DE3312517C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbapenem Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel

Zahlreiche β-Lactam-Derivate, die den Carbapenem-Kern

enthalten, sind in der Literatur beschrieben. Von diesen Carbapenem-Derivaten wird berichtet, daß sie als antibakterielle Mittel und/oder als β-Lactamase Inhibitoren nützlich sind.

Die ersten Carbapenem-Verbindungen waren Naturprodukte, wie beispielsweise Thienamycin der Formel

das durch Fermentation von Streptomyces cattleya (US-PS 39 50 357) erhalten wurde. Thienamycin ist eine außergewöhnlich starkes Breitband-Antibiotikum, das eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen verschiedene Pseudomonas Spezien, die gegen β-Lactam-Antibiotika außergewöhnlich resistent sind, besitzt.

Andere den Carbapenem-Kern aufweisende Naturprodukte sind beispielsweise Olivansäure-Derivate, wie das Antibiotikum MM 13 902 der Formel

offenbart in der US-PS 41 13 856; das Antibiotikum MM 17 880 der Formel

offenbart in der US-PS 41 62 304, das Antibiotikum MM 4550 A der Formel

offenbart in der US-PS 4 17 229 und das Antibiotikum 890A der Formel

offenbart in der US-PS 42 64 735. Zusätzlich zu den Naturprodukten wird in der US-PS 42 64 734 die Verbindung Desacetyl 890A₁₀ der Formel

beschrieben. Diese Verbindung wird durch enzymatische Deacylierung der entsprechenden N-Acetyl-Verbindung hergestellt. Verschiedene Derivate der natürlich vorkommenden Olivansäuren sind auch synthetisiert worden, so beispielsweise die Verbindungen der Formel

worin CO₂R₁ eine freie, in ein Salz überführte oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, n für 0 oder 1 steht und R₂ ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine Gruppe der Formel R₃O₃S bedeutet, worin R₃ das Ion des entsprechenden Salzes oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet (beschrieben in der Europäischen Patentanmeldung 8885).

In der US-PS 42 35 922 (vergleiche auch die Europäische Patentanmeldung 2058) ist das Carbapenem-Derivat der Formel

beschrieben, während in der GB-Patentanmeldung 15 98 062 die Isolierung der Verbindung

aus einer Streptomyces Fermentationsbrühe beschrieben ist.

Es wurden auch Carbapenem-Derivate synthetisiert, die in der 6-Stellung unsubstituiert sind. So beschreibt die US-PS 42 10 661 Verbindungen der Formel

worin R₂ einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest bedeutet. Die US-PS 42 67 177 offenbart Verbindungen der Formel

worin R₁ eine gewünschtenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet. Die US-PS 42 55 441 zeigt Verbindungen der Formel

worin R₂ und R₃ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe stehen und R₄ für NH-CO_nR₆ steht, worin R₆ eine Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet und n für 1 oder 2 steht.

Die US-PS 42 82 236 beschreibt Verbindungen der Formel

worin R₁ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht und R₂ für CN oder CO₂R₃ steht, wobei R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet.

Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel

worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe steht und R⁸ für ein Wasserstoffatom oder substituierte oder unsubstituierte Reste, wie Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppen steht, sind in der US-PS 42 18 463 beschrieben. Dort sind jedoch keine Substituenten R⁸ des Typs

beschrieben, worin A für einen Alkylenrest steht.

Das Naturprodukt Thienamycin hat die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R. Dieses Isomer als auch die übrigen sieben Thienamycin-Isomere können durch Totalsynthese erhalten werden, wie in der US-PS 42 34 596 beschrieben. Die Verfahren für die Totalsynthese von Thienamycin sind auch zum Beispiel beschrieben in den US-PS 42 87 123, 42 69 772, 42 82 148, 42 73 709, 42 90 947 und in der Europäischen Patentanmeldung 7973. Für die offenbarten Synthese-Verfahren nimmt die Zwischenverbindung

worin pNB einen p-Nitrobenzylrest bedeutet, eine Schlüsselstellung ein.

Aufgrund der außergewöhnlichen biologischen Wirksamkeit von Thienamycin sind eine große Anzahl von Derivaten hergestellt und in der Literatur beschrieben worden. Dazu gehören:

