljárásban a (IV) általános képletű közbenső terméket alkalmazzuk, amelyet, mint fent leírtuk, például a 38,869 számú és az 54,917 számú európai szabadalmi leírásban leírtak, és amely az ott leírt általános eljárások szerint előállítható. L jelentése szokásosan alkalmazott hasadócsoport (a 38,869 számú európai szabadalmi leírásban megadott „X” csoport jelentésével megegyező jelentésű), mint például klóratom, brómatom, jódatom, benzolszulfoniloxi-csoport, p-toluol-szulfoniloxi-csoport, p-nitro-benzolszulfoniloxi-csoport, metánszulfoniloxi-csoport, trifluor-metmánszulfoniloxi-csoport, difenoxi-foszfiniloxicsoport, vagy di-(triklór-etoxi)-foszfiniloxi-csoport. Előnyösen alkalmazható hasadó csoport a difenoxifoszfiniloxi-csoport.
A (IV) általános képletű közbenső termékeket általában in situ a (ΠΙ) általános képletű közbenső tennék és alkalmas (XXVI) általános képletű acilezőszer reakciójával állítjuk elő. Az előnyös (IV) általános képletű közbenső terméket amelyben L jelentése difenoxi-foszfiniloxi-csoport a (ül) általános képletű keto-észter inért szerves oldószerben, mint például diklórmetánban, acetonitrilben, vagy dimetilformamidban, körülbelül egy ekvivalens mennyiségű difenil-klór-foszfáttal bázis, mint például diizopropiletil-amin, trietilamin, 4-(dimetil-amino)-piridin, vagy hasonló jelenlétében, körülbelül -20 ’C - +40 ’C közötti előnyösen körülbelül 0 ’C hőmérsékleten végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű közbenső terméket kívánt esetben izolálhatjuk, de előnyösen izolálás és tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
A (IV) általános képletű karbapeném közbenső terméket az (V) általános képletű tiol vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletben n, m, o és R jelentése a fent megadott és X' jelentése ellenion. A reakciót inért oldószerben, mint például acetonitrilben, acetonitril-dimetilformamid elegyben, tetrahidrofuránban, tetrahidrofurán-víz elegyben, acetonitrilvíz elegyben, dimetil-acetamidban, dimetil-acetamidvíz-elegyben vagy acetonban, bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázis minősége nem döntő befolyású. /Alkalmazható bázis például a nátriumhidroxid, a diií opropil-etil-amin, az 1,8-diazabiciklo (5.4.0) undec7-én, az 1,5-diazabiciklo (4.3.0) non-5-én és a tri-(l-4 szénatomszámú alkil)-aminok, mint például a trietilamin, a tributil-amin, vagy a tripropil-amin. A retkeiét széles hőmérséklethatárokon belül, például -15 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük, de előnyösen kb. -15 ’C - +15 ’C közötti, legelőnyösebben kb. 0 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre.
A tiol és a (IV) általános képletű vegyület reakciójával előállított karbapeném közbenső termék partreriont (például difenoxi-szulfit-iont, kloridiont vagy más a kvaterner szulfóniumhoz tartozó iont) tartalmaz. Λζ elleniont az ezt követő védőcsoport eltávolítási eljárás során is eltávolíthatjuk. Amennyiben a kvatemerezett karbapeném vegyület és a partnerion oldhatatlan vegyületet képez, a termék kristályosítható és szűréssel tiszta formában izolálható.
A kívánt karbapeném vegyület előállítása után az (Ic) általános képletű vegyület R2, általános képletű karboxil védőcsoportját a szokásosan alkalmazott módszerekkel, mint például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel eltávolíthatjuk. Például amennyiben a karboxil-védőcsoport p-nitro-benzil-csoport, benzilcsoport, benzihidril-csoport, vagy 2-naftil-metil-csoport ezek az (Ic) közbenső termékből katalitikus hidrogénezés segítségével alkalmas inért oldószerben, mint például dioxán-víz-etanol elegyben, t :trahidrofurán-dietiléter-puffer elegyben, tetrahidrof irán-dikáliumhidrogénfoszfát-izporopanol elegyben vagy hasonlókban, 1-4 atmoszféra hidrogénnyomás alkalmazásával, hidrogénező katalizátor, mint például aktív szénre felvitt palládium, palládiumhidroxid, plat naoxid, vagy hasonló katalizátor jelenlétében, 0-50 ’C-on, körülbelül 0.24—4 óráig végzett redukcióval eltávolíthatók. Amennyiben az R2, általános képletű csoport o-nitro-benzil-csoport a védőcsoport eltávolítására fotolízis is alkalmazható.
