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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen Carbapenemderivate der Formel
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in welcher R 1 für eine 1-Hydroxyäthylgruppe, A für eine Äthylengruppe, der Rest
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enthalten, beschrieben. Von diesen Carbapenem-Derivaten wird berichtet, dass sie als antibakterielle Mittel und/oder ss-Lactamase-Inhibitoren verwendbar sind.
Die Carbapenem-Ausgangsverbindungen sind natürlich vorkommende Substanzen, wie z. B. das Thienamycin der Formel
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das durch Fermentation von Streptomyces cattleya gewonnen wird (US-PS Nr. 3, 950, 357). Das Thienamycin ist ein ausserordentlich wirksames Breitbandantibiotikum, das eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen die verschiedenen Pseudomonas-Arten entwickelt, die Organismen darstellen,
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das in der US-PS Nr. 4, 113, 856 beschrieben ist, das Antibiotikum MM 17880 der Formel
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das in der US-PS Nr. 4, 162, 304 beschrieben ist, das Antibiotikum MM 4550A der Formel
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das in der US-PS Nr. 4, 172, 129 beschrieben ist, und das Antibiotikum 890Ag der Formel
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das in der US-PS Nr. 4, 264, 735 beschrieben ist.
Zusätzlich zu diesen auf natürliche Weise gewonnenen Produkten ist die Desacetyl-Verbindung 890An der Formel
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in der US-PS Nr. 4, 264, 734 beschrieben, die durch enzymatische Deacylierung der entsprechenden N-Acetylverbindung hergestellt wird. Verschiedene Derivate der natürlich vorkommenden Olivansäuren wurden auch synthetisiert, z. B. die Verbindungen der Formel
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in welcher CO. eine freie, als Salz oder Ester gebundene Carboxylgruppe, n 0 oder 1 und R Wasserstoff, eine Acylgruppe oder eine Gruppe der Formel R, O S bedeutet, worin R, ein salzbildendes Ion oder eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, die in der Europäischen Patentanmeldung 8885 geoffenbart sind.
Die US-PS Nr. 4, 235, 922 (vgl. auch die Europäische Patentanmeldung 2058), beschreibt das Carbapenem-Derivat der Formel
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während die GB-PS Nr. 1, 598, 062 die Isolierung der Verbindung
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aus einer Fermentationsbrühe von Streptomyces berichtet.
In der 6-Stellung unsubstituierte Carbapenem-Verbindungen wurden ebenfalls synthetisiert.
So beschreibt die US-PS Nr. 4, 210, 661 Verbindungen der Formel
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worin Ru einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest bedeutet, die US-PS Nr. 4, 267, 177 beschreibt Verbindungen der Formel
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worin R 1 eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet, die US-PS Nr. 4, 255, 441 Verbindungen der Formel
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oder substituiertes Phenyl und n für 1 oder 2 steht, und die US-PS Nr. 4, 282, 236 beschreibt Verbindungen der Formel
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in welcher R, Wasserstoff oder Alkyl und R2 CN oder CO2 R3 bedeuten, wobei R3 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht.
Carbapenemverbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R1 Wasserstoff oder Acyl und Ra Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylreste bedeuten, sind in der US-PS Nr. 4, 218, 463 beschrieben. Als R'-Substituenten sind keinerlei Heterocyclylalkylgruppen der Art
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worin A für eine Alkylengruppe und der Rest
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für einen quaternisierten stickstoffhaltigen nicht aromatischen Heterocyclus steht, beschrieben.
Das auf natürlichem Weg gebildete Produkt Thienamycin hat die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R. Dieses Isomere kann ebenso wie die übrigen sieben Thienamycin-Isomeren auf dem Weg einer Totalsynthese gewonnen werden, wie dies in der US-PS Nr. 4, 234, 596 beschrieben ist. Total-
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(3) die substituierten N-Methylenderivate des Thienamycins, die die Formel
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aufweisen, in welcher X und Y für Wasserstoff, R, OR, SR oder NR'R"stehen, worin R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cy-
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oderNr. 4, 194, 047 beschrieben sind ;
(4) Verbindungen der Formel
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in welcher R3 für eine Aryl-, Alkyl-, Acyl- oder Aralkylgruppe steht und R1 und R2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Acyl ausgewählt werden (wobei Acyl der Art
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gruppe substituierte Alkylgruppe, z.
B.
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sein kann), die in der US-PS Nr. 4, 226, 870 beschrieben sind ; (5) Verbindungen der Formel
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in welcher R3 Wasserstoff, Acyl oder einen einwertigen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, R'einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest und R2 Acyl bedeutet, wobei ein Acyl der Art
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in welcher R eine durch eine quaternäre Ammoniumgruppe, z.
B.
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substituierte Alkylgruppe mitumfasst ist, die in der GB-PS Nr. 1, 604, 276 beschrieben sind (vgl. auch die US-PS Nr. 4, 235, 917) ; (6) Verbindungen der Formel
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in welcher Rs, R'und R'unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,
Cycloalkenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkyl- reste ausgewählt sind, und die in der US-PS Nr. 4, 235, 920 beschrieben sind ;
(7) Verbindungen der Formel
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in welcher R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander einen Rest der für R beschrie-
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ten, wobei im letzten Fall ein zusätzliches Anion vorliegt ; oder R1 und R2 sind miteinander verbunden, um gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie geknüpft sind, einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl-oder Heterocyclylrest mit 4 bis 10 Ringatomen zu bilden, von denen eines oder mehrere ein zusätzliches Heteroatom darstellen können, das aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist ;
R steht für eine Cyangruppe oder eine
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j-Alkoxy)-carbonyl-,cyclyl-oder Heterocyclylalkylgruppe mit 4 bis 10 Ringatomen, von denen eines oder mehrere ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff darstellt, und in welcher der Alkylrest des Heteroaralkyl- oder Heterocyclylrestes 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält ;
der oder die Substituenten an R, R1, R2 oder an den durch Ver-
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(8) Verbindungen der Formel
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jn welcher die Gruppierung
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die an die Aminostickstoffgruppe des Thienamycins gebunden ist, eine mono-oder polycyclische stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe darstellt, und R Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Aryl, Alkenyl, Heterocyclylalkenyl, Aralkenyl, Heterocyclylalkyl, Aralkyl, -NR2, COOR, CONR2, -OR, oder CN darstellt, sind in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 21082 beschrieben. Unter den in der US-PS Nr. 4, 235, 920 beschriebenen Verbindungen ist auch die Verbindung
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in welcher A ein pharmazeutisch verwendbares Anion darstellt.