• (1) N-Formimidoyl-thienamycin der Formel offenbart in der Europäischen Patentanmeldung 6639;
• (2) N-heterocyclische Derivate von Thienamycin der Formel worin der bifunktionelle Ring zusätzlich ungesättigt sein kann und worin n eine ganze Zahl von 1-6 bedeutet; p für 0, 1 oder 2 steht; R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet; und Z für einen Imino-, Oxo-, Amino-, Alkylrest oder ein Wasserstoffatom steht (offenbart in der US-PS 41 89 493);
• (3) substituierte N-Methylen-Derivate von Thienamycin der Formel worin X und Y für H, R, OR, SR oder NR¹R² stehen, wobei R für substituierte oder unsubstituierte Reste steht, wie Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppen, und R¹ und R² für ein Wasserstoffatom oder R stehen (beschrieben in der US-PS 41 94 047).
• (4) Verbindungen der Formel worin R³ einen Aryl-, Alkyl-, Acyl- oder Aralkylrest bedeutet und R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest stehen (inclusive einer Acylgruppe der folgenden Art worin R¹¹ inter alia eine durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituierte Alkylgruppe darstellen kann, z. B. Diese Verbindungen sind in der US-PS 42 26 870 beschrieben.
• (5) Verbindungen der Formel worin R³ ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder gewünschtenfalls substituierten monovalenten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R¹ für eine gewünschtenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe steht und R² eine Acylgruppe bedeutet (inclusive eine Acylgruppe des folgenden Typs worin R eine durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituierte Alkylgruppe darstellt, z. B. Diese Verbindungen sind in der GB-PS 16 04 276 (vergleiche auch die US-PS 42 35 917) beschrieben.
• (6) Verbindungen der Formel worin R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom und substituierten oder unsubstituierten Resten, wie Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppen. Diese Verbindungen sind in der US-PS 42 35 920 beschrieben.
• (7) Verbindungen der Formel worin beide Reste R¹ und R² unabhängig voneinander einen Rest, wie er für R definiert ist, ein Wasserstoffatom, oder eine Nitro-, Hydroxyl-, C_1-6-Alkoxy-, Amino-, C_1-6-Alkylamino-, Di(C_1-6-alkyl)-amino oder Tri(C_1-6-Alkylamino)gruppe bedeuten, wobei im letzteren Fall ein weiteres Anion vorhanden ist, oder R¹ und R² miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 4-10 Ringatomen darstellen, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff sein kann;
  R eine Cyanogruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Rest bedeutet wie einen Carbamoyl-, Carboxyl-, (C_1-10-Alkoxy)-carbonyl-, C_1-10-Alkyl-, C_2-10-Alkenyl-, C_2-10-Alkinyl-, C_3-10-Cycloalkyl-, C_4-12-Cycloalkylalkyl-, C_5-12-Cycloalkylalkenyl-, C_3-10-Cycloalkenyl-, C_5-12-Cycloalkenylalkenyl-, C_4-12-Cycloalkenylalkyl-, C_6-10-Aryl-, C_7-16-Aralkyl-, C_8-16-Aralkenyl-, C_8-16-Aralkinyl- oder eine monocyclische oder bicyclische Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl-, oder Heterocyclylalkylgruppe mit 4 bis 10 Ringatomen, wovon eines oder mehr ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff darstellt und worin der Alkylrest der Heteroaralkyl- oder Heterocyclylalkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei der Substituent oder die Substituenten an R, R¹, R² oder am Ring, der durch die Vereinigung von R₁ und R₂ gebildet ist, ein Chlor-, Brom-, Jod-, Fluoratom, eine Azido-, C_1-4-Alkyl-, Mercapto-, Sulpho-, Phosphono-, Cyanothio-(-SCN). Nitro-, Cyano-, Amino-, Hydrazin-, Amino- oder Hydrazino mit bis zu drei C_1-6-Alkylsubstituenten, Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, C_1-6-Alkylthio-, Carboxyl-, Oxo-, (C_1-6-Alkoxy)carbonyl-, C_2-10-Acyloxy-, Carbamoyl-, (C_1-4-Alkyl)carbamoyl- oder Di(C_1-4-alkyl)carbamoylgruppe bedeuten;
  R₃ ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder einen Rest des Typs, wie er für R⁴ definiert worden ist, darstellt;
  R⁴ eine C_1-10-Alkyl-, substituierte Carbonylmethyl-, C_1-6-(Alkoxy)-(C_1-6-Alkyl)-, (C_3-6-Cycloalkoxy)-(C_1-6-Alkyl)-, C_2-12-Alkanoyloxyalkyl-, teilweise oder vollständig halogenierte C_1-6-Alkyl- (Halogen=Chlor, Brom oder Fluor), Aminoalkyl-, C_2-10-Alkenyl-, C_2-10-Alkinyl-, Acyl-, C_3-14-Alkoxycarbonylalkyl-, C_4-21-Dialkylaminoacetoxyalkyl-, C_2-13-Alkonylaminoalkyl-, Ar-(C_1-3-Alkyl)-, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, monocyclische oder bicyclische Heteroaralkyl- oder Heterocyclylalkyl- [enthaltend 4 bis 10 Ringatome, 1 bis 3 Kohlenstoffatome im Alkylrest und 1-4 Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff], am Kern substituierte Aralkyl- oder Heteroaralkyl, wobei der Substituent Chlor, Fluor, Brom, Jod oder C_1-6-Alkyl ist, Aryl- oder am Kern substituierte Aryl- mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und wobei jeder Substituent am Kern Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Chlor, Fluor oder Brom ist, Aralkoxyalkyl-, C_2-12-Alkylthioalkyl-, C_4-12-Cycloalkylthioalkyl-, (C_2-10-Acylthio)-, (C_1-6-Alkyl)- oder Phenylalkenylgruppe bedeutet, wobei in der letzteren Gruppe der Alkenylrest 2-6 Kohlenstoffatome aufweist;
  R⁵ eine substituierte oder unsubstituierte C_1-10-Alkyl-, C_2-10-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine ringsubstituierte und unsubstituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenyl-alkyl- und Cycloalkyl-alkylgruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen und bis zu 6 Kohlenstoffatomen in jeder Kette, eine C_6-10-Arylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 6-10 Ringkohlenstoffatomen und 1-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, eine monocyclische oder bicyclische Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe mit 4-10 Ringatomen, wobei eins oder mehrere davon Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ist und die Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, und wobei der Substituent oder die Substituenten des Ringes der Kette eine Chlor-, Brom-, Jod-, Fluor-, Azido-, Cyano-, Amino-, C_1-6-Alkylamino-, Di(C_1-6-alkyl)amino oder Tri(C_1-6-Alkylamino)-Rest ist (sind), wobei im letzteren Fall ein zusätzliches Anion vorhanden ist, eine Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, C_1-6-Alkylthioalkyl-, Carboxyl-, Oxo-, (C_1-6-Alkoxy)carbonyl-, C_2-10-Acyloxy-, Carbamoyl-, (C_1-4-Alkyl)carbamoyl-, Di(C_1-4-alkyl)-carbamoyl-, Cyanothio (-SCN)- oder Nitrogruppe bedeutet;
  R⁶ für ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Mercapto, R, -OR, -SR, oder NR¹R² steht, worin R, R¹ und R² wie oben definiert sind;
  X für eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Acyloxygruppe, -OR⁴, -SR⁴, -NHR⁴, -OM, -OQ oder, wenn die Verbindung in zwitterionischer Form vorliegt, -O^- steht, in welchem Fall A^- nicht vorhanden ist;
  A, wenn die Verbindung nicht in zwitterionischer Form vorliegt, ein Gegenanion darstellt;
  M ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt; und
  Q eine Blockierungsgruppe wie hier definiert, darstellt. Diese Verbindungen sind in der GB-PS 16 04 275 beschrieben.
• (8) Verbindungen der Formel worin der Rest, der an die Aminostickstoffgruppe von Thienamycin gebunden, ist, eine Mono- oder polycyclische N-enthaltende heterocyclische Gruppe darstellt und R ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Rest, wie eine Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Heterocyclylalkenyl-, Aralkenyl-, Heterocyclylalkyl-, Aralkylgruppe, -NR₂, COOR, CONR₂, -OR oder CN bedeutet. Diese Verbindungen sind in der Europäischen Patentanmeldung 21 082 beschrieben. Unter den Verbindungen, die in der US-PS 42 35 920 beschrieben sind, befindet sich worin A ein pharmazeutisch verträgliches Anion darstellt. Das oben erwähnte quarternäre Aminderivat ist ebenfalls beschrieben in Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, Seiten 240-254. Dort ist auch berichtet, daß dessen durchschnittliche antibakterielle Wirksamkeit in etwa 1/2 bis 2/3 der von Thienamycin entspricht.