A kvaterner tiol közbenső termékek a (XXI) általános képletű védett tiol, ahol az általános képletben F jelentése szokásosan alkalmazott tiol védőcsoport, inért szerves oldószerben, mint például dietiléterben, diklór-metánban, dioxánban, benzolban, xilolban, toluolban vagy ezek keverékében alkalmas (XX) általános képletű alkilezőszerrel, ahol R jelentése a fent megadott, és X’ jelentése szokásos hasadó csoport mint például halogénatom (klóratom, brómatom, jódatom, legelőnyösebben jódatom), vagy szulfonát észter-csoport, mint például mezilát-csoport, tozilát-csoport vagy triflát-csoport, végrehajtott reakciójával állíthatók elő. Az alkilezés hőmérséklete nem döntő befolyású, és előnyösen körülbelül 0 ’C - 40 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A P képletű védőcsoport szokásosan alkalmazott tiol védőcsoport, amilyeneket például Theodora Green a Protective Groups in Organic Systhesis, 6. Fejezet p. 193-217, John Wiley and Sons, New York, 1981. könyvében leírt. Alkalmas tiol védőcsoportok például a tioéterek, mint például a benziléter, a 4-metil-benzil-éter, a 3,4 -dimetil-benzil-éter, a p-metoxi-benziléter, az o-hidroxi-benzil-éter, a p-hidroxi-benzil-éter, az acetoxi-benzil-éter, a p-nitro-benzil-éter vagy a difenil-metil-éter és a tioészterek mint például az a/etil-észter, a benzoil-észter vagy a tiobenzoil-észter.
HU 198491 Β
Előnyösen alkalmazható védőcsoport az acetil-csoport, amely a (IV) általános képletű vegyülettel végrehajtott reakció előtt vizes bázissal való kezelés segítségével eltávolítható.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában ill. ezek epimer keverékében keletkezhetnek. A találmány szerinti eljárás körébe beletartozik mind az egyes optikai izomerek, mind epimer keverékeik előállítása. Például amennyiben a
6-helyzetű szubsztituens hidroxi-etil-csoport, ez a szubsztituens R vagy S konfigurációval is rendelkezhet és a kapott izomerek, valamint epimer keverékeik ugyancsak beletartoznak a találmány szerinti eljárás tárgykörébe.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom ugyancsak szokásosan alkalmazott eljárásokkal a megfelelő vegyületekké alakíthatók, amelyben R2 jelentése a fenti, karboxil-védőcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű karbapeném származékok potenciális antibiotikumok, amelyek különféle Gram-pozitív és Gram-negativ baktériumokkal szemben alkalmazhatók. Például alkalmazhatók állati tápanyagokba keverve a növekedés gyorsítására, élelmiszerekben védőanyagként, ipari baktericidként, például víz alapú festékekben és a papírmalmok áztató-vizében a veszélyes baktériumok növekedésének megakadályozására, és dezinfekciós szerként orvosi és fogorvosi berendezésekben a veszélyes baktériumok növekedésének megakadályozására. Különösen alkalmasak emberek és más állatok Gram-pozitív vagy Gram-negativ bektériumok által okozott fertőzéses megbetegedéseinek kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészetileg aktív vegyületeket önmagukban vagy gyógyszerészeti készítmény formájában alkalmazhatjuk, azzal jellemezve, hogy az aktív karbapeném származékot és gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy hígitóanyagot keverünk össze. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különféle utakon adagolhatók; elsősorban orális, helyi vagy paranterális (például intravénás vagy intramuszkuláris injekció) adagolás alkalmazható. A gyógyszerészeti formált alak lehet szilárd, mint pl, kapszula, tabletta, por stb. folyékony mint például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. Az injekció formájú formált alak az előnyös kiszerelési forma és egységdózisban ampullában vagy multidózisban tartályban készíthető; és formálási segédanyagokat, min például szuszpendáló segédanyagot stabilizálöszert és diszpergálószert tartalmazhat. A formált alak lehet felhasználásra kész alak, vagy por amelyet a felhasználás időpontjában állítunk össze formált alakká például alkalmas hordozóanyaggal, mint például steril vízzel elegyítve.
Az adagolási dózis nagymértékben függ az alkalmazott vegyület minőségétől, a formált alaktól, az adagolás útjától, a beteg természetétől és állapotától és a kezelendő szervezettől. Az adott előnyös dózis és alkalmazott adagolási mód kiválasztását az orvos végzi. Általában azonban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek parenterálisan vagy orálisan emlős betegeknek kb. 5-200 mg/kg/nap dózisban adagolandók. Az adagolást általában osztott dózisban, például naponta három alkalomra osztva, hajtjuk 6 végre.