Die oben genannte quater- näre Aminverbindung ist auch in Recent Advances in the Chemistry of ss-Lactam Anti- biotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, S. 240-254, beschrieben, wo berich- tet wird, dass seine antibakterielle Wirksamkeit im Durchschnitt etwa die Hälfte oder
2/3 der des Thienamycins beträgt.
Carbapenem-Derivate mit einer grossen Vielzahl von 6-Substituenten zusätzlich zu den oben genannten wurden ebenfalls synthetisiert. So beschreibt z. B.
(1) die Europäische Patentanmeldung 40408 Verbindungen der Formel
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worin Rl Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyl und RS1 eine einwertige organische Gruppe
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bedeutet, die unter anderem die Heterocyclomethylgruppe umfasst ; (2) die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 8514 beschreibt Verbindungen der
Formel
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worin Rl eine gegebenenfalls substituierte Pyrimidinylgruppe und R Wasserstoff oder die Gruppe CR3RRs bedeutet, in welcher R, Wasserstoff oder Hydroxy darstellt, R
Wasserstoff oder Alkyl und Rs Wasserstoff, Alkyl, Benzyl oder Phenyl darstellt, oder
Rs und R4 gemeinsam einen carbocyclischen Ring bilden ;
(3) die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 38869 beschreibt Verbindungen der
Formel
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in welcher R4, R7 und R8 undabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Alkylcycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Aryl-, wie z. B.
Phenyl-, Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppen, in welchen der Arylrest für Phenyl steht und der aliphatische Anteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppen, in welchen der oder die Substituenten der entsprechenden oben genannten Reste ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus - X Halogen (Chlor, Brom, Fluor) - OH Hydroxy
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pen verbundenen Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten (vgl. auch die veröffent- lichten Europäischen Patentanmeldungen 1627,1628, 10317,17992, 37080,37081 und 37082) ;
(4) die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 24832 beschreibt Verbindungen der
Formel
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in welcher R'für Wasserstoff oder einen Rest aus der Gruppe OH, OS03H oder ein Salz
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fachbindung nicht an dem dem Schwefelatom benachbarten Kohlenstoff vorliegt, eine
Aralkyl-, C ,-Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Aryloxyalkanoyl- oder Arylcarbonylgruppe be- deutet, wobei weiters jede dieser R'-Gruppen gegebenenfalls substituiert ist, als anti- bakterielle Mittel.
Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 44170 beschreibt Carbapenemderivate der Formel
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worin R3 Wasserstoff oder eine über ein Kohlenstoffatom an den Carbapenemring gebundene orga-
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Tetrazolring über ein quaternisiertes Stickstoffatom, d. h. einen positiv geladenen Stickstoff, der nicht an ein Wasserstoffatom gebunden ist, an X geknüpft ist.
Die oben erwähnte Europäische Patentanmeldung 38869 beschreibt die Synthese von Carbapenemderivaten über Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R und R'die oben genannte Bedeutung haben und R :' eine leicht entfernbare Carboxyl-
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- Schutzgruppe darstellt. Ebenfalls als Zwischenverbindungen werden Verbindungen der Formel
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angesehen, worin X als eine abspaltbare Gruppe beschrieben ist.
Trotz der grossen Anzahl von in der Literatur beschriebenen Carbapenemderivaten besteht immer noch ein Bedarf an neuen Carbapenemverbindungen, da die bekannten Derivate in bezug auf das Wirkungsspektrum, die Wirksamkeit, die Stabilität und/oder toxische Nebeneffekte verbessert werden können.
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer neuen Reihe von Carbapenemderivaten, bei denen der 2-Substituent der Formel
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entspricht, worin A für eine Äthylengruppe und der heterocyclische Ring für eine Pyrrolidinium-, Morpholinium-, Thiomorpholinium-, Thiomorpholiniumoxyd-, 4-Methylpiperazinium-oder 4, 4-Dime- thylpiperaziniumgruppe steht.
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können die Verbindungen auch so betrachtet werden, dass sie die Grundstruktur
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aufweisen, wobei sie als Derivate der 7-0xo-1-azabicyclo- (3, 2, O) -hept-2-en-carbonsäure bezeichnet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen liegen bezüglich der 5, 6-Protonen sowohl in cis- als auch in trans-Konfiguration vor, jedoch sind die bevorzugten Verbindungen jene, die die 5R, 6S (trans)-Stereochemie aufweisen, wie dies beim Thienamycin der Fall ist.
Der Ausdruck "übliche leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe" betrifft eine bekannte Estergruppierung, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während der weiter unten beschrie-
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benen chemischen Reaktionsstufen verwendet wurde und die gewünschtenfalls durch Verfahren abgespalten werden kann, die keine nennenswerte Zerstörung des übrigen Molekülteiles bewirken, z. B. durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit ultraviolettem Licht oder katalytische Hydrierung.
