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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbapenem-Derivaten der Formel
EMI1.1
worin
R 1 eine Hydroxyäthylgruppe bedeutet,
A für einen geradkettigen oder verzweigten CZ-C6-Alkylenrest steht ;
R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfern- bare Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion vorhanden ist ; und R 10 und Rll unabhängig voneinander stehen für : (a) einen Cl -C 6-Alkylrest oder (b) zusammen mit
EMI1.2
an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen, Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben.
Eine Anzahl von ss-Lactam-Derivaten, die den Carbapenem-Kern
EMI1.3
enthalten, sind in der Literatur beschrieben. Von diesen Carbapenem-Derivaten wird berichtet, dass sie als antibakterielle Mittel und/oder als ss-Lactamase Inhibitoren nützlich sind.
Die ersten Carbapenem-Verbindungen waren Naturprodukte, wie beispielsweise Thienamycin der Formel
EMI1.4
das durch Fermentation von Streptomyces cattleya (US-PS Nr. 3, 950, 357) erhalten wurde. Thienamycin ist ein aussergewöhnlich starkes Breitband-Antibiotikum, das eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen verschiedene Pseudomonas Spezien, die gegen ss-Lactam-Antibiotika aussergewöhnlich resistens sind-besitzt.
Andere den Carbapenem-Kern aufweisende Naturprodukte sind beispielsweise Olivansäure-Derivate wie das Antibiotikum MM 13902 der Formel
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EMI2.1
geoffenbart in der US-PS Nr. 4, 113, 856, das Antibiotikum MM 17880 der Formel
EMI2.2
geoffenbart in der US-PS Nr. 4, 162, 304, das Antibiotikum MM 4550 A der Formel
EMI2.3
geoffenbart in der US-PS Nr. 4, 172, 129 und das Antibiotikum 890A der Formel
EMI2.4
geoffenbart in der US-PS Nr. 4,264, 735. Zusätzlich zu den Naturprodukten wird in der US-PS Nr. 4, 264, 734 die Verbindung Desacetyl 89oat der Formel
EMI2.5
beschrieben. Diese Verbindung wird durch enzymatische Deacylierung der entsprechenden N-Acetyl- - Verbindung hergestellt.
Verschiedene Derivate der natürlich vorkommenden Olivansäuren sind auch synthetisiert worden, so beispielsweise die Verbindungen der Formel
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EMI3.1
worin CO, R. eine freie, in ein Salz überführte oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, n für 0 oder 1 steht und R2 ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine Gruppe der Formel R303S bedeutet, worin R3 das Ion des entsprechenden Salzes oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet (beschrieben in der veröffentlichten EP-A 8885).
In der US-PS Nr. 4, 235, 922 (vgl. auch die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 2058) ist das Carbapenem-Derivat der Formel
EMI3.2
beschrieben, während in der GB-PS Nr. l, 598, 062 die Isolierung der Verbindung
EMI3.3
aus einer Streptomyces Fermentationsbrühe beschrieben ist.
Es wurden auch Carbapenem-Derivate synthetisiert, die in der 6-Stellung unsubstituiert sind. So beschreibt die US-PS Nr. 4, 210, 661 Verbindungen der Formel
EMI3.4
worin R einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest bedeutet. Die US-PS Nr. 4, 267, 177 offenbart Verbindungen der Formel
EMI3.5
worin Rl eine gewünschtenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet. Die US-PS Nr. 4, 255, 441 zeigt Verbindungen der Formel
EMI3.6
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EMI4.1
worin Re eine Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet und n für 1 oder 2 steht.
Die US-PS Nr. 4, 282, 236 beschreibt Verbindungen der Formel
EMI4.2
worin Rl für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht und R2 für CN oder CO 2R 3 steht, wobei R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet.
Carbapemem-Derivate der allgemeinen Formel
EMI4.3
worin R'für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe steht und R8 für ein Wasserstoffatom oder substituierte oder unsubstituierte Reste, wie Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppen steht, sind in der US-PS Nr. 4, 218, 463 beschrieben. Dort sind jedoch keine Substituenten R des Typs
EMI4.4
beschrieben, worin A für einen Alkylenrest steht.
Das Naturprodukt Thienamycin hat die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R. Dieses Isomere, als auch die übrigen sieben Thienamycin-Isomeren können durch Totalsynthese erhalten werden, wie in der US-PS Nr. 4, 234, 596 beschrieben. Die Verfahren für die Totalsynthese von Thienamycin sind auch z. B. beschrieben in :
US-PS Nr. 4, 287, 123, Nr. 4, 269, 772, Nr. 4, 282, 148, Nr. 4, 273, 709, Nr. 4, 290, 947 und veröffentlichte Europäische Patentanmedlung 7973. Für die offenbarten Synthese-Verfahren nimmt die Zwischenverbindung
EMI4.5
worin pNB einen p-Nitrobenzylrest bedeutet, eine Schlüsselstellung ein.