A találmány szerinti eljárással előállított karbapenémek széles spektrumú aktivitását az alábbi biológiai adatokkal mutatjuk be.
In vitro Aktivitás
Az 1. példa eljárása szerint előállított karbapeném vegyület vízben oldva és táptalajjal higítva az alábbi Minimális Inhibiciós Koncentráció (M.I.C.) mcg/ml értékeket mutatta különféle mikroorganizmusokkal szemben, éjszakán át, 37 “C-on, kémcsöves hígítással végzett inkubálás során.
Az 1. példa Karbapeném származékáhak in vitro baktériumellenes aktivitása
MIC(mcg/ml)
Mikroorganizmus Charge szám
1794-20* 1794-17*
| S. pneumoniae | A-9585 | 0,001 | 0,002 |
| S. pyogenes | A-9604 | 0,004 | 0,004 |
| S. faecalis | A-20688 | 0,5 | 0,5 |
| S. aureus | A-9537 | 0,008 | 0,008 |
| S. aureus, 50 % serum | A-9537 | 0,016 | 0,016 |
| S. aureus | |||
| (Penicillin rezistens) | A-9606 | 0,016 | 0,03 |
| S. aureus | |||
| (Methicillin rezisztens) | A-15097 | - | - |
| E. coli | A-15119 | 0,008 | 0,016 |
| E. coli | A-20341-1 | 0,016 | 0,03 |
| K. pneumoniae | A-9664 | 0,03 | 0,06 |
| K. pneumoniae | A-20468 | 0,06 | 0,25 |
| E. cloacae | A-9659 | 0,06 | 0,25 |
| E. cloacae | A-9656 | 0,06 | 0,25 |
| P. mirabilis | A-9900 | 0,16 | 0,016 |
| P. vulguris | A-21559 | 0,016 | 0,016 |
| M. morganii | A-15153 | 0,06 | 0,06 |
| P. rettgeri | A-22424 | 0,13 | 0,13 |
| S. marcescens | A-20019 | 0,03 | 0,03 |
| P. aeruginosa | A-9843A | 2 | 2 |
| P. aeruginosa | |||
| (Carbenicillin rezisztens) | A-21213 | 0,25 | 0,25 |
*két különböző kísérlet termékei, azaz a kísérletek száma vérbeni koncentráció,
A vérbeni koncentráció meghatározására két csoport egeret alkalmaztunk. Minden csoport négy-négy 20 g tömegű egeret tartalmazott. 5-10 perccel az aktív hatóanyag beadagolása előtt az egyik állatcsoport 10 mg/kg dózisú dipeptidáz inhibitort (BCH-1) intraparenterális úton. Az 1. példa szerinti eljárással előállított vegyület intramuszkuláris adagolása után 10, 20, 30, 40, 45, 60 és 90 perccel minden egérből vérmintát vettünk és B. subtilis ATCC 6635 törzset tartalmazó érzékeny próbalapokat alkalmazva meghatároztuk biológiai aktivitását.
Két csoport egeret alkalmaztunk a vizeletben! kiválasztás kiértékelésére. Mindegyik csoport négynégy 20 g-os egérből állt. Az aktív hatóanyag beadagolása előtt 5-10 perccel az egyik csoport egérnek intraparenterális injekció formában 10 mg/ml dózis dipeptidáz inhibitort /BCH-1/ adagoltunk. A dózis beadagolás után az állatokat metabolit ketrecbe helyeztük és 0-3 óra valamint 3-6 óra intervallumon belül a vizeletet jégen gyűjtöttük. Az állatokat
HU 198491 Β
BCH-1 a (ΧΧΠ) képletű vegyület.
| Vegyület | BCH-1 (10 mg/kg) | C max. (mikrogramm/ml) | Fél élettartam (perc) | T max. (perc) | AUC (mikrogramm óra) |
| 1. példa | (perc) 15,4 | 9 | 10 | (ml) 6,8 | |
| + | 16,1 | 10 | 20 | 10,9 | |
| Vegyület | BCH-1 | Vérbeni koncentráció (mikrogramm/ml) |
i.p. 20 mg/kg i.p. adagolás után eltelt idő (perc)
| 1. példa | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 | 90 | |
| - | 15,4 | 11,4 | , 7,2 | 2,9 | 0,7 | 0,3 | |
| + | 15,4 | 16,1 | 12,6 | 7,4 | 3,0 | 0,3 |
Vizeletbeni kiválasztás előzetesen éjszakán át éheztettük majd egy órával a hatóanyag beadagolása előtt és hat órán keresztül, a vizelet gyűjtése során ad Iibitum dextróz-aminosav oldatot adtunk nekik. A vizeletmintákat B. subtilis ATCC 6635 törzset tartalmazó érzékeny próbalemezek alkalmazásával vizsgáltuk a biológiai aktivitás szempontjából.