Beispiele solcher Esterschutzgruppen umfassen die Benzhydryl-, Allyl-, p-Nitrobenzyl-, 2-Naphthyl-
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thyl, Äthyl oder t-Butyl. Solche Schutzgruppen umfassen auch jene Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden, wie z. B. die Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-und Methoxymethylgruppe. Besonders bevorzugte Carboxylschutzgruppen sind die p-Nitrobenzylgruppe, die leicht durch katalytische Hydrogenolyse abgespalten werden kann, und die Allylgruppe, die in einer durch Pd )4 -katalysierten Reaktion abgetrennt werden kann. Die oben erwähnten pharmazeutisch anwendbaren Salze umfassen die nichttoxischen Säure-
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B.Apfelsäure.
Verbindungen der Formel (I) in Form der Säureadditionssalze können als
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R = H oder Schutzgruppe geschrieben werden, worin X e ein Säureanion darstellt. Das Gegenanion X e kann so ausgewählt werden, dass pharmazeutisch anwendbare Salze für die therapeutische Verabreichung hergestellt werden, jedoch kann im Fall von Zwischenverbindungen der Formel (I) X"'auch ein toxisches Anion sein. In einem derartigen Fall kann das Ion anschliessend entfernt oder durch ein pharmazeutisch verwendbares Anion substituiert werden, wodurch ein wirksames Endoprodukt für die therapeutische Anwendung geschaffen wird.
Verbindungen der Formel (I), in welche R für Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe steht, sind ebenso wie deren pharmazeutisch verwendbare Salze als antibakterielle Mittel einsetzbar. Die verbleibenden Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte, die in die oben genannten biologisch wirksamen Verbindungen umgewandelt werden können.
Es ist ersichtlich, dass bestimmte Produkte innerhalb des Rahmens der Formel (I) als optische Isomeren ebenso wie als epimere Mischungen derselben gebildet werden können. Die Erfindung soll die Herstellung sämtlicher solcher optischer Isomerer und epimeren Mischungen umfassen. Wenn z. B. der 6-Substituent eine Hydroxyäthylgruppe ist, kann ein solcher Substituent entweder in der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren umfasst die Herstellung der entstehenden Isomeren ebenso wie der epimeren Mischungen dieser Verbindungen.
Die Carbapenemderivate der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel
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in der R die oben genannte Bedeutung hat und RI für eine abspaltbare Carboxylschutzgruppe steht, mit einer Thiolverbindung der Formel
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worin A und
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in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umsetzt, um das Carbapenemprodukt der Formel
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zu erhalten, in welcher R 1, A, R'
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und X e die oben genannte Bedeutung haben, worauf gegebenenfalls die Thiomorpholinimingruppe
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gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Salz umgewandelt wird.
Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, Acetonitril-Wasser, Acetonitril-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-Wasser oder Aceton in Gegenwart einer Base vorgenommen. Die Art der Base ist nicht kritisch. Die besten Resultate werden jedoch gewonnen, wenn ein nichtnucleophiles tertiäres Amin, wie z. B. Diisopropyläthylamin, 1, 8-Diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-en, l, 5-Diazabicyclo [ 4, 3, 0 ] non-5-en oder ein Tri- 4)-alkylamin wie Tri- äthylamin, Tributylamin oder Tripropylamin eingesetzt wurde. Die Reaktion der Verbindung (II) mit dem Thiol (III) kann in einem weiten Temperaturbereich, z.
B. von-15 C bis Raumtemperatur, vorgenommen werden, geschieht jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -15 bis +15 C, insbesondere bei etwa OC.
Das durch die Reaktion des quaternären Aminthiols (III) mit der Verbindung (II) erhaltene
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mazeutisch besser anwendbar ist, ersetzt werden kann. Anderseits kann das Gegenanion auch während des nachfolgenden Schrittes der Schutzgruppenabspaltung entfernt werden. Wenn das quaternisierte Carbapenem-Produkt und das Gegenanion eine unlösliche Substanz bilden, kann das Produkt bei seiner Entstehung auskristallisieren und durch Filtration rein gewonnen werden.
Im Anschluss an die Bildung des gewünschten Carbapenem-Produktes gemäss dem oben beschriebenen Reaktionsschritt kann die Carboxylschutzgruppe R'der Verbindung (I'). gegebenenfalls durch übliche, oben im Zusammenhang mit dem allgemeinen Syntheseverfahren beschriebene Verfahrensschritte abgetrennt werden.
Die Thiol-Zwischenverbindungen der Formel (III) können z. B. durch Umsetzung eines Sulfits der Formel
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und einer starken Säure gewonnen werden. Die Reaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels vor sich gehen, welches vorzugsweise ein nichtpolares organisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol, Xylol, Toluol od. dgl. ist. Wenn das Amin und die Sulfid-Reagenzien flüssig sind, oder wenn das feste Amin in einem flüssigen Sulfidreagenz löslich ist, ist es günstig, die Reaktion ohne Verwendung eines zusätzlichen Lösungsmittels durchzuführen.
Die spezielle starke Säure, die bei der Reaktion eingesetzt wird, ist nicht kritisch und kann z. B. eine starke anorganische oder organische Säure wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Trifluormethansulfonsäure usw. sein.
Die Bildung der quaternären Aminthiolzwischenverbindung (III) kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis etwa +100 C vorgenommen werden. Bevorzugte Temperaturen liegen im allgemeinen im Bereich von etwa 50 bis 70 C.
Sulfidreagenz, aromatisches Amin und Säure werden vorzugsweise so eingesetzt, dass Sulfid
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und Säure in etwa äquimolaren Mengen vorliegen, wobei das eingesetzte Amin im Überschuss, z. B.