Weitere Literaturstellen, die Carbapenemderivate beschrieben, welche - wie die erfindungsgemäßen Verbindungen - in 2-Stellung einen Substituenten des Typs

besitzen, sind derzeit nicht bekannt. Ähnliche Verbindungen sind jedoch in folgenden Druckschriften beschrieben.

• 1) Die Europäische Patentanmeldung 40 408 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Hydroxygruppe bedeutet und R₅₁ eine monovalente organische Gruppe bedeutet, die unter anderem eine substituierte Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH₂R₇ umfaßt, worin R₇ eine gewünschtenfalls substituierte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt.
• 2) Die Europäische Patentanmeldung 38 869 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel worin R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom und substituierten und unsubstituierten Resten, wie einer Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen; einer Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Alkylcycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; einer Arylgruppe, beispielsweise einer Phenylgruppe; einer Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; einer Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe; wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind unter: worin in den oben aufgeführten Substituenten von R⁶, R⁷ und R⁸ die Reste R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind unter: einem Wasserstoffatom, einer Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Alkylcycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten, einer Arylgruppe, beispielsweise einer Phenylgruppe, einer Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe darstellt und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, einer Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, und worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und worin die an die genannten heterocyclischen Einheiten gebundenen Alkyleinheiten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen. (Vergleiche ebenso die Europäischen Patentanmeldungen 1627, 1628, 10 317, 17 992, 37 080, 37 081 und 37 082).
• 3) Die Europäische Patentanmeldung 24 832 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Gruppe, die ausgewählt ist unter: OH, OSO₃H oder einem Salz oder C_1-4-Alkylester davon, OR², SR³, OCOR², OCOR³ oder OCONHR³, wobei R² eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte Benzylgruppe darstellt, R³ eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet und R¹² eine C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_3-6-Alkinylgruppe, wobei sich die Dreifachbindung nicht an dem Kohlenstoff befindet, das dem Schwefelatom benachbart ist, Aralkyl-, C_1-6-Alkanoyl- Aralkanoyl-, Aryloxyalkanoyl- oder Arylcarbonylgruppe darstellt, wobei jeder dieser Reste R¹² gewünschtenfalls substituiert sein kann. Diese Verbindungen stellen antibakterielle Mittel dar.