| Vegyület | BCH-1 | Visszanyert százalék |
| 1. példa | 10 mg/kg | 0-3 óra 3-6 óra 0-6 óra 44 0,2 44,2 67 0,1 67,1 |
In vivő aktivitás
Fertőző preparátum: 9,0 ml BHI táptalajt inokulálunk kacsnyi mennyiségű felolvasztott tárolt P. aeruginosa A 9843a szuszpenzióval, és 18 Óráig 37 ’C-on inkubáljuk. A 18 órás tenyészet 0,5 ml-ét 20 ml BHI táptalajhoz adjuk, és 3 óráig állandó rázás közben inkubáljuk 37 ‘C-on. A rázott kultúra 1/10,000 hígítását készítjük el 0,4 %-os sertés emésztő mueinban. Az egeret intraperitoneálisan 0,5 ml baktériumtenyészettel fertőzzük (amely megfelel 6,0 χ 104 életképes sejtnek / egerenként).
Az 50 %-os védelmi dózis/PDso meghatározása:
A fertőzött egeret intramuszkulárisan különböző dózisú 1. példában előállított vegyülettel kezeljük közvetlenül a fertőzés és 2 órával a fertőzés után. Minden egérnek 0,2 ml anyagot adagolunk intramuszkulárisan. A fertőzés után öt napon keresztül regisztráljuk az elhullásokat és meghatározzuk a vegyület PDso értékét az 50 %-os végpont segítségével probit analízis görbét alkalmazva.
A PDsO im. érték 0,71 mg/kg.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa (5R, 6S)-6-(lR-hidroxi-etil)-7-oxo-3-(I-metil-4-tiatetrahidro -tíopiranium)- l-azabiciklo(3.2.0.)hept-2-én2-karboxiIát (XXHI) képletű vegyület.
a) 4- Merkapto-1- metil- tetrahidro- tiopiraniun-triflát
500 mg (1,47 mmól) (24) képletű 4~(acetil-tio) -1-metil-tetrahidro-tiopiranium-triflát 1,1 g (6,25 mmól) 4-acetiltio-tetrahidro-tiopiránt 1,1 ml metiltriűáttal diklórmetánban 0 ‘C-on kvatemerezünk. A megfelelő kvaternerezett származékot kapjuk (2,16 g, 6,34 mmól, 98,6 %) 4 ml vizes oldatát hideg (jeges) fürdőben 2 ml (2 mmól) 1 m nátriumhidroxid oldattal reagáltatjuk. Az elegyet kb. 1 óráig keverjük. Ezűatt vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (reveiz fázis szilikagél) a kiindulási anyag eltűnik. Az eresen bázikus oldat pH értékét 10 % sósav segítségével 7,5 értékre állítjuk be. A tiolt a következő kapcsolási rekacióban az enol-foszfáttal ebben az állapotban reagáltatjuk.
b) (p-nitro-benzil)-(5R, 6S)~6-(lR-hidroxi-etil)-7oxc-3-(l-metil-4-tia-tetrabÍdro-tiopiranium-difenil-fo szfát)-l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát mg (0,5000 mmól (26) képletű (p-nitro-benzil) -6-(lR-hirdoxi-etil)-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0) hep:-2-én-3-karboxilátból készült enol-foszfát, 105 mikraliter (0,603 mmól) diizopropil-etil-amin és 124 mikroliter (0,598 mmól) difenil-klór-foszfát 4 ml acetonitrilben készült oldatát O’C-on 1 óráig hideg (500 mg megfelelő 4-acetil-tio-származékból készült) (27) képletű 4-merkapto-l-metil-tetrahidro-tiopiranium-:rifláttal reagáltatjuk. Annyi (körülbelül 20 ml) acetonitrilt adunk az elegyhez, hogy fáziskeveréket kapjunk. Az oldatot 2 óráig Ó ’C-on keverjük, 18 óráig -78 ‘C-on állni hagyjuk, majd 0 ’C-on 4 óráig keverjük. A pH értékét vizes nátriumhidrogénkarbonát hozzáadással 7,8 értéken tartjuk. Az acetonitrilt 15 ‘C alatti hőmérsékleten elpárologtatjuk, és vizes oldató: valamint egy gumiszerű csapadékot kapunk. A vizes frakciót reverz fázisú szilikagél oszlopra (2,5 x 8 cm belső) visszük. Az eluens polaritását acetonitril hozzáadással növeljük. A kapott gumiszerű csapadékot 10 90 acetonitril/víz elegyben oldjuk és ugyancsak az oízlopra visszük. A kívánt vegyületet 15 % - 30 % acetonitríl-víz eluenssel eluáljuk. Az acetonitrilt nagy /ákuumban 1 óráig körülbelül 0-5 ’C-on elpárologtatjuk. A vizes fázis liofilizálásával sárga port kapunk (240 mg, 67 %)
IR (Nujol) Vmax: 1722(erős, béta-laktám C=0) és
HU 198491 Β
1595 cnr’/(erős, C02').