2 bis 3 Mol Amin/Mol Sulfid oder Säure vorliegt.
Das quaternäre Aminthiol-Zwischenprodukt wird in Verbindung mit einem Gegenanion vorliegen, welches durch die besondere verwendete Säure bestimmt sein wird. Es ist natürlich möglich, an dieser Stelle ein unterschiedliches Gegenanion durch übliche Verfahren einzuführen und das Reaktionsprodukt in der nachfolgenden Reaktion mit dem Carbapenem-Zwischenprodukt (II) zu verwenden.
Wie im Falle der andern ss-Lactam-Antibiotika so können auch hier die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch bekannte Verfahren in pharmazeutisch anwendbare Salze umgewandelt werden, welche für die Zwecke der Erfindung im wesentlichen äquivalent den Verbindungen ohne Salzstruktur sind. So kann man z. B. eine Verbindung der Formel (I), in welcher R eine anionische Ladung darstellt, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel auflösen und dann ein Äquivalent einer pharmazeutisch verwendbaren Säure zusetzen. Das gewünschte Säureadditionssalz kann durch übliche Verfahrensschritte gewonnen werden, z. B. durch Lösungsmittelfälluhg, Lyophilisierung usw.
Wenn andere basische oder funktionelle Gruppen in der Verbindung der formel (I) vorliegen, können pharmazeutisch verwendbare Baseadditionssalze und Säureadditionss lze auf ähnliche Weise durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (I), in welcher R für Wasserstoff oder eine anionische Ladung steht, oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben, kann auch auf übliche Weise in eine entsprechende Verbindung umgewandelt werden, in welcher R eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe darstellt, oder eine Verbindung der Formel (I), in welcher R eine übliche Carboxyl- - Schutzgruppe darstellt, kann in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, in welcher R Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolisierbare Estergruppe darstellt, oder es kann ein pharmazeutisch anwendbares Salz derselben hergestellt werden.
Die neuen Carbapenemderivate der allgemeinen Formel (I), in welcher R für Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxylschutzgruppe darstellt, oder das pharmazeutisch verwendbare Salz derselben sind wirksame Antibiotika, die gegen die verschiedensten grampositiven und gramnegativen Bakterien wirken, und sie können z. B. als Tierfutterzusatz zur Wachstumsförderung, als Vorbeugemittel in der Nahrung, als Bakterizide in der industriellen Anwendung, z. B. bei Anstrichen auf Wasserbasis und im Weisswasser von Papierfabriken verwendet werden, um das Wachstum schädlicher Bakterien zu verhindern, sowie als Desinfektionsmittel zur Zerstörung oder Wachstumsinhibierung schädlicher Bakterien auf medizinischen oder zahntechnischen Geräten.
Sie sind jedoch speziell günstig für die Behandlung infektiöser Krankheiten bei Menschen oder Tieren, die durch grampositive oder gramnegative Bakterien hervorgerufen sind. Die erfindungsgemäss hergestellten pharmazeutisch wirksamen Verbindungen können allein oder in Formulierung als pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden, wobei letztere zusätzlich zu dem wirksamen Carbapenem-Bestandteil einen pharmazeutisch verwendbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindungen können auf verschiedenste Weise verabreicht werden ; von besonderem Interesse ist die orale, topische oder parenterale (intravenöse oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in fester Form, wie als Kapseln, Tabletten, Pulver usw. oder in flüssiger Form, wie als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Zusammensetzungen für Injektionen, was die bevorzugte Anwendungsart darstellt, können als Einheitsdosierungsform in Ampullen oder in Behältern für die mehrfache Dosis hergestellt werden und können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und Dispergiermittel enthalten. Die Zusammensetzungen können zur Anwendung bereit sein oder sie können in Pulverform vorliegen, wobei sie zum Zeitpunkt der Anwendung mit einem geeigneten Träger, wie sterilem Wasser zusammengesetzt werden müssen.
Die Anwendungsdosierung hängt in weitem Masse von der speziellen eingesetzten Verbindung, der speziellen Formulierung, dem Verabreichungsweg, der Art und Bedingung des Patienten und der speziellen Lage und dem zu behandelnden Organismus ab. Die Auswahl der speziell bevorzugten Dosierung und Anwendungsart wird daher dem Therapeuten überlassen. Im allgemeinen jedoch werden die Verbindungen parenteral oder oral den Säugetierpatienten in einer Menge von etwa
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5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht. Die Verabreichung erfolgt in Teildosierungen, d. h. drei-oder viermal/Tag.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1 :
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2- (N-Methylthiomorpho-rim'um-) -äthyltio] -6 a - [ l' (R) -hydroxyäthyl] -7-oxo-- 1-azabicyclo[3, 2, 0] hept-2-en-2-carboxylat
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A. N-Methyl-N-(2-mercaptoäthyl)-thiomorpholinium-methansulfonat
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Zu vorgekühltem (Eisbad) N-Methylthiomorpholin (J. M. Lehn und J. Wagner, Tetrahedron, 26,4227 [1970]) (5, 00 g, 42,7 mMol) wurde Methansulfonsäure (1, 47 ml, 20,5 mMol) und Äthylensulfid (1, 30 ml, 21,4 mMol) zugesetzt. Die Mischung wurde 24 h lang auf 65 C erhitzt und mit Wasser (25 ml) verdünnt. Die wässerige Lösung wurde mit Diäthyläther (3mal 25 ml) gewaschen, unter Vakuum gepumpt und auf eine Silikagelsäule mit Umkehrphase gegossen ; die Titelverbindung wurde mit Wasser eluiert.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und abgedampft, um das Thiol in Form eines Öls zu erhalten.