Die oben genannte Europäische Patentanmeldung 38 869 beschreibt die Synthese von Carbapenem-Derivaten über Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel

worin R⁶ und R⁷ wie oben angeben definiert sind und R², eine leicht entfernbare Carboxylgruppe darstellt. Als weitere Zwischenverbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel

beschrieben, worin X als Abgangsgruppe beschrieben wird.

Im Stand der Technik sind, wie oben ausgeführt, Carbapenem-Derivate beschrieben, die in 2-Stellung einen Substituenten des Typs

oder einen Substituenten des Typs

-S-A-S-R₁

besitzen, worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Phenyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt. Es sind jedoch keine Carbapenem-Derivate beschrieben, die in 2-Stellung einen Substituenten besitzen, bei dem die Alkenylgruppe A direkt an eine Sulfoniumgruppe gebunden ist, d. h. eine Gruppe des Typs

Trotz der großen Anzahl von Carbapenem-Derivaten, die in der Literatur beschrieben sind, besteht immer noch ein Bedürfnis nach neuen Carbapenem-Verbindungen, da die bekannten Derivate hinsichtlich ihres Wirksamkreitspektrums, ihrer Stärke, Stabilität und/oder toxischen Nebeneffekte verbessert werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft (5R, 6S, 8R)-Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin

R² ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R² ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenanion vorhanden ist, und
R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander eine C₁-C₆-Alkylgruppe darstellen; oder worin R¹⁰ und R¹¹ zusammen mit

an das sie gebunden sind, für

stehen, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksame antibakterielle Mittel.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen neuen Carbapenem-Derivate und pharmazeutische Mittel, die die biologisch aktiven Carbapenem-Derivate in Kombination mit pharmazeutisch-verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten den Carbapenem-Kern.

Sie können somit auch als 1-Carba-2-penem-3-carbonsäurederivate bezeichnet werden. In alternativer Weise können die Verbindungen so angesehen werden, als daß sie die folgende Grundstruktur

besitzen. Sie können dann als 7-Oxo-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-carbonsäurederivate bezeichnet werden. Die Verbindungen besitzen eine 5R, 6S (trans) Konfiguration, was auch bei Thienamycin der Fall ist. In 8-Stellung besitzen sie R-Konfiguration.

Der Ausdruck "übliche leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe" bezieht sich auf eine bekannte Estergruppe, die man verwendet, um eine Carboxylgruppe bei den nachstehend beschriebenen chemischen Reaktionsstufen zu blockieren. Diese Gruppe kann man gewünschtenfalls durch Verfahren entfernen, die nicht zu einer merklichen Zerstörung des übrigen Teils des Moleküles führen. Dazu gehören beispielsweise chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit Ultraviolett-Licht oder katalytische Hydrierung. Beispiele für derartige Esterschutzgruppen sind Benzhydryl-, p-Nitrobenzyl-, 2-Naphthylmethyl-, Benzyl-, Trichlorethyl-, Silyl-, beispielsweise Trimethylsilyl-, Phenacyl-, p-Methoxybenzyl-, Acetonyl-, o-Nitrobenzyl-, 4-Pyridylmethyl- und C₁-C₆-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl oder t-Butyl)-Gruppen. Zu solchen Schutzgruppen gehören auch derartige Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Dazu gehören Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und Methoxymethyl-Gruppen. Eine besonders vorteilhafte Carboxylschutzgruppe ist p-Nitrobenzyl, das durch katalytische Hydrierung leicht entfernt werden kann.

Die oben genannten pharmazeutisch verträglichen Salze sind beispielsweise: nichttoxische Säureadditionssalze, z. B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefelsäure, und Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Zitronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Äpfelsäure. Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Säureadditionssalze können beschrieben werden als

worin X⊖ das Säureanion darstellt. Das Gegenanion X⊖ kann so ausgewählt werden, daß pharmazeutisch verträgliche Salze für therapeutische Verabreichungen bereitgestellt werden.

Beispiel für Substituenten in 2-Stellung, worin R¹⁰ und R¹¹ für eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen, sind:

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel

worin R² ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R² ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion vorhanden ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Für den Fall, daß R¹⁰ und R¹¹ in der Formel I verschieden sind, können sowohl die R-, als auch die S-optischen Isomere dieser Verbindungen sowie die Mischungen deren Epimere gebildet werden. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle diese optischen Isomeren und Epimerenmischungen.