Ή - NMR (80z,D2O) δ: 8,28, 8,17, 7,68, 7,57 (4H, m, aromás H) 7,57-7,11 (10H, m, aromás H), 5,39) 2H széles s, O-CH2-), 4,45- 4,40(2 H, m, H-l és H-5) 3,95-3,00(7H, m, CH2, -4, CH2-S+CH2,
S-CH), 2,88, 2,87 (3H, 2s, S+-CH3), 2,75-1,75 (4H, m, CH2-CHCH3) és 1,25 ppm (3H, d, J=6,4, CH3).
2. példa (5R, 6S)-6-(lR-hidroxi-etil) -4R-metil-3-) (1-metil-4-tia-tetrahidro-tiopiranium) -7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát (XXIV) képietű vegyület.
a) 4-(Acetil-tio)-l-metil-tetrahidro-tiopiranium-trifluor-metánszulfonát előállítás Λ
1,91 g (10,9 mmól) (28) képietű 4-(acetil-merkapto)-tetrahidro-tiopirán 20 ml diklórmetánban készült hűtött (5C-os) oldatához 30 perc alatt 1,3 ml (11,5 mmól) metil-trifluor-metánszulfonátot csepegtetünk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és
3,85 g (körülbelül 100 %) kívánt terméket kapunk, amelyet a kapott olajos formában használunk fel a következő reakciólépésben.
>H-NMR(D20) d: 2,14-3,79 (m, 8H gyűrű protonok), 2,39 (s, 3H, COCH3), 2,93 (s, 3H, SCH3), és
5,46 (s, IH, CHS) ppm.
b) 4-merkapto-1 -metil-tetrahidro-tiopiranium-trifluor-metánszulfonát előállítás
3,35 g (9,83 mmól) (29) képietű 4-(acetil-tio)-lmetil-tetrahidro-tiopiranium-trifluor-metánszulfonát 32 ml oxigénmentesített vízben készült hideg (5 ’C-os) oldatához 10,8 ml (10,8 mmól) 1 mólos nátriumhidroxid oldatot csepegetünk. A reakcióelegyet 1 óráig 0’C-on keverjük, majd 1 n sósavval pH értékét 7,5 értékre állítjuk be. Az oldatot liofilizáljuk és a kívánt (30) képietű tiol és sók keverékét kapjuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
’H-NMR (D2O) δ: 2,0-4,0 (m, 11H), 2,90 (s, 3H, SCH3) és 1,9 ppm (s, 3H, C3CO').
c) (5R,6S)-(p-nitro-benzil)-6-(lR-hidroxi-etil) -4Rmetil-3-( l-metil-4-tia-tetrahidro-tiopiranium) -7-oxo1-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-karboxil-difenil-foszfát
Frissen előállított 3,27 g (5,5 mmól) (31) képietű (5R, 6S)-(p-nitro-benzil)-3-(difenil-foszfát) -4R-metil7-oxo-1-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát (a) 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült hűtött (5 ’C-os) oldatához, nitrogén atmoszférában 2,7 g (9.0 mmól) (27) képietű l-metil-4-merkapto-tetrahidro-tiopiranium-trifluor-metánszulfonát 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidban készült szuszpenzióját, majd 1,57 ml (9,0 mmól) Ν,Ν-diizopropií-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 1 óráig 5 ’C-on keverjük, majd az elegyet 210 ml 1:1 arányú éter-petroléter keverékkel eldolgozzuk. Az olajos fázist 210 ml 8:1 arányú víz-acetonitril eleggyel hígítjuk. Az oldatot 2 x 100 ml éterrel mossuk, majd a vizes fázist reverz fázisú oszlopra (200 g MBondapak C18 szilikagél) visszük és először 500 ml vízzel, majd acetonitril-víz eleggyel (10 %, 20 %, 30 %, 500-500 ml elegy) eluáljuk. Fagyasztva szárítás után 2,4 g (58,6 %) kívánt terméket kapunk.