(4, 80 g, Ausbeute 86%)
IR (Film) : 2550 cm-1 (w, SH) 'Hmr (DMSO d6) #: 3,25-2,95 (6H, m, CH2N#), 3,32 (3H, s, eH ! N), 3, 20-2, 65 (7H, m, CH2S, SH) und 2, 32 ppm (3H, s, CH ! S03)
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[2- (N-methylthiomorpholiniumdiphenylphosphat)-äthylthio]-6a- [1'- (R)-C. 3- [2-(N-Methylthiomorpholinium)-äthylthio]-6α
-[1'-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo- [3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat
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Eine Lösung von para-Nitrobenzyl-3- [2-(N-methylthiomorpholiniumdiphenylphosphat)-äthyl-
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-6a- [l'- (R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-l-azabicyclo [3, 2, 0] hept-2-en-2-carboxylat (1, 312, 76 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde mit Diäthyläther (40 ml) verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2mal 5 ml) gewaschen.
Die wässerigen Phasen wurden vereinigt, durch ein gehärtetes Filtrierpapier # 52 filtriert, mit Diäthyläther (2mal 20 ml) gewaschen und unter Vakuum gepumpt. Die wässerige Lösung wurde auf eine Silikagelsäule mit Umkehrphase gegossen und das gewünschte Carbapenem wurde mit einer 5%igen Lösung von Acetonitril in Wasser eluiert.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, um die Titelverbindung als amorphen Feststoff zu ergeben.
(205 mg, Ausbeute 31%) IR (Nujol) v max 1750 (s, ss-Lactam C=0) und 1590 cm-' (s, C=0)
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0) ö : 4, 25-3, 95(1, 327 ml, 0, 015 Mol) bei 10 C und anschliessend Äthylensulfid (0, 89 ml, 0, 015 Mol) zu- gesetzt. Die entstehende gelbbraune Lösung wurde 18 h lang unter Stickstoff auf 50 bis
60 C erhitzt (Ölbad). Flüchtige Anteile wurden im Vakuum abgezogen und das zurück- bleibende Öl wurde in 10 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wurde mit Di- äthyläther (3mal 5 ml) gewaschen und dann der organische Lösungsmittelrückstand im
Vakuum abgezogen.
Die entstehende wässerige Lösung wurde auf eine Cl. Umkehrphasen- - Säule aufgebracht, die mit Wasser, dann 5% Acetonitril-Wasser und schliesslich 10%
Acetonitril-Wasser eluiert wurde. Das Abdampfen der jeweiligen Fraktionen ergab einen weissen Feststoff, der im Vakuum getrocknet wurde (PO) und das Produkt lieferte.
(1, 92 g, Ausbeute 41%)
IR (KBr) v : 2560 (-SH) cm-' 1Hmer (d6-Aceton) #: 4,25-3,6 (m, 8H), 3, 49 (s, 3H, N-Me), 3, 35-2, 7 (m, 5H) B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(1-methylmorpholino)-äthylthio]-6-[(R)-1-hydroxyäthyl]-7-oxo- -1-azabicyclo [3, 2, 0] hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
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tropfenweise Diisopropyläthylamin (0, 191 ml, 1,1 mMol) und dann Diphenylchlorphosphat (0, 228 ml, 1,1 mMol) bei 0 C unter N2 zugesetzt. Nach 1stündigem Rühren bei OOC wurde Diisopropyläthylamin (0, 226 ml, 1,3 mMol) zu dem entsprechenden Enolphosphat zugegeben, und weiters noch 1-Methyl-1-(2-mercaptoätyl)-morpholiniumtrifluormethynsulfonat (0, 373 g, 1,2 mMol) zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 1, 5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und auf eine C 18 Umkehrphasen-Säule aufgebracht. Eluierung mit Wasser, dann mit 20% Acetonitril-Wasser und schliesslich mit 30% Acetonitril-Wasser und anschliessende Lyophilisierung der jeweiligen Fraktionen ergab das Produkt (0, 360 g, 40%) in Form eines amorphen Feststoffe.
IR (Film) : 3300 (-OH), 1770 (ss-Lactam, CO), 1700 (-C02pNB) cm-'
EMI21.6
<Desc/Clms Page number 22>
C. (5R, 6S)-3-[2-(1-Methylmorpholino)-äthylthio]-6-[(R)-1-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo [3, 2, 0] hept-2-en-2-carboxylat
EMI22.1
EMI22.2
6S)-3- [2- (1-Methylmorpholino)-äthylthio]-6- [ (R)-1-0,49 mMol) in 13 ml Phosphatpuffer (0105M'PH 7, 4) wurden 0, 36 g 10% Palladium-Aktivkohle, 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Diäthyläther zugesetzt. Diese Mischung wurde bei einem Druck von 2, 21 bar 1 h lang hydriert (Parr). Die Mischung wurde über Celite filtriert und der Filterkuchen mit Wasser und Diäthyläther gewaschen.
Die wässerige Phase wurde abgetrennt und der PH-Wert mit zusätzlichem PH 7, 4 Phosphatpuffer auf
EMI22.3
Eluierung mit Wasser und die Lyophilisierung der jeweiligen Fraktionen lieferte 0, 130 g eines amorphen Feststoffes. Dieses Material wurde durch Hochdruckflüssigchromatographie mit Umkehrphase neuerlich gereinigt und ergab das reine Produkt als amorphen Feststoff.