Die Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel I werden hergestellt aus Ausgangsverbindungen der Formel

worin R^2′ eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bespielsweise in der Europäischen Patentanmeldung 38 869 (Verbindung 7) beschrieben und können nach den dort beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Ausgangsverbindungen der Formel III verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

Das oben gezeigte Verfahren wird wie folgt erläutert. Das Ausgangsmaterial III setzt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einer äquivalenten Menge Diphenyl-Chlorphosphat in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, zu einer Zwischenverbindung der Formel IV um. Die Acylierung, um die Diphenylphosphoryloxy-Abgangsgruppe in die 2-Stellung der Zwischenverbindung III einzuführen, führt man vorteilhafterweise bei einer Temperatur von etwa -20° bis +40°C, insbesondere bevorzugt bei etwa 0°C durch. Die Zwischenverbindung IV kann gewünschtenfalls isoliert werden, jedoch wird sie gewöhnlich für die nächste Stufe ohne Isolierung oder Reinigung eingesetzt.

Dann überführt man die Zwischenverbindung IV mittels einer üblichen Substitutionsreaktion in die Zwischenverbindung V. Dafür kann man die Zwischenverbindung IV mit etwa einer äquimolaren Menge des Mercaptans der Formel

HS-CH₂CH₂-OH

umsetzen.

Man arbeitet dabei in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin. Die Temperatur für die Verdrängungsreaktion ist nicht kritisch, der vorteilhafte Temperaturbereich liegt jedoch bei etwa -40°C bis 25°C. Am besten führt man die Reaktion unter Kühlen durch, d. h. bei etwa 0°C.

Dann acyliert man die Zwischenverbindung V mit Methansulfonylchlorid oder einem funktionellen Acylierungsäquivalent davon, beispielsweise Methansulfonsäure-Anhydrid. Dabei arbeitet man in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base und erhält die Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe der Zwischenverbindung VI. Die Acylierung führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin aus. Die Umsetzung kann man innerhalb eines großen Temperaturbereiches durchführen, z. B. zwischen -40°C bis +40°C; vorteilhafterweise arbeitet man jedoch unter Kühlen, z. B. bei ungefähr -30°C bis -40°C.

Die Zwischenverbindung VI unterwirft man daher einer Substitutionsreaktion, so daß man in der Zwischenverbindung II die Jodabgangsgruppe erhält. Es wurde nun gefunden, daß diese besondere Gruppe die Herstellung der Carbapenem-Endprodukte der Formel I wesentlich erleichtert. Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II stellen daher eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.

Zum Ersatz der austretenden Methansulfonyloxy-Gruppe setzt man die Zwischenverbindung VI mit einer Jodidionenquelle in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, um. Jede Verbindung, die in dem Lösungsmittel Jodidionen liefert, kann verwendet werden, z. B. ein Alkalimetalljodid, wie NaJ oder KJ. Die Temperatur für diese Verdrängungsreaktion ist nicht kritisch. Jedoch arbeitet man vorteilhafterweise bei Raumtemperatur oder darüber, um die Reaktion in angemessener Zeit vollständig durchführen zu können. Die Jodidionen-Quelle verwendet man in einer solchen Menge, daß in etwa ein Äquivalent oder ein Überschuß an Jodidionen in bezug auf die Zwischenverbindung VI bereitgestellt wird.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Carbapenem-Derivate der Formel I erzielt man durch nukleophile Substitution der Jodabgangsgruppe der Zwischenverbindung II durch ein Sulfid der allgemeinen Formel

Dazu setzt man die Zwischenverbindung II mit mindestens einem Äquivalent, vorzugsweise einem Überschuß, des Sulfids in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Silberions um. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Diglyme, Dimethoxyethan. Jede Silberverbindung, die in dem gewählten Lösungsmittel in Ionen zerfällt und Silberionen liefert und jedes inerte Anion kann als Silberionenquelle verwendet werden, beispielsweise AgClO₄. Im allgemeinen verwendet man in etwa eine äquivalente Menge, bezogen auf die Zwischenverbindung II, an Silberionen, um die Verdrängung zu erleichtern. Die Umsetzung kann in einem großen Temperaturbereich, z. B. von etwa -25°C bis etwa +25°C, bevorzugt bei etwa 0°C durchgeführt werden.

Die Zwischenverbindung I′ weist ein Gegenanion auf, das von dem benutzten Silbersalz stammt. Dieses Gegenanion ist mit der Zwischenverbindung I′ verbunden und kann in dieser Verfahrensstufe durch übliche Maßnahmen durch ein anderes Gegenanion, z. B. ein Anion, das pharmazeutisch verträglich ist, ersetzt werden. Andererseits kann das Gegenanion auch später während der Abspaltung der Schutzgruppe entfernt werden.

Um die Carboxylschutzgruppe der R^2′-Zwischenverbindung I′ zu entfernen, bedient man sich üblicher Verfahren, beispielsweise Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung. Falls man als Schutzgruppe eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe verwendet, die man durch katalytische Hydrierung entfernen kann, dann behandelt man die Zwischenverbindung I′ in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan-Wasser-Ethanol, Tetrahydrofuran-wäßriges Dikalium-Hydrogenphosphat-Isopropanol, unter einem Wasserstoffdruck von etwa 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid, bei einer Temperatur von 0 bis 50°C für etwa 0,24 bis 4 Stunden. Falls R^2′ eine o-Nitrobenzylgruppe ist, kann man auch eine Photolyse für die Deblockierung verwenden. Schutzgruppen, wie einen 2,2,2-Trichlorethylgruppe, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. In ähnlicher Weise können andere übliche Carboxylschutzgruppen nach Verfahren entfernt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Verbindungen der Formel I′, worin R^2′ für einen physiologisch hydrolysierbaren Ester, beispielsweise Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl steht, können direkt an den Empfänger verabreicht werden, ohne daß vorher deblockiert wird, da diese Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.