IR(nujol) Vmax: 1765 (CO béta-laktám), 1705 cm'1 (CO észter)* ’H-NMR(aceton-d6) δ: 1,2 (d, 6H, CH3, CHOH és CH3.4), 2,12 -3,32 (m, 4H) 3,10 (s, 3H, SCH3), 3,57-4,35 (m, 9H), 5,42 (q, J=14Hz, CH2Ar), 6,898,34 (m, ÁrH) ppm.
a./ A vegyületet a szokásos úton (5R, 6S) -(p-nit5 ro-benzil-)-6-lR-hidroxi-etil)-3,7-dioxo-4R-metil-l-a zabicikló (3.2.0) hetán-2-karboxilátból állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az enol-foszfátot a reakcióelegy vákuumban történő bepárlásával, a maradék etilacetát-éter (1:1) oldószereleggyel való hígításával, majd vízzel való mosásával izoláltuk. Vízmentes magnéziumszulfáton történő szárítás, majd aktív szenes kezelés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a tiszta vegyületet kvantitatív termeléssel kaptuk,
d) (5R,6S)-6-(lR-hidroxi-etil)-4R-metil-3-)l-metil15 4-tia-tetrahidro-tiopiranium) -7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát előállítása.
A (XXIVa) képietű (5R,6S)-(p-nitro-benzil)-6-(lRhidroxi-etil) -4R-metil-3-( l-metil-4-tia-tetrahidro-tiopiranium) -7-oxo-l-azabiciklo (3.2.0) hetp-2-én-2-kar20 boxil-difenil-foszfát 240 ml tetrahidrofurában készült, hűtött (5’C) oldatához 240 ml 0,05 mólos 7,0 pH értékű foszfát puffért, majd 240 ml étert és 2,4 g 10 % palládium tartalmú aktív szénre felvitt palládium katalizátort adunk. Az elegyet 1 óráig Parr hidrogé25 nézőben 15 ’C-on 0,3 MPa hidrogénnyomás alkalmazásával hidrogénezzük. Az oldatot üvegszálas papíron leszűrjük és a katalizátort vízzel (25 ml) mossuk. A szűrlet vizes fázisát 2 x 100 ml éterrel mossuk és vákuumban kezeljük, hogy a szerves oldószer 30 nyomait belőle eltávolítsuk. A terméket reverz fázisú kromatográfia segítségével, m Bondapak C-l8 szilikagél (100 g) oszlopon, acetonitril víz elegy (% acetonitril-víz; mennyiség; 0%, 500 ml; 2%, 500 ml; 4 %, 500 ml; 10%, 25o ml) eluens alkalmazásával 35 tisztítjuk. 1,08 g nyersterméket kapunk. Liofilizálás után ezt a terméket és egy más kísérletben kapott 0,020 g terméket (amely 0,067 mmól észterből kiindulva készült) nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével tisztítjuk (Ci8 m Bondapak, 5 % CH3CN40 H2O, 4 ml/perc, R.I. detektor) és 328 mg terméket kapunk. A terméket reverz fázisú kromatográfia segítségével szilikagélen (15 g, m Bondapak,-Cl8), víz majd 2 % acetonitril-víz elegy eluens alkalmazásával újra tisztítjuk. 225 mg (19,1 %) kívánt ter45 méket (XXIV) kapunk, amely liofilizálás után fehér kristályos anyag.
UV(H20) Umax: 298 nm (9581);
IR(nujol) Xmax: 1750 (CO, béta-laktám), 1590 cm·’ (CO karboxilát);
’H-NMR(D20) δ: l,21(d, J=7,25 Hz, 3H, CH3-4), l,30(d, J=6,37, Hz, CRsCHOH), l,92-2,64(m, 4H, tiopiranil protonok), 2,94(s, 3H, S-CH3), 3,15-3,78(m, . 7H), 4,19—4,32(m, 2H) ppm.