(0, 058 g, Ausbeute 34%) IR (KBr) 9maux 3420 (br, OH), 1750 (ss-Lactam, CO), 1590 (-COz8j cm-1
EMI22.4
4, 35-2, 77CHMe)
UV (HO) X max : 300 (e 6344) nm; t1/2 (pH 7,4, 36,8 C) 18,5 h Beispiel 3 :
EMI22.5
EMI22.6
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
EMI23.2
EMI23.3
EMI23.4
EMI23.5
EMI23.6
EMI23.7
EMI23.8
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
EMI24.2
<tb>
<tb> 6S)-3- <SEP> [2- <SEP> (1, <SEP> 4-Dimethyl-l-piperazinium)-äthylthio]-6- <SEP> [l- <SEP> (R)-hydroxyäthyl]-C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 31,03% <SEP> 7, <SEP> 16% <SEP> 9,05% <SEP> 10,35%
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> 31, <SEP> 62% <SEP> 7, <SEP> 46% <SEP> 9, <SEP> 19% <SEP> 10, <SEP> 19% <SEP>
<tb>
EMI24.3
EMI24.4
EMI24.5
EMI24.6
EMI24.7
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
EMI25.2
EMI25.3
EMI25.4
EMI25.5
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
EMI26.2
EMI26.3
EMI26.4
<tb>
<tb>
IR <SEP> (Nujol) <SEP> v <SEP> a <SEP> : <SEP> 1750 <SEP> (s, <SEP> ss-Lactam, <SEP> C=0) <SEP> und <SEP> 1580 <SEP> cm-' <SEP> (s, <SEP> C=O)
<tb> max
<tb> 'Hmr <SEP> (D20) <SEP> ö <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 26-2, <SEP> 91 <SEP> (20H, <SEP> m, <SEP> H-4, <SEP> H-5, <SEP> H-6, <SEP> H-1', <SEP> CH2S, <SEP> CH2S-O, <SEP> CHs-Nund <SEP> CH2 <SEP> und <SEP> 1, <SEP> 24 <SEP> ppm <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> Hz, <SEP> CH3)
<tb> UV <SEP> (H2O, <SEP> c <SEP> 0,06) <SEP> #max: <SEP> 302 <SEP> (e <SEP> 10425) <SEP> ; <SEP> t1/2 <SEP> : <SEP> 12 <SEP> h <SEP> (0, <SEP> 065 <SEP> M, <SEP> PH <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> Phosphatpuffer, <SEP> 37 C).
<tb>
Fraktion <SEP> B <SEP> : <SEP>
<tb> IR <SEP> (Nujol) <SEP> v <SEP> : <SEP> 1750 <SEP> (s, <SEP> ss-Lactam, <SEP> C=O) <SEP> und <SEP> 1585 <SEP> cm-' <SEP> (s, <SEP> C=O)
<tb> #
<tb> 'Hmr <SEP> (D20) <SEP> ö <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 86-2, <SEP> 90 <SEP> (17H, <SEP> m, <SEP> H-4, <SEP> H-5, <SEP> H-6, <SEP> H-1', <SEP> Ch2S, <SEP> CH2S-O, <SEP> CH2N#),
<tb> 3, <SEP> 25 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> CH3N#) <SEP> und <SEP> 1, <SEP> 24 <SEP> ppm <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> J=6,4 <SEP> Hz, <SEP> CH3)
<tb> UV <SEP> (HiO, <SEP> c <SEP> 0,05) <SEP> #max: <SEP> 2,99 <SEP> (e <SEP> 6517) <SEP> ; <SEP> tel/2: <SEP> 10,75 <SEP> h <SEP> (0, <SEP> 065 <SEP> M, <SEP> PH <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> Pufferlösung, <SEP> 37 C)
<tb>
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
EMI27.2
EMI27.3
EMI27.4
EMI27.5
EMI27.6
<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> :
<SEP> 30,08% <SEP> 5,51% <SEP> 6, <SEP> 38%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 30, <SEP> 48% <SEP> 5, <SEP> 53% <SEP> 6, <SEP> 86% <SEP>
<tb>
EMI27.7
EMI27.8
EMI27.9
<Desc/Clms Page number 28>
EMI28.1
EMI28.2
<tb>
<tb>
1- <SEP> (2-Mercaptoäthyl)-1,C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 39, <SEP> 34% <SEP> 8,62% <SEP> 10,20% <SEP> 11,67%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 39, <SEP> 48% <SEP> 8, <SEP> 39% <SEP> 10, <SEP> 55% <SEP> 11, <SEP> 15% <SEP>
<tb>
EMI28.3
EMI28.4
EMI28.5
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
EMI29.2
<tb>
<tb>
[2- <SEP> (1, <SEP> 4, <SEP> 4-trimethyl-l-piperazinium)-äthylthio]-6-dR-hydroxy-C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 51% <SEP> 6, <SEP> 56% <SEP> 8, <SEP> 68% <SEP> 4, <SEP> 97% <SEP> 10, <SEP> 98% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 46,31% <SEP> 6, <SEP> 18% <SEP> 8,57% <SEP> 5,36% <SEP> 11,37%
<tb>
EMI29.3
EMI29.4
EMI29.5
<Desc/Clms Page number 30>
6S)-3- [2- (l,um)-äthylthio]-6α-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo [3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure bzw. das entsprechende Carboxylat. Für die Verbindung der Formel
EMI30.1
gelten folgende Kenndaten :
EMI30.2
UV X : (CH.
CH OH) 297 nm (e 6877)
Zur Erläuterung der starken antibakteriellen Breitbandwirkung der erfindungsgemäss hergestellten Carbapenem-Verbindungen sowohl in vitro als auch in vivo und der geringen Toxizität der Verbindungen, werden im folgenden die biologischen Daten der erfindungsgemäss hergestellten Carbapenem-Verbindungen gezeigt.