Es versteht sich von selbst, daß die Hydroxyethylgruppe in 6-Stellung durch übliche Schutzgruppen geschützt und dann nachfolgend deblockiert werden kann, um die gewünschte funktionelle Gruppe zu regenerieren. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zum Einführen und Entfernen dieser Gruppen sind dem Fachmann wohl bekannt.

Wie bei anderen β-Lactam-Antibiotika können die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung mit den Verbindungen, die nicht in ihre Salze überführt worden sind, im wesentlichen äquivalent sind. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R² eine anionische Ladung bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel auflösen und dann eine äquivalente Menge einer pharmazeutisch verträglichen Säure hinzugeben. Man erhält dann das gewünschte Säureadditionssalz nach üblichen Verfahren, beispielsweise Lösungsmittel-Fällung, Lyophilisierung.

Eine Verbindung der Formel I, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, kann man nach üblichen Verfahren in eine entsprechende Verbindung überführen, worin R² für eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe steht. Man kann auch eine Verbindung der Formel I, worin R² eine übliche Carboxylschutzgruppe darstellt, in eine entsprechende Verbindung überführen, worin R² ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet. Das gleiche gilt für ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Die neuen Cabapenem-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R² ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxylschutzgruppe darstellt, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind wirksame Antibiotika gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien. Sie können beispielsweise als Futterzusätze zur Wachstumssteigerung, als Futterkonservierungsmittel, als Bakterizide für industrielle Anwendungen, zum Beispiel in Farben auf Wasserbasis und im Weißwasser von Papierfabriken, um das Wachstum von schädlichen Bakterien zu hemmen, und als Desinfizierungsmittel, um schädliche Bakterien zu töten oder deren Wachstum auf medizinischen und zahnmedizinischen Geräten zu hemmen, verwendet werden. Die Verbindungen sind jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursacht werden, geeignet.

Die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch aktiven Verbindungen können alleine oder formuliert als pharmazeutische Mittel verwendet werden. Derartige pharmazeutische Mittel enthalten zusätzlich zu dem aktiven Carbapenembestandteil einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden. Sie werden hauptsächlich oral, topisch oder parenteral (intravenös oder intramuskuläre Injektionen) verabreicht. Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form vorliegen, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Pulver. Sie können auch als Flüssigkeit, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Injektionsmittel, die bevorzugte Abgabeart, können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Mehrfachdosis-Containern vorliegen. Sie können auch Formulierungsmittel, beispielsweise Suspendierungs-, Stabilisierung- und Dispergierungsagentien aufweisen. Diese Mittel können in verbrauchsfertiger Form oder in Pulverform zur Rekonstitution im Abgabezeitpunkt mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem Wasser, vorliegen.

Die zu verabreichende Dosis hängt größtenteils davon ab, welche spezielle Verbindung, welches spezielle Mittel und welche Verabreichungsart gewählt wird. Sie hängt auch von der Natur und dem Zustand des Empfängers, dem speziellen Situs und dem behandelten Organismus ab. Die Auswahl der insbesondere bevorzugte Dosierung und der Verabreichungsart bleibt dem Therapeuten überlassen. Normalerweise werden die Verbindungen jedoch an Säugetiere parenteral oder oral in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht. Die Verabreichung nimmt man normalerweise in verschiedenen Dosen, das heißt in drei bis vier Dosen pro Tag vor.

Zur Verdeutlichung der wirksamen, antibakteriellen Breitband-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Carbapeneme sind nachstehend sowohl biologische in vitro- als auch biologische in vivi-Daten angegeben. Es sind auch Daten aufgeführt, die die niedrige Toxizität der Verbindungen illustrieren. Diese Daten wurden mit der bevorzugten erfindungsgemäßen Carbapenem-Verbindung, d. h. 3-[2-(1-Tetra­ hydrothiophenium)ethylthio]-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat erhalten. Die Herstellung dieser Verbindung ist in Beispiel 1 beschrieben.

In Vitro-Aktivität

Eine Probe der oben genannten Carbapenem-Verbindung wurde in Wasser gelöst und mit Nährbrühe verdünnt. Gegenüber den aufgeführten Mikroorganismen wurden die folgenden minimalen Hemmkonzentrationen (M.I.C.) in µg gefunden. Diese Werte wurden durch Röhrchenverdünnung bestimmt, wobei über Nacht bei 37°C inkubiert wurde. Als Vergleichsverbindung wurde N-Formimidoyl-thienamycin hinzugegeben.