Auf Grund der aussergewöhnlichen biologischen Wirksamkeit von Thienamycin sind eine grosse Anzahl von Derivaten hergestellt und in der Literatur beschrieben worden. Dazu gehören : (1) N-Formimidoyl-thienamycin der Formel
EMI4.6
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geoffenbart in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 6639 ;
(2) N-heterocyclische Derviate von Thienamycin der Formel
EMI5.1
und
EMI5.2
worin der bifunktionelle Ring zusätzlich ungesättigt sein kann und worin n eine ganze
Zahl von 1 bis 6 bedeutet ; p für 0, 1 oder 2 steht ; ein Wasserstoffatom, einen
Alkyl- oder Arylrest bedeutet ; und Z für einen Imino-, Oxo-, Amino-, Alkylrest oder ein Wasserstoffatom steht (geoffenbart in der US-PS Nr. 4, 189, 493) ; (3) substituierte N-Methylen-Derivate von Thienamycin der Formel
EMI5.3
EMI5.4
unsubstituierte Reste steht, wie Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-,
Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgrup- pen, und Rl und R2 für ein Wasserstoffatom oder R stehen (beschrieben in der US-PS
Nr. 4, 194, 047).
(4) Verbindungen der Formel
EMI5.5
worin R3 einen Aryl-, Alkyl-, Acyl- oder Aralkylrest bedeutet und RI und R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest stehen (inklusive einer Acylgruppe der folgenden Art)
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EMI6.1
worin Rll inter alia eine durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituierte Alkylgruppe darstellen kann, z. B.
EMI6.2
Diese Verbindungen sind in der US-PS Nr. 4, 226, 870 beschrieben.
(5) Verbindungen der Formel
EMI6.3
worin R3 ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder gewünschtenfalls substituierten monovalenten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Rl für eine gewünschtenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe steht und R2 eine Acylgruppe bedeutet (inklusive eine Acylgruppe des folgenden Typs)
EMI6.4
worin R eine durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituierte Alkylgruppe darstellt, z. B.
EMI6.5
diese Verbindungen sind in der GB-PS Nr. 1, 604, 276 (vgl. auch die US-PS Nr. 4, 235, 917) beschrieben.
(6) Verbindungen der Formel
EMI6.6
worin R5, R 6 und R 7 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom und substituierten oder unsubstituierten Resten, wie Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppen.
Diese Verbindungen sind in der US-PS Nr. 4, 235, 920 beschrieben.
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(7) Verbindungen der Formel
EMI7.1
worin beide Reste Ri und R2 unabhängig voneinander einen Rest, wie er für R definiert ist, ein Wasserstoffatom, oder eine Nitro-, Hydroxyl-, C -Alkoxyl-, Amino-, C g-Alkyl- amino-, Di (C -alkyl)amino oder Tri(C -alkylamino) gruppe bedeuten, wobei im letzteren Fall ein weiteres Anion vorhanden ist.
Oder Rl und R 2 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 4 bis 10 Ringatomen darstellen, wobei eins oder mehrere dieser Ringatome ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff sein kann ;
R eine Cyanogruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Rest bedeutet wie
EMI7.2
10 Ringatomen, wovon eines oder mehr ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff darstellt und worin der Alkylrest der Heteroaralkyl- oder Heterocyclylalkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei der Substituent oder die Substituenten an R, R, R oder am Ring, der durch die Vereinigung von R 1 und R2 gebildet ist, ein Chlor-, Brom-, Jod-, Fluoratom, eine Azido-, C -Alkyl-, Mercapto-, Sulfo-, Phosphono-, Cyanothio (-SCN), Nitro-, Cyano-, Amino-, Hydrazin-, Amino- oder Hydrazino mit bis zu drei C 1-,-Alkylsubstituenten, Hydroxy-, C 1-6 -Alkoxy-, C 1-6 -Alkylthio-, Carboxyl-, Oxo-, (C1-6-Alkoxy)carbonyl-,
C2-10-Acyloxy-, Carbamoyl-, (Cl 4 -Al- kyl) carbamoyl- oder Di (C 1-4 -alkyl) carbamoylgruppe bedeuten ;
R3 ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder einen Rest des Typs, wie er für R4 definiert worden ist, darstellt ;
EMI7.3
atome enthält, monocyclische oder bicyclische Heteroaralkyl- oder Heterocyclylalkyl- (enthaltend 4 bis 10 Ringatome, 1 bis 3 Kohlenstoffatome im Alkylrest und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff), am Kern substituierte Aralkyl- oder Heteroaralkyl, wobei der Substituent Chlor, Fluor, Brom, Jod oder C 1-6-Alkyl ist, Aryl- oder am Kern substituierte Aryl- mit 6 bis 10 Ring-
EMI7.4
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mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette,
eine monocyclische oder bicyclische Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe mit 4 bis 10 Ringatomen, wobei eins oder mehrere davon Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ist und die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und wobei der Substituent oder die Substituenten des Ringes oder der Kette ein Chor-, Brom-, Jod-, Fluor-, Azido-, Cyano-, Amino-, C -6-Alkylamino-, Di(C1-6-alkyl)amino oder Tri (C,,-alkylami- no)-Rest ist (sind), wobei im letzteren Fall ein zusätzliches Anion vorhanden ist, eine Hydroxy-, g-Alkoxy-, C g-Alkylthioalkyl-, Carboxyl-, Oxo-, (C 1-6 -Alkoxy) car- bonyl-, C 2-10-Acyloxy-, Carbamoyl-, (C1-4-Alkyl)carbamoyl-, Di(C1-4-alkyl)carbamoyl-, Cyanothio (-SCN)- oder Nitrogruppe bedeutet ;
R6 für ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Mercapto, R,-OR,-SR oder NR R steht, worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind ; X für eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Acyloxygruppe,
EMI8.1
- OM,-OQ oder, wenn die Verbindung in zwitterionischer Form vorliegt, -0- steht, in welchem Fall A nicht vorhanden ist ;
A, wenn die Verbindung nicht in zwitterionischer Form vorliegt, ein Gegenanion darstellt ;
M ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt ; und
Q eine Blockierungsgruppe wie hier definiert, darstellt.