In vitro-Wirksamkeit
Eine Probe der Carbapenem-Verbindung von Beispiel 6 ergab nach Auflösen in Wasser und Verdünnen mit Nährmedium die folgenden minimalen Inhibitionskonzentrationen (M. I. C.) in fig/ml, gegenüber den angegebenen Mikroorganismen bei einer Bestimmung durch Inkubation über Nacht bei 37 C durch Röhrchenverdünnung. Als Vergleichsverbindung diente N-Formimidoyl-thienamycin.
Antibakterielle Wirksamkeit in vitro des Carbapenem-Derivats von Beispiel 6
EMI30.3
<tb>
<tb> Organismus <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> (p. <SEP> g/ml) <SEP>
<tb> neue <SEP> Verbindung <SEP> N-Formimidoyl-Thienamyein
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> + <SEP> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Pen-res. <SEP> ) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A <SEP> 20688 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A <SEP> 15119 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> E.
<SEP> coli <SEP> A20341-1 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 31>
EMI31.1
<tb>
<tb> Organismus <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> (jig/ml) <SEP>
<tb> neue <SEP> Verbindung <SEP> N-Formimidoyl-Thienamycin
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P. <SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> E.
<SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 4 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A22862 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A22053 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A22696 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A22863 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 1 <SEP>
<tb>
In vivo-Wirksamkeit
Die therapeutische Wirksamkeit in vivo der Verbindung von Beispiel 6 und von N-Formimidoyl- - Thienamycin nach der intermuskulären Verabreichung an Mäuse, die experimentell mit verschiedenen Organismen infiziert worden waren, ist in der folgenden Tabelle gezeigt.
Die PD 50 (zum 50%igen Schutz der infizierten Mäuse erforderliche Dosis in mg/kg) ist angegeben.
Schutzwirkung bei intramuskulärer
Behandlung infizierter Mäuse
EMI31.2
<tb>
<tb> Organismus <SEP> PD. <SEP> 0/Behandlung <SEP> (mg/kg)
<tb> Anzahl <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> von <SEP> N-FormimidoylOrganismen <SEP> Beispiel <SEP> 6-Thienamycin
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 10. <SEP> > <SEP> 10 <SEP> 3*/15*
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10"3 <SEP> 0, <SEP> 5* <SEP>
<tb>
*) Stand der Technik
Behandlungsschema : Die Mäuse wurden 0 und 2 h nach der Infektion i. m. mit den Medikamenten behandelt ; für jeden Versuch wurden fünf Mäuse pro Dosierung verwendet.
<Desc/Clms Page number 32>
Toxizität
Die Toxizität der Verbindung von Beispiel 6 nach Verabreichung in das Gehirn der Mäuse wurde bestimmt und in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Toxizität nach der Verabreichung in das Gehirn der Mäuse
EMI32.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> *LD <SEP> 50 <SEP> höchste <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg) <SEP> ohne
<tb> (mg/kg) <SEP> klinische <SEP> Anzeichen <SEP> von
<tb> Toxizität
<tb> Verbindung <SEP> von
<tb> Beispiel <SEP> 6 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> > 10 <SEP>
<tb> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> Thienamycin <SEP> 32 <SEP> - <SEP> 5 <SEP>
<tb>
*) Mittel von 25 Mäusen/Verbindung
Blutspiegel bei Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung
Die Blutspiegel und die Halbwertszeit der Verbindung von Beispiel 6 nach der intramuskulären Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
EMI32.2
<tb>
<tb>
Blutspiegel <SEP> (l1g/ml)
<tb> Verbindung <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 45 <SEP> 60 <SEP> 90 <SEP> *t1/2 <SEP> **AUC
<tb> Minuten <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> (min) <SEP> (l1g. <SEP> h/ml) <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> von
<tb> Beispiel <SEP> 6 <SEP> 13, <SEP> 7 <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> < . <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 11 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP>
<tb> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> Tienamycin <SEP> 12, <SEP> 6 <SEP> 9, <SEP> 9 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> 6
<tb>
Die Verbindungen wurden in einem 0, 1 M Phosphatpuffer von PH 7 solubilisiert.
EMI32.3
;*) t1/2 betrifft die Halbwertszeit in min **) AUC bedeutet die Fläche unter der Kurve Blutkonzentration-Zeit
Die Rückgewinnung der Verbindung von Beispiel 6 aus dem Harn nach intramuskulärer Verabreichung (20 mg/kg) an Mäuse ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
<Desc/Clms Page number 33>
Urinäre Rückgewinnung nach intramuskulärer
Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse
EMI33.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Rückgewinnung <SEP> % <SEP> der <SEP> Dosis
<tb> 0-3 <SEP> 3-6 <SEP> 6-24 <SEP> 0-24
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung
<tb> Verbindung <SEP> von
<tb> Beispiel <SEP> 6 <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 19, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP>
<tb> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> Thienamycin <SEP> 12, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP>
<tb>
Die Verbindungen wurden in 0, 1 M Phosphatpuffer bei PH 7 solubilisiert. Die Werte stammen aus Einzeluntersuchungen ; 4 Mäuse pro Verbindung.
Zusätzliche biologische Werte
In vitro-Wirksamkeit
Beispiele der unten angegebenen Carbapenem-Verbindungen (durch die Nummer des Beispiels identifiziert) zeigten nach dem Auflösen in Wasser und Verdünnen mit Nährbrühe die folgenden minimalen Inhibitionskonzentrationen (M. I. C.) in gg/ml gegenüber den angegebenen Mikroorganismen bei einer Bestimmung durch Inkubation über Nacht bei 370C durch Röhrchenverdünnung. N-Formimidoyl-Thienamycin wurde als Vergleichsverbindung verwendet.