In Vitro

Antibakterielle Aktivität der Carbapenem- Verbindung des Beispiels 1

In Vivo-Aktivität

Die in vivo-therapeutische Wirksamkeit der Verbindung des Beispiels 1 und von N-Formimidoyl-Thienamycin nach intramuskulärer Verabreichung an Mäuse, die experimentell mit verschiedenen Organismen infiziert worden waren, ist in der folgenden Tabelle gezeigt. Es ist der PD₅₀-Wert (erforderliche Dosis in mg/kg, um 50% der infizierten Mäuse zu schützen) angegeben.

Schutzeffekt bei der intramuskulären Behandlung von infizierten Mäuse

Toxizität

Die Toxizität der Verbindung des Beispiels 1 nach intrakranialer Verabreichung an Mäuse ist in der folgenden Tabelle gezeigt.

Toxizität nach intrakranialer Verabreichung an Mäuse

Blutspiegel bei Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung

Die Blutspiegelwerte und die Halbwertzeit der erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse ist in der folgenden Tabelle gezeigt.

Blutspiegelwerte (µg/ml)

Rückgewinnung aus dem Urin

Die Menge der Verbindung des Beispiels 1, die nach der intramuskulären Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse zurückgewonnen werden konnte, ist in der folgenden Tabelle gezeigt.

Rückgewinnung aus dem Urin nach intramuskulärer Administration von 20 mg/kg an Mäuse

Die Verbindungen wurden in einem 0,1 M Phosphatpuffer pH 7 solubilisiert. Die Werte stammen von einem Test; 4 Mäuse wurden pro Verbindung verwendet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung von 3-[2-(1-Tetrahydrothiophenium) ethylthio]-6α[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat A. p-Nitrobenzyl 3-(2-hydroxyethylthio)-6α-[1-(R)- hydroxy-ethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat

Man kühlt eine Lösung von 1,69 g (4,85 mmol) p-Nitro­ benzyl-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat (1) in 20 ml Acetonitril unter Stickstoffatmosphäre auf 0°C, gibt eine Lösung von 726 mg (7,18 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril zu und tropft dann 1,51 g (5,60 mmol) Diphenylchlorphosphat in 12 ml Acetonitril während einer Zeit von 3 Minuten zu. Die erhaltene Lösung rührt man 20 Minuten bei 0°C und erhält p-Nitrobenzyl 3-(diphenylphos­ phoryloxy)-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 726 mg (7,18 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und dann eine Lösung von 439 mg (5,63 mmol) 2-Mercaptoethanol in 2 ml Acetonitril. Die Reaktionslösung rührt man 3 Stunden bei 0°C, verdünnt mit 200 ml Ethylacetat und wäscht mit 200 ml Wasser, 100 ml 20%iger wäßriger H₃PO₄ und Kochsalzlösung. Durch Einengen der getrockneten (MgSO₄)-Lösung erhält man ein halbfestes Produkt, das man mit Methylenchlorid verreibt und filtriert. Man erhält 1,2 g (61% Ausbeute) der Titelverbindung 2 als weißen amorphen Feststoff.

NMR (DMSO-d6) δ: 1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,9-3,2 (9H, m), 5,22 (1H, d, J=8,5 Hz) und 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz);
Ir (KBr) γmax: 3500, 1770 und 1700 cm^-1;

Analyse für C₁₈H₂₀N₂O₇S:
berechnet:
C 52,93; H 4,94; N 6,86; S 7,85;
gefunden:
C 52,83; H 4,90; N 6,42; S 8,31.

B. p-Nitrobenzyl 3-(2-methansulfonyloxyethylthio)- 6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0) hept-2-en-2-carboxylat

Zu einer Lösung von 4,2 g (10,3 mmol) von 2 in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -40°C 1,3 g (11,3 mmol) Methansulfonylchlorid und gibt dann 1,26 g (12,4 mmol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung rührt man 5 Stunden bei -40°C, rührt für weitere 2 Stunden bei -30°C unter Stickstoffatmosphäre und gießt dann in eine Mischung aus Ethylacetat (700 ml) und 5%iger wäßriger Phosphorsäure (100 ml). Die organische Phase wäscht man mit Kochsalzlösung, trocknet über MgSO₄, filtriert und engt zu einem Sirup ein. Dieses Material reinigt man säulenchromatographisch über Silica-Gel [Eluierung mit Methylenchlorid-Ethylacetat (3 : 1 v/v)] und erhält 3,55 g (75% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen amorphen Feststoff.

NMR (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,06-3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz);
Ir (KBr) γmax: 3400, 1770 und 1600 cm^-1.

Analyse für C₁₉H₂₂N₂O₉S₂:
berechnet:
C 46,90; H 4,56; N 5,76;
gefunden:
C 46,52; H 4,32; N 5,91.

C. p-Nitrobenzyl 3-(2-jodethylthio)-6α- [1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept- 2-en-2-carboxylat

Eine Lösung von 350 mg (0,72 mmol) der Zwischenverbindung 3 und 216 mg (1,4 mmol) Natriumjodid in 20 ml Aceton erhitzt man 4 Stunden am Rückfluß, verdampft das Aceton und erhält einen weißen amorphen Feststoff, den man in Ether (10 ml)-Wasser (10 ml) suspendiert. Man filtriert den weißen Feststoff ab und trocknet im Vakuum, wobei man 300 mg (80% Ausbeute) der Titelverbindung 4 als weißes amorphes Pulver erhält.

NMR (DMSO-d6-) δ: 1,18 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,20-3,60 (7H, m), 3,80-4,25 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=5,5 Hz), 5,25 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,45 (1H, d, J=12,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz), und 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz);
Ir (KBr) γmax: 3500, 1768 und 1700 cm^-1;

Analyse für C₁₈H₁₉N₂O₆I:
berechnet:
C 41,71; H 3,70; N 5,41; I 24,48;
gefunden:
C 42,10; H 3,75; N 5,97; I 23,20.

D. 3-[2-(1-Tetrahydrothiophenium)ethylthio]-6α- [1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carboxylat

Zu einer Lösung von 104 mg (0,2 mmol) p-Nitrobenzyl 3- (2-Jodethylthio)-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxyla-t in 5 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,3 ml (0,35 mmol) Tetrahydrothiophen und fügt anschließend eine Lösung von 60 mg (0,3 mmol) Silberperchlorat in 0,5 ml Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung rührt man 60 Minuten bei Raumtemperatur, und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man die Verbindung 5 als gelbes, gummiartiges Produkt erhält. Dieses gummiartige Produkt digeriert mit 100 ml CELITE, wobei man einen amorphen Feststoff erhält.

IR (KBr) max: 3400, 1772, 1700 und 1100 cm^-1. Man hydriert die Verbindung 5 ohne jede weitere Reinigung wie folgt:

Zu einer suspendierten Lösung der Verbindung 5 in 20 ml Ether und 20 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 40 mg (0,4 mmol) Kaliumbicarbonat und 35 mg (0,2 mmol) dibasischem Kaliumphosphat in 20 ml Wasser. Dann gibt man 120 mg 10%-Palladium auf Kohle hinzu und hydriert die Mischung 60 Minuten bei 2,8 Bar (40 psi) auf einem Parr-Schüttler. Dann filtriert man die Mischung, wäscht den Katalysator mit Wasser (2×5 ml), extrahiert das vereinigte Filtrat und das Waschwasser mit 2×50 ml Ether und lyophilisiert dann, wobei man ein gelbes Pulver erhält. Dieses Rohmaterial reinigt man auf einer C₁₈-BONDAPAK Umkehrphasensäule (7 g) (Waters Associates), eluiert mit Wasser unter einem Druck von 0,56 Bar (8 psi), überprüft jede Fraktion (15 ml) mittels HPLC-Chromatographie und sammelt diejenigen Fraktionen, die bei λ_max 300 nm eine UV-Absorption zeigen. Dann lyophilisiert man, wobei man 12 mg (18% Ausbeute, bezogen auf die Verbindung 4) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält.

NMR (D₂O) δ: 1,23 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,25-2,45 (4H, m), 3,0-3,70 (11H, m), 3,95-4,30 (2H, m);
IR (KBr) max: 3400, 1760 und 1590 cm^-1.
UV λ_max (CH₂CH₂OH) 289 nm (ε=6200).

Claims (7)

1. Carbapenem-Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R der allgemeinen Formel I worin
R² ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyschutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R² ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenanion vorhanden ist, und
R¹⁰ und R¹¹ jeweils voneinander eine C₁-C₆-Alkylgruppe darstellen; oder worin
R¹⁰ und R¹¹ zusammen mit an das sie gebunden sind, für stehen, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

2. Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R der allgemeinen Formel Ia: worin R² ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion vorhanden ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R² einen p-Nitrobenzylrest bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R² für eine anionische Ladung steht.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II worin R^2′ eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen in einer nuklephilen Substitutionsreaktion mit einem Sulfid der allgemeinen Formel worin R¹⁰ und R¹¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I′ worin X^- ein Gegeanion und R¹⁰, R¹¹ und R^2′ wie oben angegeben definiert sind, umsetzt und, daß man gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R^2′ entfernt, um die entsprechende unblockierte Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu erhalten.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man

• (1) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III worin R^2′ eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV worin R^2′ wie oben angegeben definiert ist, umsetzt,
• (2) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel HS-CH₂CH₂-OHzu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel V worin R^2′ wie oben angegeben definiert ist, umsetzt,
• (3) die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit Methansulfonylchlorid oder einem funktionellen Acylierungsäquivalent davon zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI: worin R^2′ wie oben angegeben definiert ist, umsetzt,
• (4) die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Jodidionenquelle, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II worin R^2′ wie oben angegebene definiert sind, umsetzt und
• (5) die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Silberionen mit einem Sulfid der allgemeinen Formel worin R¹⁰ und R¹¹ wie oben angegeben definiert sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel worin X⊖ ein Gegenanion darstellt und R¹⁰, R¹¹ und R^2′ wie oben angegeben definiert sind, umsetzt und, daß man gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R^2′ entfernt, um die entsprechende unblockierte Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu erhalten.

7. Antibakterielle Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1-4.