Diese Verbindungen sind in der GB-PS Nr. 1, 604, 275 beschrieben.
(8) Verbindungen der Formel
EMI8.2
worin der
EMI8.3
Rest, der an die Aminostickstoffgruppe von Thienamycin gebunden ist, eine Monooder polycyclische N-enthaltende heterocyclische Gruppe darstellt und R ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Rest, wie eine Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-,
EMI8.4
-NR2'COOR, CONR2'Patentanmeldung 21082 beschrieben.
Unter den Verbindungen, die in der US-PS Nr. 4, 235, 920 beschrieben sind, befinden sich
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EMI9.1
worin A ein pharmazeutisch verträgliches Anion darstellt. Das oben erwähnte quaternäre Aminderivat ist ebenfalls beschrieben in Recent Advances in the Chemistry of ss-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, Seiten 240-254.
Dort ist auch berichtet, dass dessen durchschnittliche antibakterielle Wirksamkeit in etwa 1/2 bis 2/3 der von Thienamycin entspricht.
Weitere Literaturstellen, die Carbapenem-Derivate beschreiben, welche - wie die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen - in 2-Stellung einen Substituenten des Typs
EMI9.2
besitzen, sind derzeit nicht bekannt. Ähnliche Verbindungen sind jedoch in folgenden Druckschriften beschrieben.
1. Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 40408 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI9.3
worin Ri ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet und R5 eine monovalente organische Gruppe bedeutet, die unter anderem eine substituierte Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel-CHoRy umfasst, worin R7 eine gewünschtenfalls substituierte
5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt.
2. Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 38869 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI9.4
worin R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom und substituierten und unsubstituierten Resten, wie einer Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ; einer Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylund Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten ; einer Arylgruppe, beispielsweise einer Phenylgruppe ; einer Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist ; einer Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl-und Heterocyclylalkylgruppe ; wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind unter :
- X0 halo (chloro, bromo, fluoro)
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EMI10.1
EMI10.2
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OHStickstoff-oder Schwefelatomen und worin die an die genannten heterocyclischen Einheiten gebundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. (Vgl. ebenso die veröffent- lichten Europäischen Patentanmeldungen 1627,1628, 10317,17992, 37080,37081 und
37082.) 3. Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 24832 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI11.1
worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Gruppe, die ausgewählt ist unter :
EMI11.2
dem Schwefelatom benachbart ist, Aralkyl-, C1-6-Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Aryloxyalka- noyl-oder Arylcarbonylgruppe darstellt, wobei jeder dieser Reste R gewünschtenfalls substituiert sein kann.
Diese Verbindungen stellen antibakterielle Mittel dar.
Die oben genannte veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 38869 beschreibt die Synthese von Carbapenem-Derivtan über Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel
EMI11.3
worin R6 und R7 wie oben angegeben definiert sind und reine leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe darstellt. Als weitere Zwischenverbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI11.4
EMI11.5
EMI11.6
oder eines Substituenten des Typs
EMI11.7
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besitzen, worin R, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Phenyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt.
Es sind jedoch keine Carbapenem-Derivate beschrieben, die in 2-Stellung einen Substituenten besitzen, bei dem die Alkylengruppe A direkt an eine Sulfoniumgruppe gebunden ist, d. h. eine Gruppe des Typs
EMI12.1
Trotz der grossen Anzahl von Carbapenem-Derivaten, die in der Literatur beschrieben sind, besteht immer noch ein Bedürfnis nach neuen Carbapenem-Verbindungen, da die bekannten Derivate hinsichtlich ihres Wirksamkeitsspektrums, ihrer Stärke, Stabilität und/oder toxischen Nebeneffekte verbessert werden können.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Carbapenem-Derivaten, die in 2-Stellung einen Substituenten der Formel
EMI12.2
besitzen, worin A eine verzweigte oder geradkettige C2-C6-Alkylenkette darstellt, und R10 und zo jeweils unabhängig voneinander stehen für (a) einen CC-Alkylrest (b) zusammen mit
EMI12.3
an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen, Schwefel enthaltenden heterocycli- schen Ring.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen
EMI12.4
EMI12.5
worin Rl wie oben angegeben definiert ist und Reine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
EMI12.6
worin Rl und R 'wie oben angegeben definiert sind, umsetzt, (2) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV) in einem inerten organischen
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EMI13.1
worin A wie oben angegeben definiert ist, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
EMI13.2
EMI13.3
(3) die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (V)
in einem inerten organischen
Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit Methansulfonylchlorid oder einem funk- tionellen Acylierungsäquivalent davon zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen
Formel
EMI13.4
worin Rl, A und R2'wie oben angegeben definiert sind, umsetzt, (4) die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (VI) in einem inerten organischen
Lösungsmittel mit einer Jodidionenquelle, um die Methansulfonyloxygruppe durch eine Jodgruppe zu verdrängen, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
EMI13.5
worin R 1, A und R'die oben angegeben definiert sind, umsetzt und (5) die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II)
in einem inerten organischen
Lösungsmittel in Gegenwart eines Silberions mit einem Sulfid der allgemeinen Formel
EMI13.6
worin RIO und R 11 wie oben angegeben definiert sind, versetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI13.7
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EMI14.1
worin X 8 ein Gegenanion darstellt und R 1, A, R 10, R 11 und R2'wie oben angegeben definiert sind, zu erhalten, und, dass man gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R21 entfernt, um die entsprechende unblockierte Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worauf man gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz dersel- ben umwandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wirksame antibakterielle Mittel oder Zwischenverbindungen, die zur Herstellung derartiger Mittel verwendet werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten den Carbapenem-Kern.
EMI14.2
EMI14.3
EMI14.4
EMI14.5
EMI14.6
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worin X e das Säureanion darstellt. Das Gegenanion X"kann so ausgewählt werden, dass pharmazeutisch verträgliche Salze für therapeutische Verabreichungen bereitgestellt werden.
EMI15.1
oder durch ein pharmazeutisch verträgliches Anion substituiert werden, so dass ein aktives Endprodukt für eine therapeutische Verwendung erhalten wird.
Die bevorzugte Verbindung der Carbapenem-Derivate der Formel (1) ist das 3-[ [2- Tetra- hydrothiophenium)-äthylthio]-6-α-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carb- oxylat.
Die Ausgangsverbindungen (III) zur Herstellung der neuen Carbapenem-Derivate sind beispielsweise in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 38869 [Verbindung (7) ] beschrieben und können nach den dort beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus den Ausgangsverbindungen der Formel (III) verläuft nach folgendem Reaktionsschema :
EMI15.2
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
EMI16.2
EMI16.3
zu einer Zwischenverbindung der Formel (IV) um. Die Acylierung, um die Diphenylphosphoryloxy-Abgangsgruppe in die 2-Stellung der Zwischenverbindung (III) einzuführen, führt man vorteilhafterweise bei einer Temperatur von etwa -20 bis +40 C, insbesondere bevorzugt bei etwa 0 C durch. Die Zwischenverbindung (IV) kann gewünschtenfalls isoliert werden, jedoch wird sie gewöhnlich für die nächste Stufe ohne Isolierung oder Reinigung eingesetzt.
Dann überführt man die Zwischenverbindung (IV) mittels einer üblichen Verdrängungsreaktion in die Zwischenverbindung (V). Dafür kann man die Zwischenverbindung (IV) mit etwa einer äquimolaren Menge eines Mercaptans der Formel
HS-A-OH umsetzen, worin A eine gerade oder verzweigte C 2 -C 6 -Alkylenkette darstellt. Man arbeitet dabei in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin.
Die Temperatur für die Verdrängungsreaktion ist nicht kritisch, der vorteilhafte Temperaturbereich liegt jedoch bei etwa -40 bis 25 C. Am besten führt man die Reaktion unter Kühlen durch, d. h. bei etwa 0 C.
Dann acyliert man die Zwischenverbindung (V) mit Methansulfonylchlorid oder einem funktionellen Acylierungsäquivalent davon, beispielsweise Methansulfonsäure-Anhydrid. Dabei arbeitet man in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base und erhält die Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe der Zwischenverbindung (VI). Die Acylierung führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Diisopropyl- äthylamin, Triäthylamin, 4-Dimethylaminopyridin u. dgl., aus. Die Umsetzung kann man innerhalb
EMI16.4
man in der Zwischenverbindung (II) die Jodabgangsgruppe erhält.
Es wurde nun gefunden, dass diese besondere Gruppe die Herstellung der Carbapenem-Endprodukte der Formel (I) wesentlich erleichtert. Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II) stellen daher eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar.
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Zum Ersatz der austretenden Methansulfonyloxy-Gruppe setzt man die Zwischenverbindung (VI) mit einer Jodidionenquelle in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, um. Jede Verbindung, die in dem Lösungsmittel Jodidionen liefert, kann verwendet werden, z. B. ein Alkalimetalljodid, wie NaJ oder KJ. Die Temperatur für diese Verdrängungsreaktion ist nicht kritisch. Jedoch arbeitet man vorteilhafterweise bei Raumtemperatur oder darüber, um die Reaktion in angemessener Zeit vollständig durchführen zu können. Die Jodidionen-Quelle verwendet man in einer solchen Menge, dass in etwa ein Äquivalent oder ein Überschuss an Jodidionen in bezug auf die Zwischenverbindung (VI) bereitgestellt wird.
Die Herstellung der Carbapenem-Derivate der Formel (I) erzielt man durch nucleophile Verdrängung der Jodabgangsgruppe der Zwischenverbindung (II) durch ein Sulfid der allgemeinen Formel
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Dazu setzt man die Zwischenverbindung (II) mit mindestens einem Äquivalent, vorzugsweise einem Überschuss, des Sulfids in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Silberions um. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Diglyme, Dimethoxyäthan u. dgl. Jede Silberverbindung, die in dem gewählten Lösungsmittel in Ionen zerfällt und Silberionen liefert und jedes inerte Anion kann als Silberionenquelle verwendet werden, beispielsweise AgCIO,.
Im allgemeinen verwendet man in etwa eine äquivalente Menge, bezogen auf die Zwischenverbindung (II), an Silberionen, um die Verdrängung zu erleichtern. Die Umsetzung kann in einem grossen Temperaturbereich, z. B. von etwa -25 bis etwa +25 C, bevorzugt bei etwa 0 C durchgeführt werden.
Die Zwischenverbindung (I') weist ein Gegenanion auf, das von dem benutzten Silbersalz stammt. Dieses Gegenanion ist mit der Zwischenverbindung (I') verbunden und kann in dieser Verfahrensstufe durch übliche Massnahmen durch ein anderes Gegenanion, z. B. ein Anion, das pharmazeutisch verträglich ist, ersetzt werden. Anderseits kann das Gegenanion auch später während der Entblockierungsstufe entfernt werden.
Um die Carboxylschutzgruppe der R'-Zwischenverbindung (I') zu entfernen, bedient man sich üblicher Verfahren, beispielsweise Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung. Falls man als Schutzgruppe eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe verwendet, die man durch katalytische Hydrierung etnfernen kann, dann behandelt man die Zwischenverbindung (I') in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan-Wasser-Äthanol, Tetrahydrofuran-wässeriges Dikalium-Hydrogenphosphat-Isopropanol od. dgl., unter einem Wasserstoffdruck von etwa 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxyd, Platinoxyd od.
dgl., bei einer Temperatur von 0 bis 50 C für etwa 0,24 bis 4 h. Falls Reine o-Nitrobenzylgruppe ist, kann man auch eine Photolyse für die Deblockierung verwenden. Schutzgruppen, wie eine 2, 2, 2-Trichloräthylgruppe, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. In ähnlicher Weise können andere übliche Carboxylschutzgruppen nach Verfahren entfernt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Verbindungen der Formel (I'), worin R'für einen physiologisch hydrolysierbaren Ester, beispielsweise Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl od. dgl., steht, können direkt an den Empfänger verabreicht werden, ohne dass vorher deblockiert wird, da diese Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.
Wie bei andern ss-Lactam-Antibiotika können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach bekannten Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden, die im Rahmen der Erfindung mit den Verbindungen, die nicht in ihre Salze überführt worden sind, im wesentlichen äquivalent sind. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R 2 eine anionische Ladung bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel auflösen und dann eine äquivalente Menge einer pharmazeutisch verträglichen Säure hinzugeben. Man erhält dann das gewünschte
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Säureadditionssalz nach üblichen Verfahren, beispielsweise Lösungsmittel-Prezipitation, Lyophilisierung u. dgl.
Falls in den Verbindungen der Formel (I) andere basische oder saure funktionelle Gruppen vorhanden sind, kann man in ähnlicher Weise pharmazeutisch verträgliche Baseadditionssalze und Säureadditionssalze nach bekannten Verfahren herstellen.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, kann man nach üblichen Verfahren in eine entsprechende Verbindung überführen, worin R2 für eine physiologische hydrolysierbare Estergruppe steht. Man kann auch eine Verbindung der Formel (I), worin R eine übliche Carboxylschutzgruppe darstellt, in eine entsprechende Verbindung überführen, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet.
Das gleiche gilt für ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die neuen Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxylschutzgruppe darstellt, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind wirksame Antibiotika gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien. Sie können beispielsweise als Futterzusätze zur Wachstumssteigerung, als Futterkonservierungsmittel, als Bakterizide für industrielle Anwendungen, z. B. in Farben auf Wasserbasis und im Weisswasser von Papierfabriken, um das Wachstum von schädlichen Bakterien zu hemmen, und als Desinfizierungsmittel, um schädliche Bakterien zu töten oder deren Wachstum auf medizinischen und zahnmedizinischen Geräten zu hemmen, verwendet werden.
Die Verbindungen sind jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursacht werden, geeignet.
Die erfindungsgemäss hergestellten, pharmazeutisch aktiven Verbindungen können alleine oder formuliert als pharmazeutische Mittel verwendet werden. Derartige pharmazeutische Mittel enthalten zusätzlich zu dem aktiven Carbapenem-Bestandteil einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können auf verschiedene Weisen verabreicht werden. Sie werden hauptsächlich oral, topisch oder parenteral (intravenös oder intramuskuläre Injektionen) verabreicht. Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form vorliegen, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Pulver od. dgl. Sie können auch als Flüssigkeit, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Injektionsmittel, die bevorzugte Abgabeart, können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Mehrfachdosis-Containern vorliegen.
Sie können auch Formulierungsmittel, beispielsweise Suspendierungs-, Stabilisierungs- und Dispersierungsagentien aufweisen. Diese Mittel können in verbrauchsfertiger Form oder in Pulverform zur Rekonstitution im Abgabezeitpunkt mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem Wasser, vorliegen.
Die zu verabreichende Dosis hängt grösstenteils davon ab, welche spezielle Verbindung, welches spezielle Mittel und welche Verabreichungsart gewählt wird. Sie hängt auch von der Natur und dem Zustand des Empfängers, dem speziellen Situs und dem behandelten Organismus ab. Die Auswahl der insbesondere bevorzugten Dosierung und der Verabreichungsart bleibt dem Therapeuten überlassen. Normalerweise werden die Verbindungen jedoch an Säugetieren parenteral oder oral in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht. Die Verabreichung nimmt man normalerweise in verschiedenen Dosen, d. h. in drei bis vier Dosen pro Tag vor.
Zur Verdeutlichung der wirksamen, antibakteriellen Breitband-Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Carbapeneme sind nachstehend sowohl biologische in vitro- als auch biologische in vivo-Daten angegeben. Es sind auch Daten aufgeführt, die die niedrige Toxizität der Verbindungen illustrieren. Diese Daten wurden mit der bevorzugten erfindungsgemäss hergestellten Carbapenem-Verbindung, d. h. 3- [2- (1-Tetrahydrothiophenium)-äthylthio]-6a- [l- (R)-hydroxyäthyl]- -7-oxo-l-azabicyclo [3. 2. 0] hept-2-en-2-earboxylat erhalten. Die Herstellung dieser Verbindung ist im Beispiel beschrieben.
In vitro-Aktivität
Eine Probe der oben genannten Carbapenem-Verbindung wurde in Wasser gelöst und mit Nährbrühe verdünnt. Gegenüber den aufgeführten Mikroorganismen wurden die folgenden minimalen Hemmkonzentrationen (M. I. C.) in fig gefunden. Diese Werte wurden durch Röhrchenverdünnung
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
imidoyl-thienamycin hinzugegeben.
In vitro
Antibakterielle Aktivität von Carbapenem,
Verbindung des Beispiels
EMI19.2
<tb>
<tb> Organismus <SEP> MIC <SEP> () <SEP> i. <SEP> g/ml) <SEP>
<tb> erfindungsgemäss <SEP> her-N-Formimidoyl- <SEP>
<tb> gestellte <SEP> Verbindung <SEP> -thienamycin <SEP>
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> + <SEP> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Pen-res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Meth-res.) <SEP> A15097 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> E.
<SEP> coli
<tb> (10-4 <SEP> dil.) <SEP> A15119 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli
<tb> (10 <SEP> -3) <SEP> AI5119 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli
<tb> (10-2) <SEP> A15119 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli
<tb> (10'4) <SEP> A20341-1 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli
<tb> (10 <SEP> -3) <SEP> A20341-1 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli
<tb> (10 <SEP> -2) <SEP> A20341-1 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P.
<SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
Fortsetzung :
In vitro
Antibakterielle Aktivität von Carbapenem,
Verbindung des Beispiels
EMI20.1
<tb>
<tb> Organismus <SEP> MIC <SEP> ( g/ml)
<tb> erfindungsgemäss <SEP> her- <SEP> N-Formimidoyl- <SEP>
<tb> gestellte <SEP> Verbindung <SEP> -thienamycin <SEP>
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-9833 <SEP> 8 <SEP> 16
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A20178 <SEP> 8 <SEP> 32
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A21518 <SEP> 8 <SEP> 32
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A21522 <SEP> 8 <SEP> 32
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A22862 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A22053 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A22696 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> B.
<SEP> fragilis <SEP> A22863 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 1
<tb>
In vivo-Aktivität
Die in vivo-therapeutische Wirksamkeit der Verbindung des Beispiels und von N-Formimidoyl- - thienamycin nach intramuskulärer Verabreichung an Mäuse, die experimentell mit verschiedenen Organismen infiziert worden waren, ist in der folgenden Tabelle gezeigt. Es ist der PD-Wert (erforderliche Dosis in mg/kg, um 50% der infizierten Mäuse zu schützen) angegeben.
Schutzeffekt bei der intramuskulären Behandlung von infizierten Mäusen
EMI20.2
<tb>
<tb> Organismen <SEP> PDc/Behandlung <SEP> (mg/kg)
<tb> Challenge <SEP> erfindungsgemäss <SEP> her- <SEP> N-Formimidoyl- <SEP>
<tb> (Anzahl <SEP> der <SEP> gestellte <SEP> Verbindung <SEP> -thienamycin <SEP>
<tb> Organismen) <SEP> des <SEP> Beispiels
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9606 <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 109 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 0, <SEP> 07*) <SEP>
<tb> E. <SEP> Coli <SEP> A15119 <SEP> 6 <SEP> x <SEP> 105 <SEP> 1,6 <SEP> 2,2*)
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 7 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 4*) <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 1,3 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP> 3*) <SEP> /15*)
<tb> P.
<SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 105 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> - <SEP>
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A15167-2 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP>
<tb> M. <SEP> morganii <SEP> A15149 <SEP> 7 <SEP> x <SEP> 105 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> - <SEP>
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A20335 <SEP> 9 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 5
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 104 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 5*) <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A20481 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 104'0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A20599 <SEP> 9 <SEP> x <SEP> 104 <SEP> 1,3
<tb>
*) Daten des Standes der Technik
<Desc/Clms Page number 21>
Behandlungsplan :
Die Mäuse wurden im Fall von (A21559, A15167-2, A9900, A9843a, A20481,
A20599) 0 und 2 h nach der Infektion und in allen andern Fällen 1 und
3, 5 h nach der Infektion mit den Arzneimitteln intramuskulär behandelt.
5 Mäuse wurden pro Test verwendet.
Toxizität
Die Toxizität der Verbindung des Beispiels nach intrakranialer Verabreichung an Mäuse ist in der folgenden Tabelle gezeigt.
Toxizität nach intrakranialer
Verabreichung an Mäuse
EMI21.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> LD <SEP> ) <SEP> Grösste <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg)
<tb> (mg/kg) <SEP> ohne <SEP> klinische
<tb> Anzeigen <SEP> für <SEP> Toxizität
<tb> Verbindung <SEP> des
<tb> Beispiels <SEP> > 40 <SEP> -5 <SEP>
<tb> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> thienamycin <SEP> 32-5 <SEP>
<tb>
*) Durchschnitt von 25 Mäusen/Verbindung
Blutspiegel bei Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung
Die Blutspiegelwerte und die Halbwertszeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung des Beispiels nach intramuskulärer Administration von 20 mg/kg an Mäuse ist in der folgenden Tabelle gezeigt.
Blutspiegelwerte (jig/ml)
EMI21.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 45 <SEP> 60 <SEP> 90 <SEP> t1/2*) <SEP> AUC**)
<tb> min <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> (min) <SEP> ( g.h/ml)
<tb> Verbindung <SEP> des
<tb> Beispiels <SEP> 14,7 <SEP> 13,5 <SEP> 8,7 <SEP> 3,2 <SEP> 0,9 <SEP> < 0,6 <SEP> 9 <SEP> 7,4
<tb> N-Formimidoyl-
<tb> -thienamycin <SEP> 12,6 <SEP> 9,9 <SEP> 7,3 <SEP> 2,60,7 <SEP> < 0,3 <SEP> 9 <SEP> 6
<tb>
Die Verbindungen wurden in einem 0, 1 M Phosphatpuffer PH 7 solubilisiert. Die
Werte stammen von einem Test ; 4 Mäuse wurden pro Verbindung verwendet.
*) tl/2 bezeichnet die Halbwertszeit in min.
**) AUC bezeichnet die Fläche unter der Kurve.
Rückgewinnung aus dem Urin
Die Menge der Verbindung des Beispiels, die nach der intramuskulären Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse zurückgewonnen werden konnte, ist in der folgenden Tabelle gezeigt.
<Desc/Clms Page number 22>
Rückgewinnung aus dem Urin nach intramuskulärer Administration von 20 mg/kg an Mäuse
EMI22.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Prozentsatz <SEP> der <SEP> zurückgewonnenen <SEP> Dosis
<tb> 0-3 <SEP> 1 <SEP> 3-6 <SEP> j <SEP> 6-24 <SEP> j <SEP> 0-24
<tb> h <SEP> nach <SEP> Verabreichung
<tb> Verbindung <SEP> des
<tb> Beispiels <SEP> 16,6 <SEP> 2,1 <SEP> < 0,2 <SEP> 17,7 <SEP> ¯ <SEP> 2,9
<tb> N-Formimidoyl-
<tb> -thienamycin <SEP> 12,1 <SEP> 0,1 <SEP> < 0,1 <SEP> 12,2 <SEP> ¯ <SEP> 3,6
<tb>
Die Verbindungen wurden in einem 0, 1 M Phosphatpuffer PH 7 solubilisiert. Die Werte stammen von einem Test ; 4 Mäuse wurden pro Verbindung verwendet.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
EMI22.2
EMI22.3
EMI22.4
[2- (l-Tetrahydrothiophenium)-äthylthio]-6a- [l- (R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-l-hept-2-en-2-carboxylat
EMI22.5
Man kühlt eine Lösung von 1, 69 g (4,85 mMol) p-Nitrobenzyl-6α-[1-(R)-hydroxyäthyl]-3,7-di- oxo-l-azabicyclo [3. 2.0]hept-2-en-2-carboxylat (1) in 20 ml Aceonitril unter Stickstoffatmosphäre auf 0 C, gibt eine Lösung von 726 mg (7,18 mMol) Diisopropyläthylamin in 2 ml Acetonitril zu und tropft dann 1, 51 g (5,60 mMol) Diphenylchlorphosphat) in 12 ml Acetonitril während
EMI22.6
<Desc/Clms Page number 23>
getrockneten (MgSO4)-Lösung erhält man ein halbfestes Produkt, das man mit Methylenchlorid verreibt und filtriert.
Man erhält 1, 2 g (61% Ausbeute) der Titelverbindung (2) als weissen amorphen Feststoff.
EMI23.1
1, 208, 23 (2H, d, J = 8,5 Hz) ; IR (KBr) Ymax : 3500,1770 und 1700 cm-1. max Analyse für C18 HNOyS :
EMI23.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 93 <SEP> 4, <SEP> 94 <SEP> 6, <SEP> 86 <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> 52,83 <SEP> 4,90 <SEP> 6,42 <SEP> 8,31
<tb>
EMI23.3
(2-methansulfonyloxyäthylthio)-6a- [l- (R)-hydroxyäthyl] -7-oxo-l-azabi-cyclo [3. 2. 0] hept-2-en-2-carboxylat
EMI23.4
Zu einer Lösung von 4, 2 g (10,3 mMol) von (j !) in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -40 C 1,3 g (11,3 mMol) Methansulfonylchlorid und gibt dann 1, 26 g (12,4 mMol) Triäthylamin
EMI23.5
aus Äthylacetat (700 ml) und 5%iger wässeriger Phosphorsäure (100 ml). Die organische Phase wäscht man mit Kochsalzlösung, trocknet über MgSO4, filtriert und engt zu einem Sirup ein.
Dieses Material reinigt man säulenchromatographisch über Silica-Gel [Eluierung mit Methylenchlorid-Äthylacetat (3 : 1 v/v) ] und erhält 3, 55 g (75% Ausbeute) der Titelverbindung als weissen amorphen Feststoff.
EMI23.6
(4H, m), 5, 25 (1H, d, J = 14, 0 Hz), 5, 50 (lH, d, J = 14, 0 Hz), 7, 70 (2H, d, J = 8, 5 Hz), 8, 23 (2H, d, J = 8, 5 Hz) ; IR (KBr) max 3400,1770 und 1600 cm-l.
Analyse für C19 H22 N209S2 :
EMI23.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 46,90 <SEP> 4,56 <SEP> 5,76
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 52 <SEP> 4, <SEP> 32 <SEP> 5, <SEP> 91 <SEP>
<tb>
C) p-Nitrobenzyl-3-(2-jodäthylthio)-6α-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- - 2-en-2-carboxylat
EMI23.8
<Desc/Clms Page number 24>
Eine Lösung von 350 mg (0.72 mMol) der Zwischenverbindung (J) und 216 mg (1,4 mMol) Natriumjodid in 20 ml Aceton erhitzt man 4 h am Rückfluss, verdampft das Aceton und erhält einen weissen amorphen Feststoff, den man in Äther (10 ml)-Wasser (10 ml) suspendiert.
Man filtriert den weissen Feststoff ab und trocknet im Vakuum, wobei man 300 mg (80% Ausbeute)
EMI24.1
IR (KBr) y : 3500,1768 und 1700 cm Analyse für C18H19N2O6J:
EMI24.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> J
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 41,71 <SEP> 3,70 <SEP> 5,41 <SEP> 24,48
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 42, <SEP> 10 <SEP> 3,75 <SEP> 5,97 <SEP> 23,20
<tb>
D) 3- [2- (1-Tetrahydrothiophenium)-äthylthio]-6α-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo-
EMI24.3
EMI24.4
EMI24.5
0] hept-2-en-2-carboxylatäthyl]-7-oxo-l-azabicyclo [3. 2. 0] hept-2-en-2-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran gibt man 0, 3 ml (0, 35 mMol) Tetrahydrothiophen und fügt anschliessend eine Lösung von 60 mg (0,3 mMol) Silberperchlorat in 0,5 ml Tetrahydrofuran hinzu.
Die Mischung rührt man 60 min bei Raumtemperatur, und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man die Verbindung (5) als gelbes, gummiartiges Produkt erhält. Dieses gummiartige Produkt digeriert mit 100 ml Celite, wobei man einen amorphen Feststoff erhält.
IR (KBr) ymax 3400,1772, 1700 und 1100 cm-l.
Man hydriert die Verbindung () ohne jede weitere Reinigung wie folgt :
EMI24.6
<Desc/Clms Page number 25>
hydriert die Mischung 60 min bei 2, 8 bar auf einem Parr-Schüttler. Dann filtriert man die Mischung, wäscht den Katalysator mit Wasser (2 x 5 ml), extrahiert das vereinigte Filtrat und das Waschwasser mit 2 x 50 ml Äther und lyophilisiert dann, wobei man ein gelbes Pulver erhält. Dieses Rohmaterial reinigt man auf einer C18 -Bondapak Umkehrphasensäule (7 g) (Waters Associates), eluiert mit Wasser unter einem Druck von 0, 56 bar, überprüft jede Fraktion (15 ml) mittels HPLC-Chromatographie und sammelt diejenigen Fraktionen, die bei x max 300 nm eine UV-Absorption zeitigen.
Dann lyophilisiert man, wobei man 12 mg [18% Ausbeute, bezogen auf die Verbindung (4)] der Titelverbindung als weissen Feststoff erhält.
EMI25.1
(2H, m) ; IR (KBr) Y maux 3400,1760 und 1590 cm-l j UV xmas (CHCHOH) 289 nm (E = 6200).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.