EMI33.2
<tb>
<tb>
Organismus <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> ( <SEP> ig/ml)
<tb> Verbindung <SEP> (Beispiel <SEP> Nr.)
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> *MK <SEP> 0787
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Pen-res. <SEP> ) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A15119 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A20341-1 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> K.
<SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 34>
EMI34.1
<tb>
<tb> Organismus <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> (p. <SEP> g/ml) <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> (Beispiel <SEP> Nr.)
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> *MK <SEP> 0787
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> M. <SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> S.
<SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 32 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Organismus <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> ( <SEP> (ig/ml) <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> (Beispiel <SEP> Nr.) <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> *MK <SEP> 0787
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Pen-res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> E.
<SEP> coli <SEP> A15119 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A20341-1 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 35>
EMI35.1
<tb>
<tb> Organismus <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> (j <SEP> g/ml)
<tb> Verbindung <SEP> (Beispiel <SEP> Nr.) <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> *MK <SEP> 0787
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> M.
<SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 63 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb>
*) N-Formimidoyl-Thienamycin
EMI35.2
<tb>
<tb> Organismus <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> () <SEP> ig/ml) <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> (Beispiel <SEP> Nr.)
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> Beispiel <SEP> 4 <SEP> Beispiel <SEP> 4 <SEP> *MK <SEP> 0787
<tb> (Verbindung <SEP> B) <SEP> Verbindung <SEP> A)
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> S.
<SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> 50% <SEP> Stamm <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Pen-res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A15119 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> E.
<SEP> coli <SEP> A20341-1 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 36>
EMI36.1
<tb>
<tb> Organismus <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> ( <SEP> g/ml)
<tb> Verbindung <SEP> (Beispiel <SEP> Nr.)
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> Beispiel <SEP> 4 <SEP> Beispiel <SEP> 4 <SEP> *MK <SEP> 0787
<tb> (Verbindung <SEP> B) <SEP> (Verbindung <SEP> A)
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P.
<SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> M. <SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 16 <SEP> 63 <SEP> 32 <SEP> 1
<tb> P.
<SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 1 <SEP> 32 <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb>
*) N-Formimidoyl-Thienamycin
In vivo-Wirksamkeit
Die therapeutische Wirksamkeit in vivo bestimmter erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen und von N-Formimidoyl-Thienamycin (MK 0787) nach der intramuskulären Verabreichung an Mäuse, die experimentell mit verschiedenen Organismen infiziert worden waren, wird im folgenden gezeigt. Die PDs. (für 50%igen Schutz der infizierten Mäuse erforderliche Dosis in mg/kg) ist angegeben.
Schutzwirkung bei intramuskulärer Behandlung infizierter Mäuse
EMI36.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> PDs, <SEP> /Behandlung <SEP> (mg/kg
<tb> (Beispiel <SEP> Nr.)
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> P. <SEP> aeruginosa <SEP> S. <SEP> aureus
<tb> *A9843A <SEP> *A20481 <SEP> *A-9606
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 4,7 <SEP> 33 <SEP> 0,72
<tb> Beispiel <SEP> 4
<tb> Verbindung <SEP> B--0, <SEP> 39 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 37>
Schutzwirkung bei intramuskulärer Behandlung infizierter Mäuse
EMI37.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> PDs,/Behandlung <SEP> (mg/kg)
<tb> (Beispiel <SEP> Nr.)
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> P. <SEP> aeruginosa <SEP> S.
<SEP> aureus
<tb> *A9843A <SEP> *A20481 <SEP> *A-9606
<tb> Beispiel <SEP> 4
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> > <SEP> 12, <SEP> 5-1, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 7-1, <SEP> 6
<tb> MK <SEP> 0787 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 07
<tb>
Behandlungsschema : *Fur die Verbindung von Beispiel 1 wurden die Mäuse mit
2 x 109 Organismen (A-9606) oder 1 x 10= A9843A und A20481 i. p. infiziert. Für die Verbindungen der Beispiele 3 und 4 wurden die Mäuse mit-9 x 107 Organismen (A-9606) oder-8 x 10. (A9843A) i. p. infiziert. Die Mäuse wurden 0 und 2 h nach der Infektion mit dem Medikament i. m. behandelt.
Blutspiegel und urinäre Rückgewinnung
Die Blutspiegel und die Halbwertzeit bestimmter erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen wurde nach der intramuskulären Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse bestimmt und im folgenden zusammengefasst. Gleichzeitig wird auch die urinäre Rückgewinnung bei Mäusen gezeigt.
Pharmakokinetische Parameter an der Maus nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg
EMI37.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Blut <SEP> Urin
<tb> (Beispiel <SEP> Nr.)
<tb> C <SEP> *t1/2 <SEP> **AUC <SEP> Zurückgewinnung <SEP> *** <SEP>
<tb> (l1g/ml) <SEP> (min) <SEP> (l1g. <SEP> h/ml) <SEP> %
<tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 15 <SEP> : <SEP> 3
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 17, <SEP> 3 <SEP> 12 <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> 33 <SEP> : <SEP> 11
<tb> Beispiel <SEP> 4
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP> 7 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 14 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 4
<tb> Verbindung <SEP> B <SEP> 12, <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 15 <SEP> 3
<tb> MK <SEP> 0787 <SEP> 14, <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 6 <SEP> 33 <SEP> :
<SEP> 8
<tb>
EMI37.3
1 M Phosphatpuffer, PH 7 solubilisiert.* tl/2 bedeutet die Halbwertszeit in min ** AUC bedeutet die Fläche unter der Kurve Blutkonzentration-Zeit *** Rückgewinnung basierend auf einer Sammlung von 0 bis 6 h