Fél élettartam: 30 óra, 37’C, 7,4 pH biológiai pufferben
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képietű vegyületek, sztereo-izomereik és ezk ikerion-sói előállítására, ahol60 az általános képletbenR2 jelentése negatív töltés vagy nitro-fenil-(l-4 szénatomos)- alkil-csoport, és ez utóbbi esetben a molekula egy X' elleniont is tartalmaz.R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és65 B jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzalHU 198491 Β jellemezve, hogy ai) egy (III) általános képletú vegyületet, ahol B a fenti és R2’ nítro-fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, L könnyen lehasadó csoportot - előnyösen difenoxi-foszfmiloxi vagy toluolszulfoniloxi csoportot - tartalmazó reagenssel reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletú vegyületett, aholR2’ és B a fenti és L könnyen lehasadó csoport, (V) általános képletú tiollal reagáltatjuk szerves oldószerben, bázis jelenlétében, ahol R a fenti, X' jelentése ellenion, vagy a2) egy (IV) általános képletú vegyületet, aholR2’, B és L a fenti, (V) általános képletú tiollal reagáltatunk inért oldószerben, bázis jelenlétében, ahol X jelentése ellenion, és a kívánt esetben a keletkezett (Ic) általános képletú vegyületról lehasítjuk az R2’ csoportot.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, ahol B jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 3. Az l.igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, ahol B jelentése metilcsoport azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (XVIIIa) általános képletú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (XVIHa) általános képletú vegyületek előállítására, ahol B jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (XVIHa) képletú vegyületek előállítására, ahol B jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 7. A 4’ igénypont szerinti eljárás olyan (XVIHa) általános képletú vegyületek előállítására, ahol B jelentése -metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (5R, 6S) •ó-(lR-hidroxi-etil) -7-oxo-3-( 1 -metil-4-tia-tetrahidro-tiopiranium)-l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (5R, 6S) ó-(lR-hidroxi-etil) -4R-metil-7-oxo-3-(l-metil-4'ia-tetrahidro-tiopiranium)-l-azabiciklo) 3.2.0) 'iept-2-én-2-karboxilát előállítására, azzal jellemezbe, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/774,628 US4665169A (en) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | Carbapenem antibiotics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42487A HUT42487A (en) | 1987-07-28 |
| HU198491B true HU198491B (en) | 1989-10-30 |
Family
ID=25101800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863916A HU198491B (en) | 1985-09-11 | 1986-09-11 | Process for producing carbapenem antibiotics |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4665169A (hu) |
| JP (1) | JPS6261980A (hu) |
| KR (1) | KR910006807B1 (hu) |
| CN (1) | CN1015261B (hu) |
| AR (1) | AR242577A1 (hu) |
| AT (1) | AT396472B (hu) |
| AU (1) | AU596990B2 (hu) |
| BE (1) | BE905415A (hu) |
| CH (1) | CH669381A5 (hu) |
| CS (1) | CS259892B2 (hu) |
| DD (1) | DD252605A1 (hu) |
| DE (1) | DE3630857C2 (hu) |
| DK (1) | DK433586A (hu) |
| ES (1) | ES2002303A6 (hu) |
| FI (1) | FI81803C (hu) |
| FR (1) | FR2587704B1 (hu) |
| GB (1) | GB2180238B (hu) |
| GR (1) | GR862313B (hu) |
| HU (1) | HU198491B (hu) |
| IL (1) | IL79969A0 (hu) |
| IT (1) | IT1207578B (hu) |
| LU (1) | LU86575A1 (hu) |
| MY (1) | MY102957A (hu) |
| NL (1) | NL8602282A (hu) |
| NZ (1) | NZ217519A (hu) |
| PT (1) | PT83361B (hu) |
| SE (1) | SE469630B (hu) |
| SU (1) | SU1480764A3 (hu) |
| YU (1) | YU45800B (hu) |
| ZA (1) | ZA866638B (hu) |
| ZW (1) | ZW16186A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU209817B (en) * | 1989-03-28 | 1994-11-28 | Pfizer | Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives |
| US5321020A (en) * | 1989-03-28 | 1994-06-14 | Pfizer Inc. | Antibacterial 2-carbapenem derivatives |
| US5602118A (en) * | 1993-03-16 | 1997-02-11 | American Cyanamid Company | 2-thiosubstituted carbapenems |
| RU2714730C1 (ru) | 2019-04-11 | 2020-02-19 | Общество с ограниченной ответственностью "КС-ТЕХНОЛОГИИ" | Конусная инерционная дробилка с опорным подшипником скольжения |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3950357A (en) * | 1974-11-25 | 1976-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotics |
| US4235920A (en) * | 1975-11-21 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-Alkylated derivatives of thienamycin |
| AU4061378A (en) * | 1977-10-19 | 1980-04-17 | Merck & Co., Inc. | 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes |
| AU531084B2 (en) * | 1977-10-19 | 1983-08-11 | Merck & Co., Inc. | Azetidine derivatives |
| IE51861B1 (en) * | 1978-10-24 | 1987-04-15 | Merck & Co Inc | 6-,1-and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids,processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US4232036A (en) * | 1978-10-24 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| EP0082133A3 (en) * | 1979-04-19 | 1983-07-20 | Merck & Co. Inc. | A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4376774A (en) * | 1979-05-29 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin |
| US4309346A (en) * | 1980-03-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates |
| DE3169321D1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-04-25 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
| EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
| JPS56161393A (en) * | 1980-05-16 | 1981-12-11 | Sanraku Inc | Beta-lactam compound |
| CA1198440A (en) * | 1982-04-08 | 1985-12-24 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
| US4552696A (en) * | 1982-04-09 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| FI832619A (fi) * | 1982-07-26 | 1984-01-27 | Sandoz Ag | Fluoralkylerade karbapenemderivat |
| NZ205626A (en) * | 1982-09-28 | 1986-12-05 | Bristol Myers Co | Carbapenem antibiotics |
| DK140584A (da) * | 1983-03-08 | 1984-09-09 | Bristol Myers Co | Fremgangsmaade til fremstilling af carbapenemderivater |
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
-
1985
- 1985-09-11 US US06/774,628 patent/US4665169A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-08-08 ZW ZW161/86A patent/ZW16186A1/xx unknown
- 1986-08-29 AR AR86305095A patent/AR242577A1/es active
- 1986-09-02 ZA ZA866638A patent/ZA866638B/xx unknown
- 1986-09-04 AU AU62348/86A patent/AU596990B2/en not_active Ceased
- 1986-09-08 IL IL79969A patent/IL79969A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 FI FI863609A patent/FI81803C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 FR FR868612540A patent/FR2587704B1/fr not_active Expired
- 1986-09-09 DD DD86294267A patent/DD252605A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-09 NZ NZ217519A patent/NZ217519A/xx unknown
- 1986-09-09 CN CN86105933A patent/CN1015261B/zh not_active Expired
- 1986-09-10 DK DK433586A patent/DK433586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-09-10 GR GR862313A patent/GR862313B/el unknown
- 1986-09-10 SU SU864028122A patent/SU1480764A3/ru active
- 1986-09-10 ES ES8601760A patent/ES2002303A6/es not_active Expired
- 1986-09-10 CH CH3640/86A patent/CH669381A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 NL NL8602282A patent/NL8602282A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-09-10 JP JP61213707A patent/JPS6261980A/ja active Pending
- 1986-09-10 SE SE8603798A patent/SE469630B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 DE DE3630857A patent/DE3630857C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-10 BE BE0/217150A patent/BE905415A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 IT IT8621666A patent/IT1207578B/it active
- 1986-09-10 LU LU86575A patent/LU86575A1/fr unknown
- 1986-09-10 GB GB8621759A patent/GB2180238B/en not_active Expired
- 1986-09-10 KR KR1019860007583A patent/KR910006807B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 AT AT0245286A patent/AT396472B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 PT PT83361A patent/PT83361B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 CS CS866567A patent/CS259892B2/cs unknown
- 1986-09-11 YU YU158586A patent/YU45800B/sh unknown
- 1986-09-11 HU HU863916A patent/HU198491B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-10-01 MY MYPI87002710A patent/MY102957A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4168314A (en) | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid | |
| CA1273009A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| EP0289801B1 (en) | (1R,5S,6S)-2-(substituted thio)-6-[(R)-1-hydroxy-ethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylic-acid derivatives | |
| US4123539A (en) | 6-Ethylpenicillanic acid | |
| GB2128187A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| EP0273747B1 (en) | Penem derivatives, production and use thereof | |
| HU198491B (en) | Process for producing carbapenem antibiotics | |
| US4880922A (en) | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 | |
| DE69523058T2 (de) | Carbapenem-derivate | |
| IT8322230A1 (it) | Carbapenem-derivati fluoroalchilati | |
| KR880001055B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| EP0235823A2 (en) | Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1260945A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| DE3880660T2 (de) | In 2-stellung substituierte (1r,5s,6s)-2-thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-carbapenem-carbonsaeure-derivate. | |
| WO1995014692A1 (en) | Cabapenem derivatives and processes for preparing the same | |
| JP2003183282A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| JP2003183281A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| AT381942B (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-derivate | |
| WO1994005667A1 (en) | Carbapenem derivatives and processes for preparing the same | |
| JPS63255282A (ja) | （１ｒ，５ｓ，６ｓ）−２−〔（チアゾリウム−２−イル）または（イミダゾリウム−２−イル）メチル〕チオ−６−〔（ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレ−ト | |
| HU197904B (en) | Process for producing carbapenem antibiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |